SINDROMUL ICTERIC

Definitia icterului
Icterul se defineste prin colorarea in galben a pielii,

sclerelor si mucoaselor ca rezultat al cresterii concentratiei bilirubinei (BR) in ser Concentratia normala a BR in serul adultului: ~1 mg/dL Icterul bine vizibil apare la o valoare a BR de ~ 3 mg/dL

Metabolismul bilirubinei
Producerea de BR la adult variaza intre 250-350 mg/zi,

adica 4 mg/kgc BR deriva din eritrocite imbatranite, sechestrate in splina, maduva osoasa, ficat - la nivelul SR Surse (eritrocitara 80% non-eritrocitara 20%): Hemul din Hb reprezinta sursa majora de BR la om (70-80%) 20-30% din BR este produsa din hemoproteine nonhemoglobinice (catalaza si citocromul P450) o foarte mica fractiune este produsa prin distructia prematura a eritrocitelor in maduva sau circulatie (eritropoeza ineficienta)

Etape in metabolismul bilirubinei

I. Geneza BR
Molecula BR e generata din hem (tetrapirol ciclic), ce reprezinta

protoporfirina IX - Fer, in 2 etape: microzomala (in reticulul endoplasmatic), in care se produce Biliverdina IX, oxidul de carbon, fierul citosolica, in care biliverdin-reductaza transforma biliverdina in BR

II. Transportul sanguin al BR

BR formata, neconjugata, are solubilitate scazuta in sange in

cursul transportului, de aceea se leaga de albumina impreuna cu care ajunge la hepatocit

III. Transportul prin membrana hepatocitara

Dupa desprinderea de albumina, prin intermediul unui carrier, BR

tranziteaza membrana hepatocitara

Etape in metabolismul bilirubinei

IV. Transportul intrahepatocitar
Dupa traversarea membranei hepatocitare, BR intra in hepatocit,

unde e preluata de alte proteine : Y (ligandina) si Z, ce o transporta la reticulul endoplasmic pentru conjugare

V. Etapa microzomala (procesul de conjugare)

Procesul de conjugare se realizeaza in prezenta glucuronil-

transferazei si are ca scop solubilizarea BR in mediul apos

VI. Excretia in bila

Excretia in bila a BR conjugate e dependenta de fluxul de saruri

biliare si de integritatea sistemului hepatocitar microtubular. BR ajunge din caile biliare in colecist si intestin.

Etape in metabolismul bilirubinei

VII. Etapa intestinala
In ileonul distal si colon, BR conjugata e hidrolizata in BR

neconjugata de catre glucuronidazele bacteriene si redusa apoi in prezenta bacteriilor colonice, la compusi tetrapirolici fara culoare (urobilinogeni/urobilina)

VIII. Excretia renala

O parte din urobilinogen se reabsoarbe intestinal (<20% din

productia zilnica) si din acesta 90% este reexcretat in bila rapid, iar 10% e eliminat in urina.

Astfel, din BR excretata (~250 mg), toata este eliminata fecal, cu o mica fractie (o-4 mg/zi) excretata urinar ca urobilinogen

Etape in metabolismul bilirubinei

Proprietatile fizico-chimice ale BR neconjugate difera de

cele ale BR conjugate, indeosebi solubilitatea in apa, prima fiind putin solubila (de aceea nedetectabila si neexcretabila urinar) spre deosebire de a 2-a (BR conjugata)

Comportare diferita la reactia van den Bergh (BR

conjugata reactioneaza direct cu reactivul diazo, in timp ce BR neconjugata nu poate reactiona decat dupa tratarea cu alcool a serului

Metabolismul bilirubinei

Clasificarea icterelor
Fiziopatologic:
ictere hemolitice ictere hepatocelulare

ictere colestatice

Clasificarea icterelor
In functie de determinarile biochimice (bilirubina si fractiunile ei):
ictere cu BR neconjugata (indirecta): BRI > 80-85% ictere cu BR conjugata (directa): BRD > 30%

Clasificarea icterelor
Etiologic:
afectiuni ale tractului biliar

congenitale: atrezie biliara, chist coledocian, boala Caroli castigate: litiaza coledociana, colangiocarcinom, T. cap pancreas, stenoze benigne, colangita sclerozanta afectiuni parenchimatoase hepatice: hepatite, ciroza, tumori hepatice, infectii non-virusuri hepatitice constitutionale: sindrom Gilbert, Crigler-Najjar tip I si II (cu hiperBR neconjugata); sindromul Dubin Johnson si Rotor (cu hiperBR conjugata) hemolitice afectiuni extrahepatice ce determina icter: sepsis, pneumonie pneumococica

Sindromul Gilbert
Incidenta 5-10%, usoara predominanta la sexul masculin transmitere autozomal recesiva: mutatie in gena UGT

ce codifica enzima responsabila de conjugarea hepatocitara a BR = uridin difosfo glucuronil transferaza (UDPGT) BRT<6 mg, de regula ~3 mg/dl clinic: instalat in adolescenta hemoliza blanda la 50% din pacienti Fenobarbitalul reduce/normalizeaza BR

Sindromul Crigler Najjar tip I si II

Tip I Incidenta rara transmitere AR BRT>20 mg clinic: icter nuclear activitatea glucuronil-transferazei absenta Fenobarbitalul nu este eficient Tip II Incidenta rara transmitere AR/AD BRT>20 mg fara icter nuclear activitatea glucuronil-transferazei prezenta dar scazuta Fenobarbitalul este eficient

Sindromul Dubin Johnson

Incidenta putin comuna transmitere AR

BRT>2-5 mg/dl
clinic: icter asimptomatic, ocazional hepato-

splenomegalie PBH: cilindru hepatic de culoare neagra-maronie, granule cu pigment in aria centrolobulara

Sindromul Rotor
Incidenta rara transmitere AR BRT ~2-5 mg/dl clinic: asimptomatic, fara splenomegalie PBH: aspect normal

Diagnosticul sindromului icteric

In fata pacientului icteric, practicianul trebuie sa raspunda la urmatoarele intrebari:
1. 2. 3.

4.

exista sau nu icter? care este mecanismul de producere al icterului ? care este secventa optima de investigatii in cadrul algoritmului de diagnostic ? care este etiologia specifica a icterului ?

Diagnosticul sindromului icteric

1. Exista sau nu icter?

Se examineaza pielea si conjunctivele la lumina zilei

Alte coloratii galbene ale pielii si sclerelor sunt
determinate de: pigmenti vegetali (caroteni) medicamente (atebrina) insuficienta renala (urocromii determina o culoare galben-teroasa) simulanti (acid picric)

conjunctiva se coloreaza galben numai la icterici !

Diagnosticul sindromului icteric

Mecanismul de producere a icterului ?

Icter hemolitic

Icter hepatocelular
Icter colestatic

Diagnosticul sindromului icteric

Anamneza

Examen obiectiv
Teste de laborator Explorari imagistice non-invazive Explorari invazive

Diagnosticul sindromului icteric

Mecanismul de producere a icterului ?

1.

Examenul clinic si biologic de prima linie:

anamneza si examenul fizic examenul de urina si scaun teste serice biochimice: BR, transaminaze, electroforeza, fosfataza alcalina teste hematologice: Hb, Ht, Leucocite, formula leucocitara, trombocite, reticulocite, examen frotiu de sange periferic, timp de protrombina inainte si dupa administrarea de vitamina K markerii virali pentru hepatita A, B, C, D sideremie, transferina, feritina serica (hemocromatoza), ceruloplasmina (b. Wilson), ac antimitocondriali (ciroza biliara primitiva), ac. Antinucleari, ac. Antimuschi neted (hep. Autoimuna), ac. Antitransglutaminaza tisulara (b. celiaca)

Diagnosticul sindromului icteric Anamneza

Aduce informatii importante asupra: debutului, evolutiei, simptomelor asociate, istoricului medical/chirurgical, antecedentelor familiale si factorilor de risc
Factori demografici varsta: afectiuni maligne (varstnici), virale, anemii

hemolitice (tineri) grup etnic: afectiuni cronice hepatice etiologie virala sex:
femei multipare, supraponderale (litiaza biliara) barbati > 50 ani: neoplasm cefalic pancreatic

persoane active sexual: hepatite acute B, C

Diagnosticul sindromului icteric Anamneza

Antecedente:
familiale - ictere constitutionale/hemolitice, splenectomii afectiuni autoimune (tiroidita, artrita reumatoida, IBD) sarcina profesionale - chelneri (alcool), lucratori servicii de

salubritate (leptospiroza) contact cu pacienti hepatita acuta injectii, interventii chirurgicale, stomatologice, tatuaje, administrare preparate de sange cu ~6 luni in urma consum de medicamente hepatotoxice (paracetamol etc) cancere operate (metastaze hepatice) interventii chirurgicale interesand caile biliare

Diagnosticul sindromului icteric Anamneza

Debut insidios: afectiuni maligne prodromal: hepatite virale brutal: migrare de calcul coledocian Durerea abdominala colica biliara ce precede instalarea icterului (litiaza coledociana) disconfort vag: hepatite virale durere epigastrica moderat-severa persistenta, iradiata posterior, pozitie antalgica: neoplasm pancreas

Diagnosticul sindromului icteric Anamneza

Alte manifestari gastrointestinale anorexie: neoplasme, hepatite virale greata, varsaturi: hepatite virale, colangita dispepsie, colici biliare: litiaza biliara
Manifestari sistemice astenie, fatigabilitate: hepatite virale, neoplasme febra: colangita, hepatita alcoolica, neoplasme scadere ponderala >6 kg/6 luni: neoplasme, afectiuni hepatice severe prurit: CBP, ciroza avansata

Diagnosticul sindromului icteric

Examen obiectiv
Aduce informatii privind cronicitatea bolii, infectii sau afectiuni maligne. General
Status nutritional (G, casexie, tonus muscular): neoplasme, boli

cronice status mental, flapping: EH gradul icterului: bland (hemolitic), sever (colestatic, hepatocelular) stigmate cutaneo-mucoase de ciroza hepatica/etilism cronic inel Keyser-Fleischer: boala Wilson hemoragii conjunctivale: leptospiroza escoriatii, xantoame, xantelasma: CBP foetor hepatic: insuficienta hepatica

Diagnosticul sindromului icteric

Examen obiectiv
Sistem cardio-vascular: insuficienta cardiaca dreapta Examenul abdomenului cicatrici postoperatorii ficat: dimensiuni, consistenta, sensibilitate, caracter tumoral splenomegalie: ciroza, ictere hemolitice sufluri semne HT Portala: splenomegalie, circulatie colaterala, ascita manevra Murphy + colecist palpabil (semn Courvoisier)

Diagnosticul sindromului icteric

Teste de laborator
Distinctia intre hiperbilirubinemia cu BRNC si hiperbilirubinemia cu BRC si, de aici, intre cauzele hemolitice si hepatobiliare ale icterului reprezinta cea mai importanta etapa de laborator

INVESTIGATIILE PARACLINICE IN PATOLOGIA HEPATICA SI BILIARA

1. SDR. DE COLESTAZA 2. SDR. DE CITOLIZA 3. SDR. INFLAMATOR 4. SDR. DE INSUFICIENTA HEPATOCELULARA 5. SDR. IMUNOLOGIC 6. SDR. HEMATOLOGIC 7. SDR. MORFOLOGIC

SDR. COLESTATIC

bilirubina stercobilinogen, urobilinogen fosfataza alcalina, 5 nucleotidaza leucin aminopeptidaza, GGT Colesterol T Ac biliari

Diagnosticul sindromului icteric

Mecanismul fiziopatologic al icterului

Icterul cu BRNC (hemolitic/ereditar)

Caracteristici clinice
icter de intensitate redusa (flavinic) stare generala buna splenomegalie fecale bine colorate (scaune pleiocrome) datorita bogatiei in stercobilina urina hipercroma prin exces de urobilinogen

Caracteristici biologice

BR 5 mg/dLcu predominanta BRNC nu exista BR / urobilinogen crescut in urina anemie normocroma, reticulocite crescute (7-8 x N), eritroblasti

medulari crescuti

Diagnosticul sindromului icteric

Mecanismul fiziopatologic al icterului

Icterul cu BRNC (hemolitic/ereditar)

afectiuni hemolitice: frotiu, Reticulocite, LDH si TGO crescute, TGP=N
afectiuni ereditare (s. Gilbert): teste hepatice=N, teste hemoliza=N, icter accentuat de efort, stress, post

Diagnosticul sindromului icteric Mecanismul fiziopatologic al icterului Icterul cu BRC

Elemente comune icterului colestatic si hepatocelular:

clinice
icter intens, rubinic / verdinic fecale decolorate urini intens hipercrome (prin exces de BR in urina)

biologice
BR crescuta, de regula > 5 mg/dl, cu predominanta BRC saruri biliare crescute in sange si urina BR crescuta in urina

Diagnosticul sindromului icteric Mecanismul fiziopatologic al icterului

Icterul cu BRC Dg. diferential al icterului colestatic si hepatocelular:
Icterul hepatocelular
BR Transaminaze FALC, GGT, 5N, LAP colesterol albumina factori de coagulare gama globulina ++ +++ + scazut scazuta scazuti ++

Icterul colestatic
+++ + +++ +++ normala scazuti +/N

ARBORE DECIZIONAL
Istoric, examen obiectiv, teste de laborator de rutina
Icter bland Context clinic evocator Cresterea BRNC FALC, transaminaze=N Teste hemoliza Hiperbilirubinemie ereditara (Gilbert) Icter moderat-sever Context clinic evocator Cresterea BRC Cresterea FALC sau/si transaminazelor Icter hepatocelular Icter colestatic

Teste imagistice non-invazive US, CT

ARBORE DECIZIONAL

Icter hepatocelular Icter colestatic

Teste imagistice non-invazive US, CT

Ducte biliare nedilatate (fara caracter obstructiv)
Leziuni focale MRI Laparoscopie PBH ghidat Afectiuni difuze PBH Ducte biliare dilatate (icter obstructiv)

MRI/ERCP sau PCT

Normal

Anormal biopsie/citologie terapie

Diagnosticul sindromului icteric Examene non-invazive

Examen radiologic simplu Ultrasonografie

Computer tomografie (CT)

Rezonanta magnetica nucleara (MRI) Scintigrafie hepatobiliara

Diagnosticul sindromului icteric Examen radiologic simplu

Informatii limitate, nu este inclus de rutina in explorarea

Examene non-invazive

hiperbilirubinemiei Poate releva:

calcificari hepatice: litiaza biliara intrahepatica/extrahepatica,

chist hidatic, tumori calcificari pancreatice: pancreatita cronica hepatomegalie, ascensionarea hemidiafragmului drept: tumori, abces gaz in sistemul hepatobiliar (pneumobilie)

Diagnosticul sindromului icteric Examene non-invazive Examen ecografic

Metoda initiala/preferata de

explorare a pacientului cu hiperbilirubinemie non-invaziva, non-radianta, cost redus, disponibilitate larga, aplicabila in conditii critice, sisteme portabile, acuratete similara CT Sensibilitate limitata pentru detectia sediului si naturii obstructiei bilare: 55-91% Specificitate buna: 82-95%

Diagnosticul sindromului icteric Examene non-invazive Examen ecografic

Valoroasa in detectia leziunilor

focale (~1cm) solide/chistice, anomaliilor difuze, criteriilor CH, ascitei, adenopatiilor faciliteaza biopsia ghidata, paracenteza ascitei cloazonate, drenajul abceselor hepatice, drenajul biliar extern dezavantaje: dificila la obezi, gazele din tubul digestiv pot impiedica vizualizarea coledocului, operator-dependenta

Diagnosticul sindromului icteric Examene non-invazive

Examen computer tomografic (CT)

O modalitate excelenta de

detectie a caracterului obstructiv, cauzei si sediului obstructiei Sensibilitate si Specificitate usor superioare US pentru detectia maselor hepatice si usor mai redusa pentru detectia coledocolitiazei Sensibilitate 63-96%, Specificitate 93-100%

Diagnosticul sindromului icteric Examene non-invazive Examen CT

Metoda scumpa, statica,

iradianta, utilizarea de subst. contrast, lipsa sistemelor portabile Avantaje: noninvaziva, rezolutie superioara fata de US, nu depinde de: operator, gaz, tip constitutional rezervata pacientilor cu rezultate US echivoce sau care necesita o definire superioara a leziunilor

Diagnosticul sindromului icteric

Colangiopancreatografia RMN
Rafinamentul tehnic al

colangiografiei MRI permite evaluarea arborelui biliar fara utilizare de contrast si fara riscurile asociate ERCP Metoda are o acuratete similara ERCP Colangiografia MRI este mai scumpa si nu are potential terapeutic Sensibilitate: 82-100% Specificitate: 94-98%

Diagnosticul sindromului icteric Examene non-invazive

Scintigrafie hepatobiliara

Cu derivati de acid iminodiacetic (HIDA)

obstrucie cistic (colecistit ac) absena

vizualizrii VB dup 6h

obstrucie CBP = substana nu trece n intestin dup 60min.

Diagnosticul sindromului icteric

Colangiopancreatografia endoscopica retrograda (ERCP)
Indicatii ERCP:

obstructia biliara cand suspiciunea de obstructie extrahepatica este mare, iar testele non-invazive sunt negative/echivoce Avantaje: sensibilitate si specificitate de 89-100% in detectia naturii, sediului si extensiei obstructiei biliare permite biopsii/citologie prin periaj permite interventii terapeutice dezobstructive Alegerea uneia sau alteia dintre cele 2 modalitati depinde de sediul obstructiei, disponibilitatea si experienta locala cu aceste proceduri

cand testele imagistice initiale non-invazive indica

Diagnosticul sindromului icteric ERCP

Diagnosticul sindromului icteric Colangiografia transhepatic percutant

Indicatie: n ci biliare intrahepatice dilatate (90%+)

Contraindicata in : ascit, trombocitopenie, coagulopatii

complicaii : infecii, peritonit, pneumotorax

Sensibilitate: 98-100%
Specificitate: 89-100%

Diagnosticul sindromului icteric Punctia biopsie hepatica (PBH)

Indicata in colestaz fr obstrucie de CBP/suspiciune de boal hepatic 15% nu poate stabili cauza hiperbilirubinemiei Contraindicata la cei cu cai biliare dilatate

Diagnosticul sindromului icteric Ecoendoscopia

Ecoendoscopia permite o buna vizualizare a ductelor biliare din stomac si duoden, superioara US si CT-ului, permite punctie Locul EUS in dg litiazei biliare inca nu este clar stabilit Sensibilitate: 89-97% si specificitate: 67-98%

Algoritm de management al pacientilor icterici

CT, computed tomography; ERCP, endoscopic retrograde cholangiopancreatography; EUS, endoscopic ultrasound; MRCP, magnetic resonance cholangiopancreatography; THC, transhepatic cholangiography Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 9th ed., 2010

Abordarea terapeutic a pacientului icteric

Depinde n general de etiologia icterului a) Hiperbilirubinemia neconjugat ereditar NU rspunde la tratament/nu necesit fenobarbital+ : S. Gilbert i Crigler Najjar tip II b) Hemoliza : sistarea medicaiei patogene administrare de corticoizi tratamentul cauzei autoimune c) Tratamentul hepatopatiei cronice (antivirale, flebotomie in hemocromatoza, ac. Ursodeoxicholic (ursofalK) in ciroza biliara primitiva), imunosupresie in hepatita autoimuna etc) d) ndeprtarea obstacolului in icterele obstructive: endoscopic/chirurgical

Concluzii
In algoritmul de diagnostic al sindromului icteric investigatiile

imagistice non-invazive reprezinta un nod decizional in etapa superioara de evaluare a pacientului icteric

US reprezinta metoda initiala; CT si MRI sunt rezervate cazurilor

in care rezultatele US sunt echivoce sau neconcludente sau atunci cand este necesara o definire superioara a leziunilor, de regula in scop terapeutic

Explorarile invazive (ERCP) sunt destinate: pacientilor cu icter obstructiv dg prin metode non-invazive index de suspiciune mare in prezenta testelor non-invazive

echivoce atunci cand este anticipata terapia dezobstructiva