LAS LEUCEMIAS AGUDAS

LEUCEMIAS AGUDAS
CONCEPTO Son trastornos clonales malignos de las clulas progenitoras hematopoyticas mieloides (mieloblasto) o linfoides (linfoblasto) Proliferacin incontrolada que infiltra la mdula sea:
Supresin de la hematopoyesis normal Fallo medular Invasin de la sangre perifrica y otros rganos.

 Causa desconocida en la mayora. Factores predisponentes.

ETIOLOGA I

Genticos:

Inmunodeficiencias:

Mayor incidencia en un gemelo de paciente con leucemia aguda Sndrome de Down, Klinefelter, Bloom y Fanconi.

Mayor incidencia en Ataxiatelangiectasia, sndrome de WiskottAldrich, Agammaglobulinemias, sndrome de Shwachman, neurofibromatosis.

ETIOLOGA II
Factores ambientales

Radiaciones

Agentes qumicos:

Mayor incidencia en personas expuestas.

Benzol y derivados. Pesticidas. Frmacos inmunosupres. y citostticos:

Agentes alquilantes (clorambucil, mostaza nitrogenada, melfaln) Las epipodofilotoxinas o inhibidores de la topoisomerasa II (etopsido o VP16 y tenipsido o VM26

ETIOLOGA III
Virus

Los retrovirus causan leucemia en varias especies de animales. En humanos no se ha demostrado salvo:
El retrovirus HTLV-1 y la leucemia de clula T del adulto de Japn y el Caribe El virus de Epstein-Barr :
Linfoma/leucemia de Burkitt africano, LNH en pacientes inmunocomprometidos

EPIDEMIOLOGA I
Incidencia de las LA: 2-3 casos/100.000 personas/ao. Son las neoplasias ms frecuentes en la infancia 30%. Predominan ligeramente en los varones 60%. No hay diferencias en la prevalencia segn la raza o rea geogrfica, el entorno rural o urbano ni por clases sociales. Distribucin por edades:
Pico entre 2-5 aos (LAL) Incremento progresivo a partir de los 30 aos (LAM

 El proceso de la leucemognesis no se conoce por completo. En los ltimos aos se ha avanzado en el conocimiento de los mecanismos que determinan la trasformacin maligna de las clulas precursoras hematopoyticas. Un mecanismo fundamental es la alteracin de los protooncogenes, cuya lesin produce una alteracin en el crecimiento y diferenciacin celulares, con la transformacin neoplsica de una clona celular

PATOGENIA (I)

PATOGENIA (II)
Mecanismos que alteran la actividad de los protooncogenes y los convierten en oncogenes:
La transduccin Mutaciones puntuales la insercin la amplificacin la translocacin cromosmica

PATOGENIA (III)
Linfoma/linfoma de Burkitt:
La Translocacin t(8,14). El proto-oncogen cmyc, se yuxtapone del Cr 8 a l cr. 14. La disregulacin del oncogn c-myc determina la proliferacin incontrolada de precursores linfoides B.
Translocacin t(15,17): paso de material del Cr. 17 (el receptor alfa del A. Retinoico) al 15 (donde se yuxtapone la gen pml) Se crea un gen hbrido que participa muy activamente en la regulacin de la diferenciacin mieloide

LA promieloctica

PATOGENIA (IV)
Alteraciones estructurales de los genes por mutaciones puntuales: protooncogenes de la familia ras (N-ras, K-ras, H-ras) Los genes ras intervienen en la sntesis de sustancias que regulan la proliferacin y diferenciacin mieloide. Mutaciones puntuales de los mismos se han encontrado en casos de LMMC y otros SMD.

PATOGENIA (V)
Alteracin de los genes supresores o antioncogenes. Funcin: regular la actividad de los protooncogenes. Su alteracin produce una actividad incontrolada de los protooncogenes que se traduce en en la transfosmacin neoplsica de una clula clonal El gen supresor ms conocido es el P53, cuyas alteraciones se han detectado en pacientes con LA , LMC y LLC. Su expresin se asocia a resistencia al TTO con ciertos agentes quimioterpicos

LEUCEMOGNESIS
La accin de los factores ambientales o las lesiones cromosmicas producen La alteracin de los protooncogenes o genes supresores Produccin de protenas que inhiben la apoptosis (muerte celular programada) Proliferacin de la clona leucmica con ventaja e inhibicin de la hemopoyesis normal

ASPIRADO MEDULAR

CLASIFICACIN
Por su origen celular: Leucemia aguda mieloblstica (LAM) Leucemia aguda linfoblstica (LLA) Indiferenciadas Mixtas: Bifenotpicas (expresan a la vez marcadores mieloides y linfoides) Bilineales (presentan dos poblaciones de blastos, mieloides y linfoides). Por su historia natural: De novo (no proceso previo) Secundarias (antecedentes de otras enfermedades tumorales, principalmente hematolgicas, quimioterapia y/o radioterapia previas, SMD).

DIAGNSTICO
Historia clnica y exploracin fsica Hemograma, frotis de sangre perifrica, bioqumica general Aspirado de mdula sea: morfologa y citoqumica: Clasificacin morfolgica FAB (Grupo Franco-americo-britnico) Imnumofenotipo: determinacin de la estirpe leucmica Citogentica y biologa molecular: valor pronstico Modernas clasificaciones de las LA se basan en criterios: morfolgicos, inmunofenotpicos

Objetivos del Inmunofenotipaje.

Diferenciar las LMA de las LLA (B y T). Subclasificacin precisa de las LLA (B y T).

Diagnstico preciso de M0, M6 (maduras) y M7. Diagnstico de L.A. bifenotpicas y L.A. con marcadores aberrantes. Orientar la bsqueda de alteraciones citogenticas especficas Deteccin de inmunofenotipos leucmicos al diagnstico y en el seguimiento (EMR).

LAS LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLSTICAS

LEUCEMIA AGUDA LINFOBLSTICA

Concepto: proliferacin de precursores linfoides de lneas B o T. Son las LA ms frecuentes en la infancia Clasificaciones: FAB (Franco-Americano-Britnico) morfolgica. EGIL (European group for immunological characterization of leukemias) MIC: clasificacin morfolgica, inmunolgica y citogentica de las LAL

Clasificacin FAB
Distingue tres subtipos morfolgicos: LAL1: predomina en la infancia 85% de los casos. LAL2: ms frecuente en los adultos. LAL3: slo el 1-5% de las LAL. Burkitt. Citoqumica: peroxidadas negativo (DD con las LAM)

CLASIFICACIN FAB

LAL L2 de la clasificacin FAB

LAL L3 DE LA FAB

PREVALENCIA DE LAS DIFERENTES VARIABLES INMUNOLGICAS

75-80% de las LAL en nios son LAL pre-B temprana o comn CD10+. 25-30% de los casos de adultos son prepre-B. Las LAL T afectan a varones jvenes, y son el 15-20% de las LAL. Frecuencia de afectacin mediastnica y del SNC LAL-B o Burkitt es la menos frecuente (1% de los nios, 5% de los adultos) En el 10-15% de los casos las LAL pueden expresar algn marcador mieloide.

LA CITOGENTICA
Es un mtodo complementario con utilidad diagnstica y pronstica en la LA. Se detectan alteraciones cromosmicas en el 8090% de los casos: numricos y estructurales. Alteraciones numricas Alteraciones estructurales
Hiperdiploidia (ms de 46 CR) Hipodiploidia (menos de 46 CR)

T(8,14), t(2,8), t(8,22): LAL-L3 T(9,22) Cr. Philadelfia: 4% de los nios y 20% de los adultos. T(1,19), t(4,11).

 Depende de: la insuficiencia medular y la infiltracin de rganos y tejidos. Comienzo agudo Astenia , anorexia, prdida de peso y fiebre (por infeccin o tumoral). Ditesis hemorrgica cutnea o mucosa 50%. Dolores articulares 1/3 de los pacientes, fundamentalmente en nios. Afectacin de rganos: Hgado 80% Bazo 70% Ganglios 60% Ensanchamiento mediastnico 10%: LAL T SNC <5%: parlisis pares craneales Testculos, piel, mamas fundamentalmente en recadas.

CLINICA LLA

PRESENTACIONES CLNICAS CARACTERSTICAS

LAL-B: gran hepatoesplenomegalia, masa abdominal y afectacin del SNC.
LAL-T: varones jvenes con masa mediastnica y afectacin temprana del SNC

DATOS DE LABORATORIO LLA

Infiltracin mdula sea:
Hemograma y frotis
Anemia normo normo constante Trombopenia en 2/3 <50.000 Leucopenia (15-20%) / Leucocitosis (75%) Blastos

Datos bioqumicos:

Medulograma: celularidad aumenta, infiltracin por blastos linfoides y disminucin de hemopoyesisi normal. A veces mdula empaquetada: aspirado seco: BO

Hiperuricemia 40-50% de los casos. Aumento de LDH Reflejan el importante recambio celular

DIAGNSTICO
> 30% DE LINFOBLASTOS EN MO. Blastos peroxidasa negativa Inmunofenotipo: identificacin estirpe mieloide o linfoide (T o B) Citogentica: valor pronstico:
Buen pronstico: hiperdiploidia Mal pronstico: t (9,22), t(4,11), t(1,19)

PRONSTICO
Vara segn la edad y las caractersticas de la enfermedad. Los diferentes factores pronsticos dividen a los pacientes en bajo riesgo y alto riesgo permitiendo elegir en funcin de los mismos el tratamiento ms adecuado, ms o menos agresivo.

FACTORES PRONSTICOS

TRATAMIENTO DE LA LAL INFANTIL (I)

En el momento actual ms del 70% de los nios con LAL pueden alcanzar la curacin. La estratificacin del tratamiento segn el riesgo y la posibilidad de rescatar los pacientes que recaen con TMO son los responsables del xito teraputico

TRATAMIENTO
Tratamiento QT especfico Tratamiento de soporte:
Neutropenia febril:
G-CSF Ab amplio espectro Aislamiento

Trasfusiones de plaquetas y CH Prevencin del sndrome de lisis tumoral:

Hidratacin diuresis forzada Alopurinol Alcalinizar la orina Monitorizacin estrecha de diuresis y funcin renal.

TRATAMIENTO LLA (II)

INDUCCIN: quimioterapia para alcanzar la remisin completa (RC) en 4-5 semanas. RC: ausencia clnica de enfermedad; sangre perifrica y M.O. normales con <5% blastos. PrednisonaVincristina-Asparaginasa-Dauno Idarubicina. RC en 95-98% en nios y 80-85% en adultos. CONSOLIDACIN O INTENSIFICACIN: inmediatamente despus de alcanzar la RC para reducir la enfermedad residual. TRATAMIENTO DEL SNC: Terapia intratecal con MTX + Ara-c + Hidrocortisona que va desde la induccin hasta la fase de mantenimiento, como mnimo 12 dosis y en los de alto riesgo con altas dosis de MTX sistmica. MANTENIMIENTO: se realiza con mercaptopurina oral diaria por la noche y MTX i.m. semanal durante 18-24 meses. LAL-L3: protocolos de LNH Burkitt curaciones en el 50%

TRATAMIENTO (III)
SLE a los 5 aos es del 80-85% en los casos de bajo riesgo, 60-70% si riesgo intermedio, 40% en los de alto riesgo. El 10% de los pacientes recaen en el primer ao despus de la suspensin de la QT y un 3-5% en el segundo ao. Con tto de induccin se alcanzar 2 RC en el 70-80% de los casos. Esta RC debe consolidarse con:
MTX y ARA-C altas dosis TMO en recadas precoces(<30 meses desde el diagnstico).

EFECTOS SECUNDARIOS Y SECUELAS

Por RT SNC: dficit de algunas funciones intelectuales Alteracin del crecimiento: talla corta y tendencia a la obesidad. Pubertad precoz, cataratas, necrosis avasculares. Riesgo de segundas neoplasias: del SNC, Ca tiroideos y LAM

TRATAMIENTO LLA DEL ADULTO

Pronstico peor que en los nios por: Esquemas de QT similares a los de LAL infantil.
Induccin Consolidacin Intensificacin: QT o TMO
Edad (mala tolerancia al Tto) y datos de la enfermedad (ms frecuencia de t(9,22).

RC: 70-85% de los pacientes Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad a los 5 aos del 30-45%. Si recada: induccin a la Rc y TMO

LAS LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLSTICAS

DEFINICIN
Trastornos clonales de la clula progenitora hematopoytica con diferenciacin MIELOIDE que originan:
Fracaso medular por invasin de los blastos Infiltracin de diversos rganos y aparatos

CLASIFICACIN
Citomorfolgica: FAB. 1976, 1985 WHO: citomorfologa, inmunologa y citogentica

CLASIFICACIN FAB

 Primero se cuantifican la cantidad de eritroblastos entre las clulas nucleadas de la mdula sea. Posteriormente se cuenta en n de blastos respecto a la poblacin no eritroide. Si eritroblastos < 50% y blastos > 30%: LAM. Si eritroblastos <> 50% y blastos < 30%: SMD Si eritroblastos > 50% y blastos > 30%: LAM M6 Luego se estudia la morfologa y citoqumica de los blastos para ver su diferenciacin y clasificacin posterior. (De M1 a M7) La tincin de peroxidasa debe ser + en =>3% de los blastos (DD LAL)

CRITERIOS DE CLASIFICACIN FAB PARA LAM

CARACTERSTICAS MORFOLGICAS Y CITOQUMICAS

Presencia de bastones de Auer (agregados de granulacin primaria). Astillas citoplasmticas: LAM M3 Frecuente presencia de mielodisplasia trilineal. Peroxidasa positiva en > 3%. Esterasas inespecficas son + si hay componente monoctico

LAM M1

LAM M2

LAM M3

LAM M4

LAM M5a

LAM M5b

LAM M6

EL INMUNOFENOTIPO EN LA LAM
Confirma el origen mieloide de los blastos Ayuda en la subclasificacin de las LAM cuando hay dudas con la morfologa y citoqumica Identifica las leucemias bilineales y bifenotpicas. Fundamental en el diagnstico de las LAM M0 y M7 Marcadores mieloides son:
MPOc, CD13 y CD33 CD14 (monocitos) CD71 y glicofotina A: serie roja CD41 y CD42: megacariocitos

LA CITOGENTICA Y BIOLOGA MOLECULAR

Se detectan alteraciones cromosmicas entre el 60-90% de los casos de LAM dependiendo de la tcnica utilizada. Es importante conocerlas porque existe relacin estrecha entre algunas alteraciones y subtipos de LAM y por su significado pronstico

SIGNIFICADO PRONSTICO DE LA CITOGENTICA EN LAS LAM

FAB

Inmunofenotipo ms frecuente

Alt.citogenticas ms frecuentes

M0

MPO+,CD34+,DR+,CD33+,CD13+,CD7-/+, TdT-/+ y (CD3-,CD22-,CD79a-)

Alteracionescomplejas (cromosomas5 y 7)

[Marcadores linfoides (CD10+)] -------------------------------->t(9;22) BCR-ABL; 1 1q23 (MLL) M1 MPO+,CD34+,DR+,CD33+,CD13+,CD15-/+,CD65+/-

M2

MPO+,CD34+/-,DR+,(CD13+ > CD33+),CD15+.

[CD19+, a veces CD56+] ------------------------------------------>t(8;21) (ETO-AML1)

M3 M3v

MPO+,CD34-/+,DR-,CD15s+/-,CD13weak,CD33+. --------->t(15;17) (PML-RARa) Como M3, [CD2+] ---------------------------------------------------> bcr3 de PML-RARa

[CD56+] ----------------------------------------------- t(11;17)(q23;q21) (PLZF-RARa)

M4 y M5 M4Eo M6 CD34+,DR+,(CD33+>CD13+),CD65+,CD14+/-,CD11b+, CD4weak. M5a CD117+, M5b CD117-. ------------------- 11q23 (MLL)

[CD34+, CD13+, CD2+] -------------------------------------------->inv(16)(CBF) CD34+/-, CD33+/-, CD13-/+, CD71 (no especfico), CD36 (no especfico), glicoforina A (formas maduras)

M7

CD34+,CD33+,CD13+,CD41,CD61+

CLASIFICACIN DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS (WHO J Clin Oncol 1999)

LMA CON TRASLOCACIONES CITOGENTICAS RECURRENTES t(8;21) (AML1-ETO); t(15;17) (PML-RARa);

inv(16) (CBF-MYH11X);
11q23 (MLL) LMA CON DISPLASIA MULTILINEAL. (displasia de 2 o ms lneas en ms del 50% de las clulas): Con/ sin SMD/SMP previo LMA y SMD SECUNDARIOS A TRATAMIENTOS (Alquilantes, radiacin, epipodofilotoxinas, otros)

CLASIFICACIN DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS (WHO J Clin Oncol 1999)

LMA NO CLASIFICABLE POR LOS CRITERIOS ANTERIORES (subtipos FAB): LMA mnimamente diferenciada (M0) LMA sin maduracin (M1) LMA con maduracin (M2) LMA mielomonoctica (M4) LMA monoblstica y monoctica (M5a y M5b) Leucemia eritroide aguda (M6) Leucemia megacarioblstica aguda (M7) Leucemia basoflica aguda Panmielosis aguda con mielofibrosis Sarcoma mieloide

CLNICA I
Los sntomas y signos reflejan el fracaso de la hematopoyesis normal y la infiltracin de los tejidos por la celularidad leucmica.

Afectacin del estado general Fiebre (30-80%) Hemorragia piel y mucosas (40%) CID (LAM-M3 y monoblasticas) Hepato y/o esplenomegalia (1/3 de los pacientes) Adenopatas, hipertrofia gingival, infiltracin amigdalar (25%). Esto ltimo + la presencia de leucmides en piel componente MONOCTICO. Invasin leucmica mennges: LMA mielomonoctica y monoctica con hiperleucocitosis.

 Formas hiperleucocitsicas: Trastornos neurolgicos (oclusin microcirculacin cerebral agregados clulas leucmicas) isquemia hemorragia SNC Leucostasis pulmonar con insuficiencia respiratoria. Priapismo por afectacin microcirculacin del pene. Cloromas o sarcomas granulocticos (5%) Infeccin en el momento del diagnstico (30-40%)

CLNICA II

LABORATORIO I
Anemia: 80% Leucocitosis: 60% (hiperleucocitosis: >100.000/mm3 10%) Plaquetas: CID (Promieloctica):
TP alargado Fibringeno D-Dmeros

Normales: 20% < 10.000/mm3: 20%

LABORATORIO II
Bioqumica inespecfica:
Hiperuricemia (nefropata) LDH aumentada. Nefropata tubular por aumento de Lisozima en M5

Mdula sea:
80% hipercelular Monomorfa Ocasionalmente mdula empaquetada: aspirado seco.

TRATAMIENTO
INDUCCIN:
Objetivo: obtener REMISIN COMPLETA: (desaparicin de toda evidencia clnico-citolgica de enfermedad) QT: antraciclina (daunorrubicina o idarrubicina) 3 das + Ara-C en perfusin contnua 7 das.

CONSOLIDACIN / INTENSIFICACIN
Objetivo EVITAR LA RECADA eliminando la enfermedad residual. QT, TAMO, TMO

TRATAMIENTO INDUCCIN
Antraciclinas + Arabinsido de Citosina. Idarubicina o Daunorubicina 3 das + Citarabina 7 das. Distintas pautas segn la edad y estado general del paciente (cardiotoxidad) RC: 55-80% Mortalidad en este periodo: 20-40% Infecciones Hemorragias Resistencias 15%

CONSOLIDACIN/INTENSIFICACIN
Consolidacin: Ciclo similar al de Induccin Intensificacin:

QT: Ara-C altas dosis +/- antraciclina. SLE a los 5 aos 40-50% Transplante de progenitores hematopoyticos Autlogo: SLE a los 5 aos 35-45%. Recadas 50%. Alognico: SLE a los 5 aos 40-50%. Menor frecuencia de recadas. Mayor mortalidad por complicaciones del procedimiento La eleccin de uno u otro depender de:
Edad Disponibilidad de donante histocompatible Factores pronsticos

FACTORES PRONSTICOS
Edad Mielodisplasia previa o LAM secundarias a Tto LAM M5 Citogentica No alcanzar la RC con el primer ciclo de tto

TRATAMIENTO DE RESCATE
En caso de resistencia o recada QT con Ara-c a altas dosis.
Obtencin de la RC: 20-30% de los casos resistentes. Del 50-70% en las recadas

Intensificacin con TMO: SLE prolongada en un 20-30% de los casos

TRATAMIENTO PROMIELOCTICA
Antraciclina + ATRA (cido todo-trans retinoico) se une al receptor RAR y produce la diferenciacin in vivo e in vitro de clulas leucmicas en la LAMM3: Disminuye la mortalidad por complicaciones hemorrgicas (<10%) Aumenta la tasa de RC (>90%). Positividad PCR para el oncogn PML/RAR alfa despus del tratamiento asociado a recadas. Sndrome ATRA: infiltrado pulmonar intersticial, derrame pleural y/o pericrdico, hipoxemia e hipotensin. Responde a Dexametasona 10mg/12h x 3 ms das.

TRATAMIENTO DE SOPORTE
Soporte trasfusional:
CHF: Hb 8-9 Plaquetas: profilcticas o teraputicas
Medidas de aislamiento Profilaxis antibacteriana antifngica Factores de crecimiento. G-CSF

Profilaxis de las infecciones

Tratamiento y prevencin de la nefropata rica Tratamiento de la hiperleucocitosis Implantacin de un catter venoso central Antiemticos

TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA FEBRIL