Sunteți pe pagina 1din 40

MANAGEMENTUL HIPERGLICEMIEI IN DIABETUL ZAHARAT TIP 2

ALGORITM DE INITIERE SI AJUSTARE A TRATAMENTULUI

Opiuni de tratament n funcie de locul de aciune


PANCREAS

Tratament: Biguanide Tiazolidindione

FICAT

PRODUCIE CRESCUT DE GLUCOZ

SECREIE REDUS DE INSULIN

Tratament: Insulin Sulfoniluree Meglitinide

HIPERGLICEMIE
INTESTIN

Tratament: Inhibitori de alpha-glucozidaz

CAPTARE PERIFERIC SCZUT A GLUCOZEI ESUT ADIPOS

ABSORBIA GLUCOZEI MUCHI

Tratament: Tiazolidindione (Biguanide)

Bosenberg LH. JEMDSA 2008;13(3):80-88

Consensul ADA/EASD 2009


Linia 1: opiuni de tratament - confirmate de practica ndelungat
La diagnostic: Modificarea stilului de via + Metformin Modificarea stilului de via + Metformin + Insulin bazal Modificarea stilului de via + Metformin + Insulinoterapie intensificat

Modificarea stilului de via + Metformin + Sulfonilureice

Treapta 1

Treapta 2

Treapta 3
Modificarea stilului de via + Metformin + Pioglitazon + Sulfoniluree Modificarea stilului de via + Metformin + Insulin bazal

Linia 2: opiuni de tratament confirmate de practica recent


Modificarea stilului de via + Metformin + Pioglitazon
(fr hipoglicemie, /edeme (ic)/ pierdere de mas osoas)

(fr hipoglicemie /pierdere n greutate /grea /vrsturi )

Modificarea stilului de via + Metformin + Agoniti GLP-1

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

Algoritmul consensual ADA/EASD Managementul medical al hiperglicemiei n DZ tip 2, 2008


Linia 1: Iniial
Intervenii Stilul de via n vederea scderii ponderale i creterii activitii fizice Metformin Reducerea estimat HbA1c (%) 12 Avantaje Pre de cost sczut, multiple beneficii Dezavantaje Eueaz preponderent n primul an

12

Efect neutru pe greutate, pre de cost sczut Fr limitarea dozei, pre de cost sczut, profil lipidic mbuntit Pre de cost sczut Profil lidic mbuntit Potenial reducere a riscului de IM Pioglitazon

Evenimente adeverse gastrointestinale , rar acidoz lactic

Linia 2: Terapii adiionale


Insulin Sulfoniluree Tiazolidindione (glitazone) 1.53.5 12 0.51.4 Injecii ,monitorizare glicemii, hipoglicemii, creterea ponderal Cretere ponderal, hipoglicemii
*

Retenie hidric, risc de 2x pt IC risc potential crescut de IM profil lipidic aterogen cretere ponderal, pre de cost Rosiglitazon

Nathan MD et al. Diabetes Care, 2008, 31(1):173-175

Algoritmul consensual ADA/EASD Managementul medical al hiperglicemiei nDZ tip2 2008


Linia 2: Terapii adiionale (cont.)
Reducerea estimat HbA1c (%) 0.50.8

Alte medicamente Inhibitorii de glucozidaz Exenatid

Avantaje Efect neutru pe greutatea corporal Scdere ponderal

Dezavantaje Evenimente adverse gastro-intestinale frecvente, administrare de 3 ori /zi, pre de cost crescut Administrare injectabil, evenimente adverse gastro-intestinale frecvente , pre de cost ridicat, experien insuficient Administrare de 3 ori/ zi, pre de cost ridicat, hipoglicemii Experien insuficient , pre de cost crescut

0.51.0

Glinide

11.5

Durat scurt de aciune Efect neutru pe greutatea corporal

Sitagliptin

0.5-0.8

Nathan MD et al. Diabetes Care, 2008, 31(1):173-175

Triada Glucozei in managementul DZ


HbA1c
Media nivelelor glicemice pe termen lung

Glicemia bazala

Glicemia postprandiala

HbA1c = Hemoglobina Glicozilata

Sulfonilureice Generaia I inel fenil + substituent simplu + lan alifatic Generaia II-a
lanul alifatic a fost nlocuit cu un radical ciclohexil creterea afinitii pentru SUR

Reprezentani Acetohexamid Clorpropramid Tolazamid Tolbutamid Glibenclamid Glipizid Gliclazid Gliquidon Glimepirid

Generaia III-a

Farmacocinetic.Farmacodinamie
Absorie complet i rapid;

Diferene de absorie n funcie de preparat:


-abs. Glibenclamidului nu este influenat de alimentaie(necesit 30-60 min pentru atingerea nivelului plasmaticadministrare nainte de mas; -abs. Glipizidului ntrziat cu 30 min la administrarea concomitent cu masa;

Dup absorie se leag de proteinele plasmatice 90-99% ;

SU generaia I se elimin predominant prin rinichi;


SU generaia II-a se elimin prin rinichi i ficat ;

Sulfonilureice Tolbutamid Clorpropramid Gliclazid Glipizid Glipizid GTS

T (ore) 7 36-48 8 2-4

Durat de aciune(ore) 6-10 24-72 6-12 16-24 nivel const dup cteva zile 5-8 20-24

Metabolii Inactivi Activi sau nemodificat Inactivi Inactivi Inactivi Inactivi

Eliminare Renal Renal Renal 75% Bil 25% Renal 80% Bil 20%

Gliquidon
Glibenclamid

1,3-1,5
15-20

Inactivi
Inactivi sau slab activi Inactivi sau slab activi 2 metaboliiunul activ

Renal 5% Bil 95% Renal 50% Bil 50%

Glibenclamid micronizat
Glimepirida

1,5-3,3
7

20-24

12-24

Renal 60% Bil 40%

Mecanism de actiune - Sulfonilureice


La nivel pancreatic
secreia de insulin prin legare de SUR si inchiderea canalului de K ;

Extrapancreatic :
n corelaie probabil cu aciunea antidiabetic: potenarea aciunii insulinei de preluare a glucozei n esutul muscular i adipos; potenarea aciunii insulinei de activare a GS hepatice si sinteza glicogen; potenarea aciunii insulinei asupra lipogenezei hepatice; n corelaie posibil cu aciunea antidiabetic: efecte directe la nivelul ficatului: glicolizei, gluconeogenezei i oxidarea AG cu lan lung; efecte directe la nivelul muchiului scheletic: transportului AA; Independente de aciunea antidiabetic: efecte directe n esutul adipos: inhibarea lipolizei; efecte directe asupra esutului miocardic: contractilitii, consumului de oxigen i transportului de glucoz, a glicolizei i oxidrii piruvatului.

Indicaii monoterapie :
Pacieni normoponderali cu DZ tip 2 necontrolat prin optimizarea stilului de viata;(intoleranta la biguanide) In cazul existenei unei rezerve funcionale pancreatice ; Glicemie bazal <300mg/dl; Asocieri frecvente

Efecte glicemice si clinice :


SU glicemia a jeun i glicemia pp; UKPDS : - SU HbA1c cu 1,5% ; - risc scazut de evenimente cardiovasculare;

Efecte adverse ale SU :


UKPDS : incidena hipoglicemiilor majore 0,4-0,6% ; hipoglicemiile severe (vrstnici, boli intercurente, malnutriie, alcoolism, insuficien renal, insuficien hepatic, adrenal,hipofizar); creterea n greutate ~ 2 Kg la initierea tratamentului; Tulburri hematologice: anemie hemolitic, trombocitopenie, rar agranulocitoz; Greuri, disconfort abdominal ;modificarea testelor hepatice; Cefalee, vertij, astenie.

Contraindicatii DZ tip 1 Cetoacidoz Insuficien renal Hepatopatii Sarcin, lactaie Intervenii chirurgicale
majore Infecii severe Infarct miocardic acut Vrstnici >60 ani ( precautie) Alergie la SU

Ineficiena primar: lipsa rspunsului la introducerea tratamentului cu SU (10-20% din pacieni); cazuri de DZ tip 1 sau DZ tip 2 cu deficit sever de insulin; Ineficienta secundara: agravarea insuficienei beta celulare; glucotoxicitatea; sensibilitii la SU dup expunere cronic; doze i titrare necorespunztoare; interaciuni medicamentoase (steroizi, diuretice, betablocante)

DCI Clorpropramid

Denumire comercial Clorpropramid

Form de prezentare cp 250 mg

Doz mg/zi 250

Nr. prize 1

Tolbutamid Glibenclamid
Glibenclamid MR

Tolbutamid Glibenclamid
Maninil; Glibenclamid LPH ;

cp 500mg cp 5 mg
cp 1,75 i3,5 mg

1-2 g 1,25-10
2,5-15

3 1-2(3)
1-2

Gliclazida

Diabrezide; Diaprel; Esquel ; Glidiet ; Diaprel MR; Diaprel LPH MR

cp 80 mg ; Cp 80 mg ; Cp 80 mg; Cp 80 mg; cp 30 mg; Cp 30 mg;

80-320

2-3

Gliclazida MR

30-120

1-2(4)

Gliquidon Glipizid Glipizid XL Glimepirid

Glurenorm Minidiab Glipizid LPH Glucotrol Amaryl Amyx Meglimid Glimepirid LPH Glibomet Glucovance

cp 30 mg cp 5 mg cp 5 i 10 mg cp 1, 2 i 3 mg; Cp 1,2 mg; cp 1,2,3,4 mg; Cp 1,2,3 mg; 400mg/2,5 mg ; 500 mg/5 mg ; 500 mg /2,5 mg

15-120 2,5-20 5-20 1-8

2-3 2-3 1 1-2

Glibenclamid + Metformin

2-5 cp

2-3

Meglitinide Insulinosecretagoge reglatoare ale glicemiei prandiale sau postprandiale precoce


DCI Denumire comercial NovoNorm Form de prezentare cp 0,5 mg cp 1 i 2mg cp Doz mg/zi 1-16 Nr prize

Repaglinid

2-3

Nateglinid

Starlix

60-180

Acioneaz prin legare de SUR1(situs diferit de al SU)

Meglitinide

Repaglinida : - acid acilaminobenzoic derivat din regiunea nonsulfonilureic a glibenclamidului -absorie rapid dup administrare oral; -conc. plasmatic max la 1h; T 1/2 de 1h; -metabolizare hepatic; -eliminare prin bil 94% i 6% renal; Nateglinida : - derivat al fenilalaninei, structur diferit de SU; - absorie rapid dup administrarea oral ; - legare de proteinele plasmatice 99%; - T1/2 =1,5h ; - 10% se metabolizeaz n ficat i se elimin prin rinichi.

Meglitinide
Indicatii:

DZ tip 2 necontrolat prin optimizarea stilului de via ; Pacieni cu stil de via activ, cu orar variabil al meselor ; Hiperglicemie postprandial ; Hipoglicemii la alte ADO ; Efecte glicemice i clinice:

UKPDS HbA1c cu 0,5 0,8% ;

HGPP corelat cu morbiditatea i mortalitatea cardiovascular


Repaglinida efect benefic asupra riscului cardiovascular ?

Meglitinide
Efecte adverse : Hipoglicemiile (mai puin frecvente comparativ cu SU); Cretere n greutate (UKPDS) ; Greuri(3-5%), diaree(4-5%),constipaie; Artralgii,cefalee.
Contraindicatii: DZ tip 1; Cetoacidoza diabetic; Hipersensibilitate la repaglinid ; Insuficien hepatic i renal ; Sarcin i alptare ; Copii (eficacitatea i siguran nedovedite).

Biguanide
DCI Metformin Denumire comercial Siofor Diaformin Gluformin; Metfogamma; Metformin AL Meguan Medifor Metformin LPH Glucophage Form de prezentare cp 500/850/1000mg Cp 850 mg; Cp 850 mg; Cp 500 /850 mg; Cp 500 /850 mg; Cp 850 mg ; Cp 500 /850 mg; Cp 850 mg ; Cp 500/850/1000 mg Doz mg/zi 1000-2550 Nr prize 2 -3

Buformin

Silubin Diabiten

cp 100 mg

100-400

1-2

Farmacocinetica biguanide : Absorie ntarziat de alimentaie cu 35-40 minute; Nu se leag de proteinele plasmatice; Conc.plasmatic max la 1,5 h ; T 1/2= 2-5h; Nu se metabolizeaz n ficat; Eliminare renal prin FG i secreie tubular; Mecanism de actiune : produciei hepatice de glucoz cu 25-40% (glicogenolizei i gluconeogenezei); Stimuleaz captarea muscular a glucozei mediat de insulin ; utilizarea splanhnica a glucozei ; absoria intestinal a glucozei ; Inhib lipoliza si AGL .

Indicatii biguanide :

Pacieni supraponderali sau obezi cu DZ tip 2 la care optimizarea stilului de


via a fost ineficient ; Efecte glicemice i clinice : Conform UKPDS n monoterapie metforminul HbA1c cu 1,5% ; Scadere ponderala modesta /fara influenta pe greutate ; TG i VLDL, moderat LDLc i hiperlipemia postprandial ; insulinemia, proinsulina i moleculele proinsulin-like cu rol aterogen ; PAI1 cu activitii fibrinolitice ; agregarea plachetar i sinteza de TxA2 ; Amelioreaz disfuncia endotelial ; Inhib proliferarea celulelor musculare netede ;

NB : metforminul este singurul antidiabetic oral care a determinat reducerea semnificativ a complicaiilor macrovasculare (IMA, AVC, mortalitate de cauz coronariana).

Reactii adverse biguanide:


Acidoza lactic : rar(3cazuri/100.000 persoane tratate /an) ; Reacii gastrointestinale: 10-20% din pacieni la nceputul tratamentului ; Alte reacii adverse: disgeuzie(3%), rar rash, dermatite, nivelului de vit. B12 ( excepional anemie megaloblastic) ;

Contraindicatii biguanide: IR (creatinin 1,4mg/dl la femei, 1,5mg/dl la brbai ; Cl creat 70ml/min); Insuficien cardiac congestiv cls III IV NYHA; Hepatopatii cronice cu transaminaze ce depesc de 3 ori valoarea superioar a

normalului; Sarcin i lactaie; DZ tip 1,cetoacidoz; Traumatisme severe, infecii sistemice, oc; Deficit de vitamina B12.

Tiazolidindione
DCI Denumire comercial Form de prezentare Doz mg/zi Nr prize

Rosiglitazon Avandia Rosiglitazona + Avandamet metformin

cp. 4 mg; cp.1mg/500mg; 4mg/1000mg

4-8

1-2

Pioglitazon

Actos

cp 15,30,45mg

15-45

Troglitazona (scos din uz datorit efectelor hepatotoxice).

Farmacocinetica.Farmacodinamica : Structura tiazolidin 2,4-diona comun, difer lanul lateral care confer particularitile farmacologice i profilul efectelor adverse ; Absorie influenat nesemnificativ de alimente ; Legare 99% de proteinele plasmatice ; Metabolizarea pe calea citocromului P450 ; T1/2=3 ore; Eliminare : -pioglitazona 55% fecale, 45%renal; -rosiglitazona 30% fecale, 70%renal; Mecanism de actiune : insulinorezistena la nivelul esutului adipos, ficat i muchi scheletic; Acioneaz prin activarea unui receptor nuclear (PPAR=receptorul activat de proliferare a peroxizomului); Tiazolidindionele - agoniti cu selectivitate crescut pentru isoforma a PPAR ; Pioglitazona selectivitate relativ pentru isoforma alfa .

Tiazolidindione Mecanism de actiune


Efecte asupra metabolismului glucidic : expresia genelor GLUT1 i GLUT4 ; preluarea i utilizarea hepatic a glucozei ; producia deTNF i neutrosfingomielinaz ;

Efecte asupra metabolismului lipidic: Stimuleaz la nivel adipocitar expresia genelor LPL i gena transportorului proteic al AG prelurii i utilizrii LP bogate n TG; Pioglitazona prin activarea PPAR producia hepatic de VLDL, HDLc; Efecte asupra adipogenezei : Stimuleaz adipogeneza -diferenierea preadipocitelor n adipocite mature, mici i insulinosensibile; -apoptoza adipocitelor mature mari i insulinorezistente cu remodelarea esutului adipos; Activarea PPAR limiteaz procesele inflamatoare i aterotromoza .

Indicatii tiazolidindione: Pacienii obezi,supraponderali (insulinorezisten) la care metforminul nu este


tolerat sau este contraindicat; Asociere cu alte ADO
Efecte glicemice si clinice : TZD HbA1c cu 0,5 -1,4% ; Pioglitazona TG, HDLc cu efect neutru pe LDLc i colesterol total ; Efecte adverse : Cretere ponderal: Hb cu 1g% i Ht cu 4% n primele 2 luni de tratament; ALAT, ASAT tranzitor, fr semnificaie patologic ; CPK, LDH ; Edeme periferice ; Rar: - cefalee, fatigabilitate, ameeli , tulb digestive , artralgii,mialgii; Contraindicatii : Hipersensibilitate la TZD; DZ tip 1 , sarcin. Boal hepatic activ ,Istoric de afectare hepatic, alcoolism cronic; ICC clasa I-IV NYHA

Inhibitori de alfa glucozidaz


DCI Acarboza Denumire comercial Glucobay disponibil n Romnia Form de pezentare Cp 50 i 100 mg Doz mg/zi 75-300 Nr prize 3

Miglitolul

Glyset (SUA)

Cp 25-50-100 25-300 mg

ADO care hiperglicemia postprandial prin ntrzierea absoriei carbohidrailor simpli la nivelul intestinului subire

Inhibitorii de alfa glucozidazfarmacocinetic,farmacoterapie


Absorie mic dup administrare oral(acarboza0,5-1%; 3-5%
vogliboza)

ACARBOZA;

Legare foarte redus de proteinele plasmatice; Concentraie plasmatic max.dup 1h; eliminare renal;
MIGLITOLUL:

absorie din intestin print-un mecanism activ; Concentraie plasmatic max. dup 3h; T1/2=2-3h; Eliminare nemodificat prin rinichi;

Mecanism de actiune inhibitori de alfa glucoxidaza : Se leag reversibil de enzimele alfa glucozidazice din marginea n perie a Reduc peak-ul postprandial al nivelului plasmatic al glucozei; eliberarea indus de ingestia alimentar a GIP(gastric inhbitory polypeptid); nivelul postprandial tardiv al glucagon like peptid 1; Indicatii: pacieni cu DZ tip 2 insuficient controlai prin diet , cu hiperglicemie postprandial Efecte glicemice si clinice:
- UKPDS : HbA1c cu 0,5-1% ; Efecte nonglicemice : -uoar a TG i modest a HDLc ; -scdere ponderal modest ;
enterocitelor( sucraza ,maltaza, izomaltaza, glucoamilaza)mpiedic scindarea oligo/dizaharidelor n monozaharide cu absoriei acestora;

Efecte adverse inhibitori de alfa glucoxidaza Efecte gastrointestinale: flatulen, meteorism, disconfort abdominal la 2/3 din pacieni ntrzierea absoriei carbohidrailor nu determin scdere ponderal sau malnutriie; Efecte hepatice: - transaminazelor la doze >200mg/zi; -monitorizarea enzimelor hepatice ; Contraindicatii inhibitori de alfa glucoxidaza : Diabet zaharat tip 1,cetoacidoz diabetic; Afeciuni gastrointestinale(boal Crohn, RUH,ulceraii colonice, boli cr. cu tulburri de digestie i absorie); Hipersensibilitate la acarboz sau miglitol; Sarcin i alptare; Ciroz hepatic; creatinin>2mg%, cleareance al creatininei<25ml/min.

Analogi de GLP1
EXENATIDA(Byetta)- versiunea sintetica a analogului natural al GLP1 exendin4 Dispozitive preumplute(inj.) 5;10 g inj. sc.
Indicatii: DZtip2 necontrolat, la pacienti obezi , cu durata nu foarte indelungata a bolii, in asociere cu ADO Contraindicatii: DZ tip 1 Hipersensibilitate la produs Precautii in insuficienta renala, nu la clearance creatinina< 30 ml/min Sarcina Efecte adverse: greata, varsaturi, diaree hipoglicemii mai ales in asociere cu SH

Inhibitori ai DPP4
SITAGLIPTIN (cp. 100 mg)
Mecanism de actiune: inhiba enzima DPP4 ce degradeaza GLP1 Indicatii: DZ tip2 necontrolat, in asociere cu Metf., SH, sau TZD Efecte glicemice Efecte nonglicemice

Hba1c Glicemia preprandiala Glicemia postprandiala (la 1-2 ore dupa masa) TA (mmHg) LDL c TG

< 7%

ADA

90 130 mg/dl < 180 mg/dl

<130 /80 mmHg < 100 mg/dl < 150 mg/dl

HDLc

> 40 mg/dl

Atitudine terapeutica Modificarea stil viata

Reducerea Avantaje HbA1c 12% 1,5 % Cost redus

Dezavantaje Abandon

Metformin

Insulina

Cost redus Nu influenteaza greutatea Fara limita de doza Cost/beneficiu 1,5 -2,5% Amelioreaza profilul
lipidic

Efecte GI Rar acidoza lactica Administrarea inj Monitorizarea Hipoglicemia Castig ponderal

Sulfoniluree

1,5%

Cost redus
Amelioreaza profilul lipidic Nu influenteaza greutatea

Tiazolidindione 0,5 -1,4%

Crestere ponderala Hipoglicemie Retentie lichide Crestere ponderala;cost


crescut

Inhibitori de 0,5 -0,8% glucoxidaza

Efecte GI administare de 2-3/zi

TREAPTA I

TREAPTA II
Modificarea stilului de via + Biguanide + Secretagoge (Sulfonilureice, Glinide) Modificarea stilului de via + Biguanide + Tiazolidindione

TREAPTA III

Modificarea stilului de via + Biguanide + Secretagoge + Tiazolidindione sau Inhibitori de DPP4 sau Agoniti de GLP-1

Modificarea stilului de via + Biguanide (Metformin, Buformin)

Modificarea stilului de via + Biguanide + Agoniti GLP-1 Modificarea stilului de via + Biguanide + Inhibitor de DPP4 Modificarea stilului de via + Biguanide + Insulin bazal

Modificarea stilului de via + Biguanide + Iniierea/Intensificarea insulinoterapiei

Farmacoterapia controlului glicemic pe baza consensului ADA/EASD aplica principiul fundamental conform caruia diabetul zaharat este o boala progresiva si ca atare farmacoterapia va fi si ea progresiva, raportata permanent la realizarea/nerealizarea controlului glicemic. Consensul ADA/EASD recomanda ca momentul care obliga la actiune in sensul initierii sau schimbarii terapiei sa fie prezenta unei HbA1c >7%.

Va multumesc !