TESUTUL ADIPOS

TESUTUL ADIPOS DE DEPOZIT

tesutul adipos alb: sursa de energie protectie mecanica protectie termica la frig organ secretor si endocrin

Hormonii secretati de tesutul adipos Leptina Rezistina Adiponectina Visfatina Estrogeni (estrona) TNF IL-6

Tesutul adipos brun: rol in termogeneza posibil rol in disiparea excesului de energie (R -3 adrenergici) identificat la copii si in cantitate redusa la adulti (zona scapulara si subscapulara)

TESUTUL ADIPOS SI METABOLISMUL TRIGLICERIDELOR

ADIPOCITUL: functia majora de a stoca TG pentru utilizarea lor ulterioara ca substrat energetic (rezerva de energie a organismului) TG: genereaza prin oxidare 9,3 kcal/g Glicogenul: genereaza prin oxidare 4,1 kcal/g

ADIPOCITUL: LIPOGENEZA SI LIPOLIZA

ADIPOCITUL: LIPOGENEZA SI LIPOLIZA

La normoponderali, in conditii de echilibru caloric: redistributie continua a TG intre tesutul adipos si restul corpului

procesul de lipoliza este egal cu procesul de lipogeneza continutul de TG din adipocite nu se modifica

METABOLISMUL TRIGLICERIDELOR LA OBEZI

ADIPOCITELE:
abdominale (viscerale): mari, rezistente la insulina, sensibile la catecolamine (R 2) subcutanate: mici, sensibile la insulina, mai putin sensibile la catecolamine (R 2)

INSULINEMIA SISTEMICA: mai mare in

obezitatea abdominala comparativ cu cea gluteo-femurala (extractia hepatica a insulinei din vena porta este mai redusa in obezitatea abdominala)

Consecinta: concentratiei de AGL in vena porta, mai ales

la indivizii cu obezitate abdominala (efectul antilipolitic al insulinei < efectul lipolitic mediat de catecolamine)

Consecintele cresterii concentratiei plasmatice de AGL

Cresterea captarii hepatice de AGL continutului de TG n ficat (steatoza hepatica) gluconeogenezei hepatice hiperglicemie hiperinsulinism sintezei hepatice de PAI 1, fibrinogen, CRP = mediatori ai starii proinflamatorii si protrombotice eliberarii hepatice de VLDL-TG

cantitatea de TG la nivelul muschiului insulino-rezistenta

musculara LDL plasmatice prin conversia VLDL n IDL si apoi LDL, cu HDL apoptoza celulelor pancreatice transportului glucozei la nivel muscular insulinorezistenta transportului glucozei la nivel adipocitar insulinorezistenta eliberarea de AGL

TESUTUL ADIPOS CA ORGAN ENDOCRIN

ADIPOCITUL secreta numeroase proteine:
Cu rol autocrin i paracrin local in tesutul adipos Cu aciune la distanta, pe organe precum muschiul, pancresul, ficatul, SNC

Leptina Adiponectina Rezistina Vispatina TNF - Il - 6

LEPTINA
Proteina cu 167 aa; gena ob Se secreta pulsatil, cu un ritm circadian (varf noaptea i nadir dimineata) CONCENTRATIA PLASMTICA se coreleaza pozitiv cu procentul de grasime corporeala EFECTE: controlul G corporeale si balantei energetice, prin: - efect asupra comportamentului alimentar (ingestia de alimente); - efect asupra cheltuielii de energie (termogeneza) controlul functiei de reproducere. Traverseaza bariera sange creier si se leaga de R specifici - hipotalamici: nucleul arcuat, nc. dorso-medial, nc. ventromedial, nc. premamilar ventral; - trunchi cerebral: nc. tractului solitar, substanta neagra, aria tegmentala ventrala.

LEPTINA SI COMPORTAMENTUL ALIMENTAR

= actiune anorexigena, prin actiune la nivelul nucleului arcuat, care: - mediaza actiunea semnalelor leptinei, insulinei, ghrelinei - contine - neuroni POMC: stimuleaza - neuroni NPY/Ag RP: inhiba MC4-Rs (receptori melanocortin 4) hipotalamici (nc. PV) si extrahipotalamici (nc. motor dorsal al vagului) Deficitul de leptina Mutatii ale genei receptorului leptinei Mutatii ale genei MC4-Rs cresterea aportului alimentar obezitatea hiperglicemie rezistenta la insulina la nivel muscular, tesut adipos si hepatic

LEPTINA alte efecte

Promoveaza captarea glucozei la nivelul tesuturilor, independent de insulina actiune antidiabetic Promoveaza oxidarea AGL adipocit: actiune antilipogenetica tesut muscular consumul de energie ficat scade sinteza VLDL-TG

Rezistenta - adipocitelor la leptina depunerii de TG - hepatica la leptina - steatoza hepatica - gluconeogenezei

LEPTINA SI HIPOTALAMUSUL GONADAL

= factor permisiv (moderator tonic) pentru debutul pubertatii i mentinerii functiei hipotalamo-hipofizo-gonadale Deficitul sever de leptina hipogonadism hipogonadotrop

ADIPONECTINA
Protein cu 247 aa, produsa exclusiv n tesutul adipos alb Receptori cu distributie diferita in tesuturi: ADIPO R1 i ADIPO R2 EFECTE: antidiabetice: - eliberarea hepatica de glucoza - sensibilitatea la insulina antiaterogene: scade remodelarea vasculara aterogena: - inhiba activitatea endoteliala: efectul TNF de exprimare a moleculelor de adeziune acumularea de lipide n macrofage - creste nivelul de NO si favorizeaza efectul vasodilatator al NO - inhiba proliferarea fibrelor musculare netede i a remodelirii arteriale - indirect: rezistenta hepatica si musculara la insulina secretia hepatica de TNF , CRP, PAI 1 si alte citokine proaterogene de crestere a consumului de energie: - oxidarea AGL la nivelul musculaturii comportament alimentar: eliberarea de CRH la nivel hipotalamic => actiune anorexigena

ADIPONECTINA SI OBEZITATEA
CONCENTRATIA PLASMATICA a adiponectinei: scazuta la indivizii cu exces ponderal, mai ales la cei cu obezitate abdominala; se coreleaza negativ cu rezistenta la insulina; creste dupa scaderea adipozitatii, mai ales viscerale; creste dupa administrarea de tiazolidindione care amelioreaza rezistenta la insulina. Administrarea de adiponectina recombinanta (experimentata la sobolani obezi si diabetici): - scade glicemia; - amelioreaza rezistenta la insulina.

REZISTINA
Considerata hormon care leaga obezitatea de diabetul zaharat prin inducerea rezistentei la insulina. La soarece: - nivelul de rezistina este crescut la cei obezi si cu rezistenta la insulina; - administrarea de rezistina recombinanta scade toleranta la glucoza si actiunea insulinei (ficat, muschi); - neutralizarea rezistinei la obezi cu insulino-rezistenta determina scaderea hiperglicemiei; - tiazolidindionele determina scaderea nivelului de rezistina la soarecii ob/ob si cei diabetici.

VISFATINA
Adipocitokina secretata mai ales de adipocitele din grasimea viscerala; Concentratie direct proportionala cu gradul excesului de tesut adipos.
EFECT: activeaza receptorul insulinei prin alt mecanism decat insulina CONCENTRATIA PLASMATICA: 10% din cea a insulinei

ESTROGENII
Estrona: - din conversia androstendionului sub actiunea P450 aromatazei; - al doilea estrogen circulant la femeie in premenopauza; - cel mai important estrogen la femeie in postmenopauza.

Conversia androstendionului in estrona: - creste cu varsta si cantitatea de tesut adipos; - este mai mare in tesutul adipos gluteofemural comparativ cu cel abdominal

TUMOR NECROSIS FACTOR

= proteina secretata de adipocite, dar si alte celule (ex. macrofage)
EXPRESIA: - crescuta la nivelul tesutului adipos si muscular al pacientilor obezi; - se coreleaza pozitiv cu gradul obezitatii; CONCENTRATIA PLASMATICA: foarte mica rol mai degraba paracrin EFECTE: 1. Tesut adipos si muschi: - inhiba lipoproteinlipaza; - scade activitatea kinazica a receptorului insulinei insulinorezistenta. 2. Ficat: - blocheaza semnalul insulinic; - stimuleaza lipogeneza. 3. Vase sanguine: - efect proinflamator la nivel endotelial prin activarea macrofagelor si cresterea exprimarii moleculelor de adeziune favorizeaza acumularea lipidelor in macrofage.

INTERLEUKINA - 6
Normoponderali: - IL-6 din tesutul adipos reprezinta aproape 30% din IL-6 circulanta; - IL-6 din muschii scheletici: creste in exercitii fizice. Obezi: nivelul circulant al IL-6 se coreleaza pozitiv cu gradul obezitatii

EFECTE: 1. Musculare: lipoliza si oxidarea acizilor grasi in timpul exercitiului fizic 2. Hiperglicemiant: - stimuleaza eliberarea de glucagon; - creste productia hepatica de glucoza - creste rezistenta periferica la insulina, prin perturbarea mecanismului de actiune a insulinei. 3. Inflamator vascular sistemic ( in sindromul apneei de somn concentratia plasmatica de IL-6 se coreleaza pozitiv cu complicatiile cardiovasculare).

DEFINITIA OBEZITATII

= o conditie cronica caracterizata prin tezaurizarea in exces de masa adipoasa, care poate afecta starea de sanatate

PREVALENTA OBEZITATII

1,1 miliarde de adulti supraponderali in toata lumea si aproximativ 312 milioane dintre ei sunt obezi (IOTF) n ultima decad, prevalena obezitii a crescut cu 1040% n Europa . Prevalena obezitii n Europa Central i Estic

Potrivit datelor din studiul Sephar, prevalena in Romnia este de 37% in populaia adult

IMC 25-29,9 kg/m2 IMC >30 kg /m2

CUM ESTE CUANTIFICATA OBEZITATEA ?

1. Indexul de masa corporala (IMC, kg/m2)

2. Circumferina taliei (cm) 3. Procentul de grasime corporala

IMC
IMC= Greutatea (kg)

Inaltimea (m)
Clasificare Subponderal IMC (kg/m2) <18.5

Normal
Supraponderal Obez I II III

18.5-24.9
25.0-29.9 30.0-34.9 35.0-39.9 >40

CIRCUMFERINTA TALIEI
Circumferinta taliei
Barbat Femeie

Obez
94 (92) cm 80 cm

Raportul talie/sold > 1 (0,9)

> 0,8

RISC MARE

Obezitate central cauzat in principal de grsimea visceral.

Obezitate de tip inferior cauzat predominant de grsimea subcutanat

OBEZITATEA
1. Hiperplazica: multiplicarea adipocitelor intre 12 18 luni 14 16 ani 2. Hipertrofica: cresterea depozitelor de trigliceride din adipocite

3. Mixta

Adult normoponderal: 35 miliarde adipocite 0,4 0,6 g TG/adipocit Adult obez clasa III: 125 miliarde adipocite 0,8 1,2 g TG/adipocit

FACTORII ETIOLOGICI AI OBEZITATII

genetic (40-70%)

neurologic i psihologic
mediul nconjurtor

biochimic

cultural i psihosocial

FACTORI GENETICI
Responsabili de 40% din cazurile de obezitate, fiind conditionati insa de factori de mediu si comportamentali ai copilului Copiii cu parinti obezi au un risc de 2-3 ori mai mare de a deveni obezi Copiii obezi la 1-2 ani, fara parinti obezi au un risc de 8% de a deveni obezi la 21-29 ani Copiii obezi la 10-14 ani, cu cel putin un parinte obez au un risc de 79% de a deveni obez la 21-29 ani CAUZELE: Poligenice: interactiunea a >600 gene si regiuni cromozomiale Monogenice: putine si la un numar redus de pacienti mutatii ale genei leptinei mutatii ale R leptinei mutatii ale genei proconvertazei 1 (PC 1) mutatii ale genei POMC mutatii ale genei R melanocortinei (RMC 4)

Obezitatea apare datorita balantei energetice pozitive pe termen lung

Ingestia de kcal cu 5% mai mult decat consumul energetic induce intr-un an o crestere cu 5Kg a masei adipoase. Ingestia zilnica de numai 8kcal in plus fata de consumul energetic determina in 30 de ani o crestere cu 10Kg a masei adipoase.

Fat Stores

CRESTEREA APORTULUI ENERGETIC

Uniformizarea alimentatiei, bazata pe produse concentrate si procesate, cu continut caloric ridicat Fast-food-uri, restaurante accesibile ca pret care promoveaza masa in oras, cu portii supradimensionate si asocierea mai multor alimente la o masa Mese neregulate, cu principala masa seara Obiceiuri alimentare vicioase familiale

FOAMEA SI SATIETATEA
Rezultanta integrarii la nivel hipotalamic a semnalelor de la organele periferice cu cele de la nivelul SNC, avand scopul de mentinere a homeostaziei energetice
Neurotransmitatorii cerebrali cu efect: Orexigen: NPY (neuropeptid Y) AGRP (Agonti related protein)

Anorexigen: catecolaminele (NE) serotonina CRH POMC CART (cocain and amfetamin related transcript)
Sistemul endocanabinoid (CB): R CB1 si liganzii: anandamida si 2arahidonic-glicerol stimuleaza foamea

Hormonii periferici ce regleaza aportul de energie

Efecte satiogene: colecistokinina (duoden, jejun) bombesina (intestin) enterostatin (intestin) apolipoproteina A IV (intestin) Efecte anorexigene: insulina PYY 3-36 (stomac, intestin) GLP 1 (glucagon-like peptide 1) (stomac, intestin) leptina (adipocit) Efecte orexigene: grelina (stomac) rezistina (adipocit)

CONSUMUL DE ENERGIE EEPA: 20% (15 30%) TEF: 10%

EEPA: energy expended in physical activity TEF: thermic effect of food (termogeneza postprandiala) REE: resting energy expenditure (metabolism de repaus)

REE: 70% (60 75%)

IMC SI RISCUL MORTALITATII

IMC si riscul mortalitatii (Callee EE si colab. Body mass index and mortality in a prospective cohort of US adults. N. Engl. J. Med 341: 1097, 1999)

COMPLICATIILE MEDICALE ALE OBEZITATII

Boal pulmonar AVC

Afectare hepatic

Boal coronarian Diabet Dislipidemie Hipertensiune Pancreatit Cancer

Boli ale colecistului Tulburari ginecologice

Osteoartrit

Flebit
Gut

DIABETUL ZAHARAT TIP II

= consecinta insulinorezistentei la nivelul tesutului adipos, muscular si hepatic

RISCUL DE DZ: - creste liniar cu IMC-ul: de la 2% la cei cu IMC 25-29,9 kg/m la 13% la cei cu IMC>40 kg/m; - se coreleaza pozitiv cu circumferinta taliei, pentru orice valoare a BMI; - este crescut la cei care se ingrasa in perioada adulta: cresteri cu 8-10 kg dupa 18-20 ani determina cresteri de trei ori a riscului de DZ, comparativ cu cei care se ingrasa numai 2 kg;

Legatura intre valoarea IMC i riscul instalarii diabetului tip 2

100
Age-Adjusted Relative Risk
93.2

Brbai

75 50

Femei
54.0 40.3 27.6 21.3 42.1

25
1.0
2.9 1.0 4.3 1.0

5.0 1.5

8.1 2.2

15.8 4.4 6.7 11.6

<22

<23

23 23.9

24 24.9

25 26.9

27 28.9

29 30.9

31 32.9

33 34.9

35+

IMC (kg/m2)

CRITERII DE DIAGNOSTIC AL DZ
IFG (impaired fasting glucose): glicemie a jeun 100-125 mg/dl (5,6 6,9 mmol/l) IGT (impaired glucose tolerance): glicemie > 140 mg/dl (7,8 mmol/l), dar sub 200 mg/dl (11,1 mmol/l) la 2 ore in cadrul OGTT.
DIABETUL ZAHARAT: - simptome clasice + o glicemie intamplatoare >200 mg/dl; - doua determinari intamplatoare >200 mg/dl; - 2 glicemii a jeun >126 mg/dl; - glicemie >/= 200mg/dl la 2 ore in cadrul OGTT.

DISLIPIDEMIA
REZULTATUL: rezistentei la insulina a lipoproteinlipazei: - lipoliza crescuta creste fluxul de acizi grasi catre ficat creste sintezei hepatice de VLDL-TG eliberare crescuta de VLDL-TG in circulatie; - scade hidrolizarea TG la nivelul tesutului adipos, muscular si captarea AGL in celule. conversiei VLDL in IDL si apoi LDL ; scaderii formarii HDL.
Nivelul plasmatic al TG si LDL-Colesterolul se coreleaza pozitiv cu adipozitatea abdominala.

HIPERTENSIUNEA ARTERIALA
= se coreleaza direct cu IMC: TA creste cu 6,5 mmHg pentru fiecare crestere cu 10% a greutatii. MECANISME IMPLICATE: - secretia adipocitara de componente ale sistemului reninaangiotensina (angiotensinogen, enzima de conversie), mai ales in grasimea viscerala; - nivel plasmatic crescut al leptinei: retentie hidrica; activitate crescuta a sistemului nervos simpatic. - secretia adipocitara scazuta de adiponectina scade productia si actiunea oxidului nitric creste tonusul vascular

Cresterea ponderala duce la cresterea incidentei bolii coronariene

4 3 2 1 0 21 - 22,9 23 - 24,9 25 - 28,9 29 and more
IMC (kg/m2)
Willet WC at al. JAMA 1995; 273: 461-465

n = 115,818 t = 14 ani

Risc relativ

IMC SI MORTALITATEA CARDIO-VASCULARA

Relatia intre IMC si mortalitatea cardio-vasculara la barbatii si femeile din SUA nefumatori si fara boli preexistente (Kllin S.K, Romjin J.A Obesity in Williams Textbook of Endocrinology, 2008)

Cresterea ponderala duce la cresterea mortalitatii prin neoplasm

Procente peste greutatea normala
20%-29% 30%-39% 40%

Barbai colon, rect

prostata
Femei endometru uter cervix ovar colecist sn

1.37
1.85 1.81 1.51 1.74

1.53 1.33
2.30 1.40 1.42 1.80

1.73 1.29
5.42 4.65 2.39 1.63 3.58 1.53

SINDROMUL METABOLIC : IDF 2005

Factor de risc
Obezitatea abdominal (Circumferina taliei) Brbai Femei TG HDL-C Brbai Femei Tensiunea arteriala Glicemia bazal

Nivelul
CRITERIU OBLIGATORIU

>94 cm >80 cm >150 mg/dL <40 mg/dL <50 mg/dL >130/>85 mm Hg >100 mg/dL

FACTORI DE RISC PENTRU SINDROMUL METABOLIC

1. 2. 3. 4. 5. 6. Obezitatea, mai ales viscerala; Menopauza Sindromul ovarului polichistic; Hipogonadismul masculin; Greutatea mica la nastere; Antecedente heredo-colaterale.

RECENT: mutatii ale genei FATP4 (fatty acid bindingprotein-4) = gena a sindromului metabolic

SINDROMUL METABOLIC
Risc cardiovascular crescut:
dislipidemie HTA hiperglicemie status proinflamator: CRP, TNF, IL-6 status protrombotic: PAI 1, fibrinogen, disfunctie endoteliala.

TRATAMENTUL SINDROMULUI METABOLIC

1. Scadere in greutate: - reducerea aportului caloric (dieta hipocalorica); - cresterea consumului energetic (activitate fizica); - schimbarea stilului de viata; - farmacoterapie: = sibutramina (Reductil, Lindaxa) actiune la nivelul SNC scade recaptarea serotoninei si NE satietate; = orlistat (Xenical) - actiune la nivel intestinal: scade absorbtia TG consecutiv inhibarii lipazei pancreatice si gastro-intestinale; = rimonabant (Accomplia) actiune la nivelul SNC: antagonist de receptor endocanabinoid tip 1. - chirurgie bariatrica

TRATAMENTUL SINDROMULUI METABOLIC

2. Tratamentul medicamentos al dislipidemiei. 3. Tratamentul medicamentos al HTA, BCI. 4. Tratamentul medicamentos al diabetului zaharat si complicatiilor lui. 5. Tratamentul rezistentei la insulina: - Biguanide Metformin; - Tiazolidindione (agonisti ai PPAR Peroxisome Proliferator Activated Receptor ) Rosiglitazona, Pioglitazona IN STUDIU: agonisti duali ai PPAR /: Muralitazar,Tesaglitazar