Biotransformacin y Excrecin de Frmacos

ELIMINACIN

BIOTRANSFORMACIN

EXCRECIN

PASO DEL FRMACO DEL MEDIO INTERNO AL MEDIO EXTERNO

VELAZQUEZ

Cambios bioqumicos en el organismo mediante los cuales las sustancias extraas se convierten en otras ms ionizadas, ms polares, ms hidrosolubles y ms fcilmente eliminables que la sustancia original. Velasco

Biotransformacin y Excrecin de Frmacos

Metabolismo del frmaco a sustancias menos activas y mas ionizadas aunque se pueden generar metabolitos tanto o mas activos. Netter

Biotransformaci n Metabolismo

Conversin metablica de xenobiticos en compuestos ms solubles polares para que se excreten con mayor facilidad. Katzung

de frmacos y otros productos xenobiticos donde se generan metabolitos mas polares , para la eliminacin y terminacin de su ciclo biolgico . Goodman & Gilman

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Proceso por el cual los frmacos y sus metabolitos salen desde el torrente circulatorio al exterior del organismo. Velazquez Fenmeno que conduce al egreso definitivo del medicamento y sus metabolitos del organismo. Isaza

Factor que predice el rango de eliminacin en relacin con la concentracin del frmaco. Katzung

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FRMACO ACTIVO
METABOLITO ACTIVO METABOLITO INACTIVO METABOLITO TXICO

RESULTADO DE LA

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Tubo Digestivo
Eritromic ina Penicilin aG Insulina Aminoaci dos Pig. Biliares

Hgado
Penazoci na Morfina Meperidi na midaloza m

Intestino
Ciclosporin a Insulina Clonazepa n Clorpromax ina Lidocaina

Sangre
Acetilcolina Succinilcolin a Procaina

Rin
Aminoglucsi dos Digoxina

SNC
Neurotrasnmi sor

Diureticos

ASA

Flurosemina

ciclospor ina clonazep am

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Metabolismo de frmaco antes de ingresar a la circulacin sistmica

Pared intestinal (CYP3A4) Sangre portal Hgado

Reduccin de la biodisponibilidad

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FASE I
Oxidacin Reduccin Hidrlisis

FASE II
Conjugacin Ac. Glucurnico Ac. Sulfrico Ac. Actico Glutamina

FRMACO
Liposoluble No polar Activo

METABOLITO
+/- Polar +/- Inactivo

INACTIVO
Polar Hidrosoluble

Sist. Ez. Microsomal Heptico

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REACCIONES DE OXIDACIONES
Son catalizadas por el sistema enzimtico denominado citocromo P450. REACCIONES DE REDUCCIN: ocurren en la fraccin microsmica. REACCIONES DE HIDRLISIS: se producen en el plasma y en diversos El sistema requiere para su funcionamiento: tejidos.
- La hemoprotena (la P 450) - La P450 reductasa - NADPH - Fosfatidil colina - Oxgeno molecular

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Se localiza en el RE en todas las clulas del organismo. En la actualidad ya se han caracterizado ms de 150 formas diferentes Forma un complejo con el frmaco para su eliminacin

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CYP2C19
Clomipramina

CYP2D19
Nicotina

CYP3A3/4
Amitriptilina

CYP1A2
Amitriptilina

CYP2D6
Amitriptilina

Fluvoxamina
Propranolol Diazepam Imipramina Fluoxetina Moclobemida Omeprazol Carisoprodol S-mefentona Naproxeno Nirvanol Rifampicina propranolol Hexobarbital

MDMA (xtasis)
Codena Tramadol Propranolol Clozapina Amitriptilina Haloperidol Perfenazina Dextrometorfano Fluoxetina Paraxetina Mianserina Perfenazina Desipramina

Clomipramina
Acetaminofn Verapamil Eritromicina Ritonavir Midazolam Triazolam Alpazolam Bromazepam Etinilestradiol Cocana Cortisol Ciclosporina Lidocana

Cafena
Odansetro Metadona Clomipramina Imipramina Clozapina Propranolol Teofilina Paracetamol Aflatoxina B1 Taxoxifeno Warfarina Fenacetina Antipirina

Dextrometorf
Desipramina Imipramina Metoprolol Propanolol Timolol Oxicodona Fluoxetina Espartena Fenformina Flecainida Codena Debrisoquina Encainida

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Reaccin oxidativa N -desalquilacion O-desalquilacion Hidroxilacion aliftica Hidroxilacion aromtica N-oxidacion S-oxidacion desulfuracin

Ejemplo Diazepam,imipramina,codeina,eritromicina,tamoxifeno,teofilina,morfina Codena, indrometacina,dextrometorfan Ibuprofeno,ciclosporina,tolbutamina,pentobarbital, Fenilhidantoina,fenobarbital,propanolol,fenilbutazona Clorfeniramina,dapsona,acetaminofen Cimetidina,clorpromaxina,tioridaxina, tiopental

Reaccin Reduccin Nitrosoreduccion

Ejemplo cloranfenicol

Reaccin Hidrolisis Azorreduccin de estrs

Ejemplo cloranfenicol

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Transfieren grupos polares endgenos a los grupos reactivos formados tras la Fase I Se producen principalmente en el Hgado, pero tambin en el plasma y en otros tejidos. Suelen formarse metabolitos inactivos TIPO DE CONJUGACIN EJEMPLOS
Glucuronidacin Acetilacin Conjugado glutatin Conjugado glicina Sulfacin Metilacin Conjugacin con agua Nitrofenol,morfina,acetaminofen,diazepa m,sulfatiazol,digiotoxina,meprobamato Sulfonamidas, isoniazida, clonazepam,dapsona,mescalina Acetaminofen, bromobenceno cido salicilico, ac benzoico, ac nicotinico,ac colico , ac desoxicolico Estrona,anilina,acetaminofen,metildopa Dopamina,adrenalina,piridina,histamina Epoxido de carbamazepina

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FISIOLGICOS FARMACOLGICOS PATOLGICOS

AMBIENTALES

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Mayor susceptibilidad de actividad farmacolgica o txica de los frmacos en personas muy jvenes y edad avanzada. A partir de los 25 aos el flujo sanguneo heptico disminuye cada ao un 0. 5- 1.5%. Los frmacos ocasionan un efecto ms intenso en la mujer que en el hombre.

8 semanas de la concepcin : procesos de oxidacin en el microsoma heptico

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- Variaciones metablicas de una raza a otra y de una especie a otra. - Los factores genticos influyen en las concentraciones enzimticas. Enzimas Alteracin Medicamentos y Consecuencias - Por lo general los defectos se transmiten como rasgos comprometidas uso teraputico clnicas autosmico recesivo. CYP2C9 Oxidacin S-Warfarina Hemorragia
Aldehdo deshidrogenasa CYP2C19 CYP2A6 N-Acetil transferasa Oxidacin Etanol (droga de abuso) Omeprazol Nicotina Isoniazida (antituberculoso) Rubor facial, hipotensin, vmito. Mayor eficacia terapetica Menor adiccin Neuropata perifrica

O- Desmetilacin Oxidacin N- Acetilacin

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Aumento de la actividad metabolizante de la fraccin microsomal en diversos tejidos por la exposicin a un frmaco. La induccin se produce principalmente en Hgado.

Si el metabolito es inactivo, disminucin de la intensidad o la duracin del efecto farmacolgico. Si el metabolito es activo, la induccin aumenta la toxicidad.

Disminucin de la actividad metabolizante de la fraccin microsomal en diversos tejidos por la exposicin a un frmaco. Puede ocasionar mecanismos dobles, es decir pueden inhibir varias enzimas

Incremento de la concentracin del medicamento original en el plasma y disminucin de sus metabolitos. Efectos farmacolgicos demasiado intensos y duraderos. Posible toxicidad.

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ISOENZIMA
CYP3A4

INDUCTORES
Barbitricos, carbamavepina, macrlidos, glucocorticoides, pioglitazona, fenitona, rifampicina

INHIBIDORES
Azamullin, diltiazam, eritromicina, fluconazol, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, troleandomicina. Galangina, furafilina, fluvoxamina 4-Metilpirazol, disulfiram

CYP1A2

Humo de tabaco, alimentos asados al carbn, omeprazol. Etanol, isoniazida

CYP2E1

CYP2C8

Rifampicina, barbituricos

Trimetropim

CYP2D6

Carbamacepina,fenobarbital, fenitona, Rifampicina, Ritonivir

Amiodarona, celecoxib, cimetidina, haloperidol, Metadona, Ritonavir, perfenacina., quinidina.

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-Lipofilicidad elevada
-Permanecen unidos de manera inespecfica a la membrana lipdica del reticulo endoplasmtico.

Inhiben metabolismo de otros frmacos Inducen metabolismo de otros frmacos Inducen su propio metabolismo Trastornos en la eliminacin

Interacciones de la Terfenadina (antiestamnico de segunda generacin) con un inhibidor del sustrato CYP3A4 causaron arritmias cardiacas mortales que requirieron su retiro del mercado

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FRMACOS QUE INCREMENTAN EL METABOLISMO DE OTROS FRMACOS

INDUCTOR Benzo pireno Carbamazepina Etclorovinol fenitona Ritonavir Glutetimida

FRMACOS CUYO METABOLISMO AUMENTA Teofilina Carbamazepina, clorazepam, itraconazol Warfarina Cortisol, dexametasona, digitoxina, itraconazol, teofilina Midazolam Antipirina, glutemida, warfarina

Clorciclicina
Griseofulvina Rifampicina

Hormonas esteroideas
Warfarina Anticonceptivos orales, digitoxina, glucocorticoides, metadona, metoprolol, saquinavir

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FRMACOS QUE INHIBEN EL METABOLISMO DE OTROS FRMACOS

INHIBIDOR

FRMACOS CUYO METABOLISMO DISMINUYE

Alopurinol,cloranfenicol, isoniacida
Anticonceptivos orales Dicumarol Clorpromazina Disulfiram Etanol Itraconazol

Antipirina, dicumarol, probenecid

Antiripirina Fenitona Propranolol Antiripirina, etanol , fenitona, warfarina Clordiazepxido, diazepam, metanol. Alfentanil, alprazolam, astemizol, diazepam, loratadina, rinotavir, warfarina, verapamil, loratadina, sirolimo Alprazolam, atorvastatina, cisaprida, ciclosporina, midazolam, triazolam

Jugo de toronja

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Hepatitis alcohlica Cirrosis alcohlica activa o inactiva Hemocromatosis Hepatitis activa crnica Cirrosis biliar Hepatitis viral o frmaco-inducido Enfermedades cardiacas CA de pulmn Envenamiento por metales pesados Disfuncin tiroidea.

La vida media del Diazepam en pacientes con cirrosis heptica o hepatitis viral aumenta mucho, prolongando sus efectos.

Enfermedad

Medicamento
Aumenta la vida media de la antipirina, digoxina, metimazol y algunos bloqueadores.
Hipotiroidismo

Enfermedades cardiacas

Limitan el flujo sanguneo del hgado. Alprenolol, lidocana, amitriptilina, isoniazida, morfina, verapamil,propranolol

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Los fumadores metabolizan algunos frmacos con mayor rapidez que los no fumadores (induccin enzimtica CYP1A).

Verduras cruzferas (lechuga, nabos, rbanos), aumentan reacciones de oxidacin y de glucuronidacin.

Jugo de toronja, inhibe la CYP3A4

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Glndulas Salivales

Rin Sistema Hepatobiliar

Glndulas Sudorparas Estmago

Intestino

Pulmn

Colon Mama

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Principal va de excrecin de frmacos. Con abundante irrigacin, que recibe el 25% del Gasto Cardiaco. Relevante para frmacos que se eliminan en forma inalterada. Implica: Filtracin glomerular Secrecin tubular. Reabsorcin tubular.

FRMACOS Furosemida Bumetanida Piretanida Torasemida

cido etacrnico
Sulfato de morfina Fentanilo Nalbufina Carisoprolol Diazepam

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MECANISMO: Transporte activo desde el hepatocito hasta el polo biliar. Se conocen 3 sistemas: Aniones orgnicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el cido glucurnico). Cationes orgnicos (compuestos que contienen NH4+) Otras molculas: sustancias neutras no ionizables (algunas hormonas y glucsidos cardiotnicos) Ejemplo: Ampicilina, Rifampicina, Nifedipino.

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PULMONAR
Anestsicos generales Lquidos voltiles y gases Alcohol, gasolina, kerosene Va de administracin que se utiliza en la practica medico-legal para las pruebas etlicas

LACTEA
POSIBLES EFECTOS EN EL LACTANTE Difusin pasiva Ansiolticos Antibiticos

SALIVA
Difusin simple de frmacos no ionizados. til para determinar las concentraciones esenciales de frmacos Permite valorar la velocidad de eliminacin del frmaco como la antipirina y cafena, que sirven para evaluar la funcin heptica. - Tetraciclinas - sulfamidas

OTRAS VIAS
Sudor: por esta va se eliminan sustancias como el alcohol, la antipirina, cidos y bases dbiles Lagrimas PIEL Y PELO: eliminacin de materiales pesados: Arsenio, mercurio semen

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FRMACOS Acetaminofen Anfetamina

SALIVA/PLASMA 1.40 2.76

Antipirina
Cafena Diazepam Eritromicina Lidocaina Propanolol Sulfacetamida

0.92
0.55 0.029 0.21 1.78 12.0 0.92

Teofilina

0.75