Sunteți pe pagina 1din 75

Antibiotice

Dr. Carmen Costache

Antibiotice
Planul cursului

Definiie
Antibiotice vs Chimioterapice Antibiotice vs Antiseptice

Clasificare
Spectru de aciune Tipuri de efect antibacterian
Combinatii de AB

Farmacocinetica Familii de antibiotice


Mecanisme de aciune

Rezistena la antibiotice

Antibiotice / chimioterapice

Antibioticele (AB): substane naturale, cu efect antibacterian, produse de microorganisme. Chimioterapicele (CH) : substane chimice cu efect antibacterian.
Datorit apariiei rezistenei bacteriene: => modificarea structurii antibioticelor de baz dintr-o familie, => derivaii semisintetici ai antibioticelor. AB/CH diferite dup
proveniena, mod de producere, dar au acelai efect.

Antibiotic

Organisms Penicillium chrysogenum Cephalosporium acremonium Penicillium griseofulvum Bacillus subtilis Bacillus polymyxa Streptomyces nodosus Streptomyces erythreus Streptomyces fradiae Streptomyces griseus Streptomyces rimosus

Penicillin
Cephalosporin Griseofulvin Bacitracin Polymyxin B Amphotericin B Erythromycin Neomycin Streptomycin Tetracycline

Penicillium

Cephalosporium

Vancomycin
Gentamicin

Streptomyces orientalis
Micromonospora purpurea Streptomyces mediterranei

Rifamycin

Streptomyces griseus

Antibioterapia
origini: antibioza i toxicitatea selectiv. Antibioza Pasteur: cultur cu 2 microorganisme
producerea unei substane de ctre una din ele => oprete multiplicarea sau omoar cea de a 2-a bacterie.

Toxicitatea selectiv:
fixarea selectiv, specific a substanelor de corpul bacterian. nu se fixeaz i nu este toxic asupra altei bacterii sau asupra celulelor umane (eukariote)

Dezinfectante\Antiseptice
substane cu efect antibacterian, active n concentraii mari NU respect principiul toxicitii selective. se utilizeaz doar extern =>
ndeprtarea microorganismelor de pe suprafee

Indicele terapeutic
IT = Doza toxica/doza efectiva. Cu cat IT mai mare, cu atat AB este mai bun !

Spectrul de aciune al unui antibiotic


totalitatea genurilor i speciilor bacteriene asupra crora acioneaz antibioticul:
coci Gram pozitivi i negativi, bacili Gram pozitivi i negativi, bacterii anaerobe, spirochete, Mycobacterii, bacteri cu patogenitate intracelular:
Richettsia, Chlamydia, Mycoplasma.

Spectrul de aciune al unui antibiotic


Spectru ngust => specie bacteriena ex. antibioticele antistafilococice, Tuberculostatice Spectru restrns => numr mic de grupe, genuri bacteriene:
Ex. Acid nalidixic - activ doar pe bacili Gram
negativi

Antibiotic Penicillin Bacitracin Vancomycin Polymyxin B Streptomycin

Spectrum Gram-positive bacteria Gram-positive bacteria Gram-positive bacteria Gram-negative bacteria Gram-negative bacteria Gram-positive negative cocci; some Gram negative bacilli Broad-spectrum

Specru larg = active asupra majoritii genurilor, speciilor bacteriene:


Spectru ultralarg: active asupra bacteriilor din mediul spitalicesc, multiplu rezistente la antibiotice.

Erythromycin

Neomycin

Tetracycline
Cephalosporin Gentamicin Rifamycin

Broad-spectrum
Broad-spectrum Broad-spectrum Tuberculosis

Spectrul de aciune al unui antibiotic

Efect antibacterian
Bacteriostatic: opresc multiplicarea
ex. Cicline (ex. Tetracicline), Cloramfenicol

Bactericide: omoar bacteriile, n concentraii mici;


ex. Aminozide

Bacteristatice n concentraii mici i bactericide n concentraii mari;


ex lactamine

Combinatii de AB
Sinergism Antagonism Indiferenta

Farmacocinetica unui antibiotic


In vitro in vivo
Localizarea infectiei
Capacitatea AB de a ajunge la situsul infectiei
Influentata de cinetica AB = disponbilitatea biologica Intracelular, puroi, bariera hematoencefalica

Tipul infectiei
Inactivarea AB: pH, Tesut necrotic

Rezistenta bacteriei la AB exprimata in vivo (inductie)

Farmacocinetica unui antibiotic


ptrunderea antibioticelor n organism:
calea de administrare: oral parenteral: intravenoas, intramuscular, subcutanat
Infectii severe, sistemice

Externa: crme, unguente, solutii (picaturi nazale, oftalmice)

absorbia antibioticelor: rapid, lent metabolizarea antibioticelor

Farmacocinetica unui antibiotic


distribuia n organism: n esuturi, organe, penetrarea barierei hematoencefalice, penetrarea intracelular. toxicitatea antibioticelor (hepatic, renal, medular, nervoas, etc) calea de eliminare a antibioticelor: urinar, digestiv

Farmacocinetica unui antibiotic

Condiii pentru un AB s fie activ


s ajung la bacterie s ptrund n bacterie
s fie permeabil pentru antibiotice s dispun de un transportor pentru antibioticul respectiv

s ating inta de aciune s realizeze n bacterie o concentraie optim, care s inactiveze reversibil sau ireversibil inta de aciune.

Tratamentul cu antibiotice

Familii de antibiotice
AB care au
structur chimic, int de aciune mecanism de aciune comune.

Tinta de actiune nivel molecular

Structura/functie inactivata ireversibil/reversibil de catre AB

inte ale antibioticelor


Perete celular:
Lactamine Glicopeptide: Vancomicina, Teicoplanina
Ristocetina

Fosfomicina, Cicloserina, Bacitracina,

Membrana citoplasmatic:
Polipeptide ciclice: ex. Colistin, polimixina B
Gramicidina, Tirociclina, Defensine, L - Antibiotice

inte ale antibioticelor


Acizi nucleici:
Quinolone, Imidazoli, Furani, Rifamicine

Ribozomi: AB care inhib sinteza proteic 30 S: Aminoglicozide,Tetracicline, Spectinomicine 50 S: grupul MLS , Fenicoli
Macrolide, Lincosamide, Sinergistine Acid fusidic: factorul de elongare (EF)

inte ale antibioticelor


Inhib sinteza acidului folic:
Diaminopirimidine
inhiba folat reductaza: Trimetoprim Pirimetamina

Sulfonamide
Inhiba folat sintetaza: Sulfametoxazol

Asocierea Trimetoprim + Sulfametoxazol = Co-trim-oxazol (Biseptol) Sulfone: Dapsone PAS (acid paraaminosalicilic)

Familii de Antibiotice
Lactamine, grup Monobactam i gamma () Lactamine Aminoglicozide grup MLS: Macrolide, Lincosamide, Sinergistine Tetraclicline Fenicoli Quinolone Sulfamide Polipeptide ciclice, Glicopeptide Sulfamide Imidazoli Furani Rifamicine Tuberculostatice AB nencadrate n familii:
Fosfomicina, Cicloserina, Novobiocina, Acid fusidic,

AB => peretele celular - Lactamine


inhib sinteza peptidoglicanului
n faza de polimerizare.

int de aciune: PBP-uri


inhibat funcia enzimatic : transpeptidarea, transglicozidarea, carboxipeptidarea

inelul lactam = analog structural al legturii sterice D Ala - D Ala.

Rezistena la -Lactamine
1. Modificarea permeabilitii bacteriene 2. Modificarea intei (PBP) 3. Inactivarea prin -lactamaze 1. Penicilinaze 2. Cefalosporinaze 3. BLSL 4. BLSE 4. Pompe de eflux

Familia -Lactaminelor Grup I: Derivai ai acidului 6-aminopenicilinic 1. Penami (peniciline) 2. Carbapenemi 3. Oxapenami (Clavani)

Familia -Lactamine
Grup II - Cefalosporine derivati de acid 7 aminocefalosporanic Primele izolate din tulpini de Cephalosporium (fung filamentos) Aceei aciune ca i Penicilinele Diferite generatii

Familia -Lactaminelor- Peniciline (Penami)


a) peniciline cu spectru ngust (Penicilin G i Penicilin V) coci Gram pozitivi i negativ, bacili Gram + i spirochete Penicilina G adm. parenterala Penicilina V administrare p.o. Reactii alergice ! Peniciline semiretard i retard: Propicilina; Procain Penicilin = Efitard; Benzantin Penicilin = Moldamin b) peniciline rezistente la penicilinaze - Peniciline M Meticilin Oxacilin Pentru tratamentul infeciilor cu stafilococi. MRSA = methicillin resistant Staphylococcus aureus

Familia -Lactaminelor- Peniciline (Penami)


c) peniciline cu spectru larg : Amino peniciline Ampicilin i bacili Gram negativi (NU Pseudomonas) Amoxicilin i unii bacili Gram negativi (NU Pseudomonas) Carboxy peniciline Carbenicilin, Ticarcilin i bacili Gram negativi, inclusiv Pseudomonas Ureidopeniciline Piperacilin

Familia -Lactaminelor- Peniciline (Penami) d) Inhibitori de -lactamaze penicilin sulfone

Sulbactam, Tazobactam
In combinaie cu Peniciline cu spectru larg

Sulbactam + Ampicilin = Sultacilin (Unasyn) Sulbactam + Becampicilin = Sultamicillin; Tazobactam + Piperacilina = Tazocin

Familia -Lactamine

2. Carbapenemi Imipenem, Meropenem


Spectru larg de aciune Bactericid, bacterii Gram + i , anaerobi.

3. Oxapenemi sau Clavami acid clavulanic = inhibitor


de -lactamaze
+ peniciline cu spectru larg (Amoxicilin, Ticarcilin) ex. Amoxicilin + acid clavulanic = Augmentin

Familia -Lactamine Cefalosporine

Generaia I Cefalexin, Cefalotin, Cefazolin Spectru ngust - E.coli, Klebsiella, Proteus i Gram + coci sensibili la Oxacilin.

Generaia a II-a Cefuroxim, Cefoxitin - Spectru extins bacterii Gram , unii anaerobi

Familia -Lactamine Cefalosporine


Generaia a III-a Cefotaxim, Ceftazidim spectru larg, Enterobacteriaceae i Pseudomonas aeruginosa Generaia a IV-a Cefepime, Cefpirom - Spectru extins : Pseudomonas, ali bacili Gram negativi, coci Gram pozitivi - Traverseaz bariera hemato-encefalic

Familia -Lactamine - GRUP III

Grup III Monobactami - Aztreonam - Spectru ngust - Pseudomonas aeruginosa.

Familia LACTAMINE
asemntoare lactaminelor. Reprezentani: Pirazolidinon,

Alte AB => peretelui celular bacterian


FOSFOMICINA Spectru de aciune: ngust,
coci Gram + si MRSA, unii coci Gram (-). bun difuzie n LCR.

bacteriostatic. BACITRACIN Spectru de aciune: ngust: doar pe bacteriile Gram pozitive. inta de aciune: Bactoprenolul - inhib reciclarea. Toxicitate: crescut => Administrare: local CICLOSERIN Spectru de aciune: Tuberculostatic

AB care acioneaz la nivelul peretelui celular bacterian Glicopeptide: Vancomicin (activa pe MRSA), Teicoplanin

Polimixine
AB izolate din Bacillus polymyxa Polimixin B distrug membrana citoplasmatic efect bactericid spectru ngust

Doar bacterii Gram , mai ales Pseudomonas aeruginosa

AB care acioneaz la nivelul acizilor nucleici bacterieni Quinolone Imidazoli Furani Rifamicine

Quinolone
inhib sinteza ADN bacterian bactericid Bacterii Gram + i Gram Acid nalidixic, Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin

Inhibarea sintezei ADN bacterian


Nitrofurani
Spectru larg Bacteriostatic/bactericida ~ doz Nitrofurantoin, Furazolidon Metronidazol

bactericid bacterii anaerobe Bacteroides fragilis Clostridium Protozoare:


Trichomonas vaginalis amebiaza, giardiaza

AB care inhib sinteza proteic bacterian Ribozomi: sediul sintezei proteice 30 S 50 S


Aminoglicozide, Tetracicline,
Acid fusidic

grupul MLS Fenicoli

Aminoglicozide
bactericide spectru larg: bacili Gram negativi inhibirea sintezei proteice: subunitatea ribozomal 30 S Streptomicin, Kanamicin, Gentamicin, Amikacin

Tetracicline spectru larg, bacteriostatic inhibirea sintezei proteice: subunitatea ribozomal 30 S coci Gram + i , bacili Gram + Chlamydia, Mycoplasma i Rickettsia

Tetraciclin, Doxiciclin, Minociclin

Cloramfenicol

spectru larg inhibirea sintezei proteice: subunitatea ribozomal 50 S De elecie pentru febra tifoid (bacteriostatic pentru Salmonella) Bactericid: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae Efecte adverse numeroase

Macrolide
inhibirea sintezei proteice: subunitatea ribozomal 50 S Spectru larg coci Gram (+) i (), bacili Gram (+) Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Campylobacter , Helicobacter pacieni alergici la Penicilin Eritromicin, Azitromicin, Claritromicin

Lincosamine

Acioneaz pe subunitatea ribozomal 50 S Clindamicin, Lincomicin bacterii Gram + i Gram anaerobe: (Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis)

Oxazolidine
Linezolid Spectru ngust DOAR bacterii G +,
VRE, MRSA

Subunitatea ribozomal 50 S

Antibiotice antituberculoase Rifampicin Izoniazid Pirazinamid Etambutol Streptomicin

AB care inhib sinteza acidului folic

Sulfamide, Trimetoprim

Rezistena bacteriilor la antibiotice Definiie


Bacterii rezistente = bacteriile care supravieuiesc la concentraii mari de antibiotic, mult mai mari dect cele din organismul uman.

Natural Dobndit

Rezistena bacteriilor la antibiotice


Natural - caracter de specie 1. Absena intei de aciune
Ex. Mycoplasma rezistent la -lactamine
NU are perete celular.

2. Impermeabilitatea bacteriei pentru antibiotic


Ex. Mycobacterium

Dobndit: cnd o tulpin bacterian anterior sensibil la un anumit antibiotic devine rezistent Caracter de tulpin Ex. Staphylococcus aureus anterior sensibil la Penicilin, n prezent 90% dintre tulpinile de
Sa = tulpini rezistente la Penicilin

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Mecanisme genetice
Rezistena apare indiferent de antibiotic rolul antibioticelor : selecie a tulpinilor rezistente. mecanisme cromozomiale
Mutaii => mutante rezistente => clon mutant

TIPURI DE MUTANTE
Mutante de rezisten la antibiotice

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Mecanisme genetice
mecanisme extra-cromozomiale
Achiziia de material genetic extracromozomial Ex. plasmide R

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Mecanisme modificarea permeabilitii bacteriene modificarea transportului antibioticului in bacterie modificarea intei Enzime de inactivare a antibioticului Activarea pompelor de eflux Combinaii ale acestor mecanisme.

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Antibiotic

Discovered

Introduced into Clinical Use

Resistance Identified

Penicillin Streptomycin Tetracycline Erythromycin Vancomycin Gentamycin

1940 1944 1948 1952 1956 1963

1943 1947 1952 1955 1972 1967

1940 1947 1956 1956 1987 1970

Testarea sensibilitii bacteriilor la antibiotice Antibiograma

Determinarea sensibilitatii/rezistentei bacteriilor la antibiotice

Efect bacteriostatic Efect bactericid

Testarea sensibilitii bacteriilor la antibiotice Antibiograma

!!! Orice infectie bacteriana va fi tratata numai dupa identificarea bacteriei si efectuarea antibiogramei Metode:
Metoda dilutiilor Metoda difuzimetrica E-test

Antibiograma Metoda dilutiilor


Medii de cultura lichide Dilutii de antibiotic intr-un mediu de cultura favorabil dezvoltarii bacteriilor Cantitati egale din cultura bacteriana testata Incubare Metoda de referin Avantaj major: determinarea valorii concentraie minime inhibitorii (CMI)

Antibiograma - Metoda diluiilor Citire si interpretare Mediu de cultura clar, limpede tulbure

Se stabileste CMI (concentraia minim inhibitorie) CMI valoare diferit pentru fiecare bacterie i antibiotic

Antibiograma Metoda dilutiilor


!!!!! Reducerea timpului de citire al rezultatelor: Indicator de pH (virarea culorii mediului apare mai rapid decat tulburarea lui)

Antibiograma Metoda difuzimetric


Medii de cultura solide - Mueller Hinton AB depuse pe placa nsmnat cu tulpina bacterian difuzeaz n mediu Se msoar DIAMETRUL ZONEI DE INHIBIIE (mm) Rezultatul se compar cu tabele standard

Testarea sensibilitii la antibiotice

Antibiograma prin metoda difuzimetric Tehnica de lucru


Dup identificarea i izolarea tulpinii bacteriene Se nsmneaz cultura bacterian (se prepar n prealabil o suspensie bacterian=> trebuie sa aiba o anumita densitate) Se nsmneaz n pnz Pe suprafata placii se depun AB (rondele/ microcomprimate) Termostat (24-48h) Interpretare

Antibiograma prin metoda difuzimetric Interpretarea rezultatelor

Cu o rigla se masoara diametrul zonei de inhibitie a dezvoltarii bacteriene (exprimat in mm) Se compara cu datele din tabelele standard Rezultatele se exprima:
Sensibil (S) Intermediar sensibil (IS) Rezistent (R)

Antibiograma E-testul
Combina avantajele cele doua metode Medii de cultura solide Benzi impregnate cu AB n concentraii descresctoare !!! Citire: locul n care zona de inhibitie intersecteaz banda = CMI

Medii cu sange- pt. streptococi Lowenstein-Jensenpt. bacilul TBC Pt anaerobi

!!Se pot studia efectele asocierilor de antibiotice

REZISTENA CLINIC = MULTIFACTORIAL

PACIENT -STATUS IMUNITAR -SITUSUL INFECTIEI -DISPOZITIVE MEDICALE -CONTROL INEFICIENT

-REZISTENTA MICROBIOLOGICA -PRODUCEREA DE BIOFILM -DENSITATEA INOCULULUI

MICROORGANISM

ESEC TERAPEUTIC

- ACTIUNE - POSOLOGIE - FARMACOCINETICA - INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

ANTIBIOTIC/CHIMIOTERAPIC

Rezistena bacteriilor la antibiotice