SNDROME DE CUSHING HIPERALDOSTERONISMO PRIMRIO

Giselle Mello

ETIOLOGIA DA SNDROME DE CUSHING

hipotlamo

Corticide Exgeno

Tumor hipofisrio (Doena de Cushing)

Tumor Adrenal

ACTH sinttico

Tumor Ectpico

SD de CUSHING
Exposio crnica a nveis circulantes de glicocorticides por: Administrao teraputica prolongada(causa + comum) Produo endgena de cortisol: Adenoma hipersecretor de ACTH Doena de Cushing Etiologia: 1. ACTH-dependente(80%): hipercortisolismo por hiperproduo de ACTH 2. ACTH- independente(20%): hipercortisolismo por produo autnoma devido a uma patologia da supra-renal

1.

SD de CUSHING Doena de Cushing:

SF(3:1 a 8:1), 15-50 anos,progresso lenta Caracterstica principal:microadenoma hipofisrio(d<10mm) Conseqncias:hiperplasia bilateral das adrenais, hiperplasia macronodular unilateral

2.Secreo Ectpica de ACTH SM, 40-60 anos, evoluo + rpida Tumores: carcinoma de pqnas clulas do pulmo(oat cell) carcinide brnquico carcinide do timo,feocromocitoma,melanoma,carcinoma medular de tireide
to rpido q h tempo p/ os sintomas clssicos o aspecto cushingide: gibosidade,obesidade centrpeta. A hiperpigmentao,perda ponderal e hipocalemia so + freqentes que na Doena de Cushing Hipocalemia e alcalose metablica:receptores de mineralocorticides nas cls tubulares renais

SD de CUSHING
3.Produo Autnoma pela Supra-renal
15% dos casos Causa:adenoma ou carcinoma produtor de cortisol, unilateral,CT SUPRESSO DO ACTH HIPOFISRIO Carcinomas(40%):>6cm,virilizao(hiperandrogenismo),hipercortisolismo Adenomas supra-renais(60%):<3cm,sintomas brandos e de incio gradual, tem virilizao. Hiperplasia adrenocortical macronodular:presena de adenoma hipofisrio,ndulos hiperplsicos no crtex inicialmente ACTH-depend.se tornam autnomos e levam a regresso do TUMOR. Doena adrenal nodular pigmentada primria: gls adrenaiscom mltiplos ndulos pigmentados bilaterais e < de3 cm,visveis radiologicamente aps 10 anos. SINDROME de CARNEY 4.SD de Cushing Iatrognica Uso crnico de glicocorticides Manifestaes cushingides: prednisona>7,5mg/dia dexametasona>0,75mg/dia hidrocortisona>30mg/dia dos nveis sricos de cortisol e ACTH

SD de CUSHING
1.

QC: Obesidade centrpeta Gibosidade crcova de bfalo fscies de lua cheia(moon fascies) Equimoses espontneas ou aps traumas leves Desmineralizao ssea Miopatia proximal Estrias violceas(>1cm) Cas: da velocidade de crescimento:cortisol antagoniza a ao do IGF-1 na placa de cresimento Hiperpigmentao:secreo ectpica de ACTH ou Da de Cushing Andrognios:hirsutismo,acne,amenorria,oligomenorria

Cortisol inibe o GnRH: Hipoestrogenismo(anovulao) Hipoandrogenismo(impotncia,perda do libido)

ESTRUTURA DA PR-OPIOMELANOCORTINA (POMC)

MSH

PELE MC1R

HIPERPIGMENTAO

SD de CUSHING

SD de CUSHING
Screening:1mg de dexametasona s 0h: Dosagem de cortisol plasmtico s 8h da manh seguinte(<3g/dL normal;>20 g/dL positivo,entre esses valores continua a investigao) Dosagem de cortisol livre urinrio de 24h(>50g/dia positivo) Dosagem do cortisol salivar noturno(11h)- de 2ng/ml em 2,5ml de saliva positivo SD DE CUSHING + OU FORTE SUSPEITA Dosagem de ACTH plasmtico noturno(11h) <5pg/ml ACTH independente(tumor supra-renal) >15pg/ml ACTH dependente Entre 5 e 15pg/ml indefinido,porm + ACTH dependente ACTH suprimido: CT abdome e dosagem de 17-cetosterides urinrios 1. Carcinoma supra-renal:>6cm na TC abdome e de 17-cetosterides 2. Adenoma supra-renal:<3cm na TC abdome e de 17-cetosterides ACTH normal ou elevado: 1.Da de cushing: RNM da sela trcica +, supresso com dexametasona RNM da sela trcica -, supresso com dexametasona,cateterismo do seio petroso inferior + 2. ACTH ectpico: RNM da sela trcica -, supresso com dexametasona RNM da sela trcica-, supresso com dexametasona,cateterismo do seio petroso inferior

AVALIAO ETIOLGICA NA SNDROME DE CUSHING Exames de Imagem

Negativos ou Falso-positivos (incidentalomas)

DIAGNSTICO DIFERENCIAL DA SNDROME DE CUSHING

PSEUDO-CUSHING ALCOOLISMO
DEPRESSO ENDGENA OBESIDADE / SNDROME METABLICA ESTRESSE PROLONGADO(INFECO BACTERIANAGRAVE)
CORTISOL PLASMTICO ELEVADO PERDA DO RITMO CIRCADIANO AUSNCIA DE SUPRESSO COM 1 mg DE DEXAMETASONA CORTISOL LIVRE URINRIO NORMAL CORTISOL SALIVAR NORMAL

SD de CUSHING
Doena de Cushing ADENOMECTOMIA TRANSESFENOIDAL:CURA EM 95% DOS CASOS Pctes q fizeram cateterismo do seio petroso inferior com resultado+:hemihipofisectomia do lado onde o gradiente ACTHcentral/perifrico for > Complicaes:insuficincia adrenocortical transitria, gonadal,diabetes inspido,deficincia de TSH Radioterapia:recidivas ou em cas Radiocirurgia Gamma Knife:radioterapia estereotxica ACTH Ectpico Cetoconazol:400-800mg/dia Metirapona Aminoglutetimida Reposio de K Adrenalectomia bilateral:casos refratrios Tu benignos:resseco

SD de CUSHING
Tumores Supra-renais Adrenalectomia unilateral:adenomas,acesso anterior;carcinomas e suspeita de malignidade,acesso posterior bito em 3 anos por metstases hepticas e pulmonares Mitotano:em metsases,dose:6-12mg/d VO Adrenalectomia bilateral:hiperplasia adrenal bilateral,hiperplasia pigmentar micronodular,alguns casos de produo ectpica de ACTH Reposio de glicocorticides em todos os casos

TRATAMENTO DA SNDROME DE CUSHING

1. CIRURGIA

Reposio de glicocorticides no psoperatrio

Risco de insuficincia adrenal pela supresso do eixo hipotlamo-hipofisrio
2. RADIOTERAPIA

Efeito tardio
3. MEDICAMENTOSO

Inibidores esteroidognese
Mitotano enzima de clivagem da cadeia lateral e 11/18hidroxilase; citotxico; colesterol Cetoconazol - enzima de clivagem da cadeia lateral e 17hidroxilase/17-20-liase; anti-andrognico; colesterol

TRATAMENTO DA SNDROME DE CUSHING

1. CIRURGIA Hipfise Adrenal Tumor Ectpico 2. RADIOTERAPIA Hipfise 3. MEDICAMENTOSO

Mitotano Cetoconazol

Sndrome de Nelson
Ocorre aps adrenalectomia bilateral Ausncia de controle na produo de ACTH As clulas da hipfise de tamanho e proliferam gerando um tumor hipofisrio ASmaioria dos pacientes com < de 20 anos da cirurgia desenvolvem a sndrome Apresentam hiperpigmentao e nveis de ACTH(1000-10.000pg/ml) Radioterapia profiltica pr-operatria: a incidncia de Tu hipofisrio.

HIPERALDOSTERONISMO PRIMRIO

Produo excessiva e autnoma de aldosterona independente do SRAA O Hiperaldosteronismo secundrio decorre de estmulo fisiolgico secreo de aldosterona, hiperrninemico:hipovolemia,ICC,etc. Hipertenso reno-vascular:estenose de a. renal,o hiperaldosteronismo por estmulo patolgico, hiper ou normorreninmico. aldosterona reabsoro de Na no segmento cortical do tbulo coletor hipervolemia HA secundria. aldosterona excreo renal de K e H hipocalemia e alcalose metablica.

SF,30-50 anos Etiologia:adenoma produtor de aldosterona ou aldesteronoma(SD de CONN) 65-70% dos casos Hiperplasia adrenal autnoma hiperald.idioptico Hiperplasia nodular bilateral da zona glomerulosa(30%) Outros:Sd hipertenso arterial-alcalose hipocalmica,Tumores adrenais produtores de DOC Pseudo-hiperaldosteronismo(SD de LIDDLE):da gentica autossmica dominante Sd do aparente excesso de mineralocorticides Sd da resistncia primria ao cortisol Sd pela ingesto crnica de cido glicirrzico Deficincia de 17-hidroxilase

HIPERALDOSTERONISMO PRIMRIO

HIPERALDOSTERONISMO PRIMRIO

QC:Hipertenso arterial Ausncia de edema-escape da aldosterona Fraqueza muscular,paralisia muscular hiporreflexa Diabete inspido nefrognico/nefropatia hipocalmica:poliria, polidipsia Nefropatia vacuolar hipocalmica Achados laboratoriais:

MECANISMO DE ACCIN DE LA ADH

LUZ
AQP2
ATP
H 2O H 2O H 2O P P P PKA

CLULA TUBULAR Glicolisis

ATP
AC G

CAPILAR
ADH

V2

H 2O

AMPc

ADH

PF

Control de la liberacin de renina por el aparato yuxtaglomerular

Estmulos
Disminucin de la presin en la a. aferente Estmulo adrenrgico (receptores ) Disminucin del flujo tubular de ClNa (PGI 2, ON)

Inhibidores
Aumeno de la presin en la a. aferente Aumento del flujo tubular de ClNa Angiotensina II

CONTROL DE LA ALDOSTERONA
VM = 40-120

VM = 1-3

MECANIMOS DE REABSORCIN DE Na+ POR LA ALDOSTERONA

- la actividad de la ATPasa Na+/K+ debido a un aumento de sntesis de la ATPasa o a cambios en la estructura de la membrana. - Estimulacin del metabolismo de los cidos grasos por la aldosterona con un de produccin de ATP y estmulo de la bomba.
- de la permeabilidad de la membrana al Na+ por aumento de canales de Na+.

ALDOSTERONA Y EQUILIBRIO CIDOBASE

Si la aldosterona: HIPOKALEMIA H+ Si la aldosterona: HIPERKALEMIA H+

K+

K+

K+ K+ - o al exc. K+ - o la exc. K+ - sec. H+, reab HCO3 - sec. H+, reab HCO3 - alcalosis metablica - acidosis metablica

CONTROL DE LA ALDOSTERONA
(Vida media = 30 minutos)
(+)

ACTH

Angiotensina II

[K+]plasma [Na+]plasma

Corteza Adrenal Zona Glomerular Aldosterona Clulas Principales reabsorcin de Na+ secrecin de K+ Clulas Intercaladas tipo A excrecin de H+

H2O Exc ADH Sistema Adrenrgico Renal * TFG Reabs Na Renina

HIPOTALAMO

Recep. de Presin baja

Grandes venas Aricula Vasc. Pulmonar Arco artico Art. Cartida

FNA

Na Exc.

Recep. De Presin alta

PRESION Renina * ANG. II

Mcula densa ( Na)

Barorreceptores Intrarrenales

ALD

Na Exc. Exc. H2O

O hiperaldosteronismo (hiperproduo de aldosterona) pelas adrenais um distrbio que afeta as concentraes sricas de sdio, potssio, bicarbonato e cloreto, acarretando hipertenso arterial, fraqueza e, raramente, perodos de paralisia. A aldosterona, um hormnio produzido e secretado pelas adrenais, estimula os rins a excretar menos sdio e mais potssio. A sua produo parcialmente regulada pela corticotropina (produzida pela hipfise) e parcialmente por um mecanismo de controle renal (sistema reninaangiotensina- aldosterona). A renina, uma enzima produzida nos rins, controla a ativao do hormnio angiotensina, o qual estimula as adrenais a produzirem aldosterona. O hiperaldosteronismo pode ser causado por um tumor (habitualmente no canceroso) da adrenal (uma condio denominada sndrome de Conn). Algumas vezes, o hiperaldosteronismo uma resosta a certas doenas. Por exemplo, as adrenais secretam grandes quantidades de aldosterona quando a presso arterial encontrase muito elevada ou quando ocorre uma estenose da artria que supre o rim. Sintomas A concentrao alta de aldosterona pode acarretar uma concentrao baixa de potssio, produzindo fraqueza, formigamentos, espasmos musculares e paralisia. O sistema nervoso pode no funcionar adequadamente. Alguns indivduos apresentam sede excessiva e urinam freqentemente e alguns apresentam alteraes da personalidade. Os sintomas do hiperaldosteronismo tambm esto relacionadas ao consumo de alcauz, o qual contm uma substncia qumica muito similar aldosterona. Em raros casos, indivduos que consomem grandes quantidades de doces contendo aromatizantes naturais de alcauz podem apresentar todos os sintomas do hiperaldosteronismo. Diagnstico e Tratamento Quando um mdico suspeita que a hipertenso arterial ou sintomas relacionados so causados pelo hiperaldosteronismo, ele pode solicitar a dosagem da concentrao srica de potssio e de sdio. Ele tambm pode solicitar a dosagem da concentrao de aldosterona e, quando esta encontra-se elevada, ele pode prescrever a espironolactona, uma droga que bloqueia a ao da aldosterona, para observar se a concentrao retorna ao normal. Normalmente, no h necessidade de se realizar outros exames. Quando existe uma produo excessiva de aldosterona, o mdico investiga a existncia de um adenoma ou de um cncer de adrenal. Embora a tomografia computadorizada (TC) ou a ressonncia magntica (RM) possam ajudar, a realizao de uma cirurgia exploradora freqentemente necessria. Quando o cirurgio localiza um tumor, este comumente pode ser removido. Em 70% dos casos, quando realizada a remoo de um adenoma simples, a presso arterial normaliza e os demais sintomas desaparecem. Quando nenhum tumor encontrado e toda a glndula encontra-se hiperativa, a remoo parcial das adrenais pode no controlar a hipertenso arterial e a remoo completa das mesmas produz insuficincia adrenal, exigindo um tratamento durante o resto da vida. No entanto, normalmente, a espironolactona consegue controlar os sintomas e os medicamentos antihipertensivos so prontamente disponveis. Raramente necessria a remoo de ambas as adrenais.