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Dra. M Parellada
Unidad de Adole
coordinacin psicomotora
Hallazgos de patologas sistmicas
Ningn comportamiento tiene una base biolgica sencilla, unvoca Menos an comportamientos o funciones complejas como las afectas en el autismo Resultados de investigacin biolgica: inconsistentes parcheados poco explicativos
Yudofsky, 2008
Major subcortical structures are colorcoded to match Figure 734. Vascular territories (right side) and lobes (left side) are color-coded to match the key.
Source. MRI courtesy of Phillips Medical Systems. Atlas section used with permission of Veterans Health Administration Mid-Atlantic Mental Illness Research, Education, and Clinical Center.
Yudofsky, 2008
Buscar la base biolgica de distintos comportamientos: fenotipos (sntomas y signos del autismo)
La base biolgica de caractersticas intermedias, de base ms claramente biolgica: endofenotipos (seguimiento de seales visuales)
Las bases biolgicas del funcionamiento psicolgico normal (atencin compartida, reconocimiento de emociones, movimientos sincrnicos, comprensin de metforas, etc)
Y as, los sabios discutan largo y tendido, cada uno excesivamente terco y violento en su propia opinin y, aunque parcialmente en lo cierto, estaban todos equivocados.
"Parbola de los Seis Sabios Ciegos y el Elefante". Atribuida a Rumi, suf persa del s. XIII.
Sndromes conocidos
Esclerosis tuberosa 1-3 % Citomegalovirus Infecciones por rubeola congnita Encefalitis X frgil 4-7 %
En total, menos del 10 % de los individuos con autismo tienen una causa identificable
Bases genticas
4-5 %oo 1/166 personas (30-60 casos/10.000 nacimientos, Fombonne, 2003) Heredabilidad del 90 % Concordancia entre monocigotos: 60 % Prevalencia en hermanos: 6 % (X 60 la prevalencia general)
3-15 genes susceptibles; los ms posiblemente implicados: neuroligin 3 y 4, sub-unidades del receptor de GABAA, transportador de serotonina (dificultades: replicabilidad, inconsistencias)
Estructura cerebral
Alteraciones en el desarrollo cerebral en cerebelo, corteza y sistema lmbico Datos de neuroimagen Datos de autopsias
Estructura cerebral
ESTUDIOS POSTMORTEM
Regiones de dficit neuronal sin gliosis
Sugiere alteraciones de desarrollo cerebral patolgico o lesiones en el feto
Vermis cerebelar
Disminucin del 25 % en el tamao Proyecciones corticales deficitarias (frontales, temporales, parietales) Se han asociado al nivel intelectual en lugar de a autismo Pueden remedar alteraciones frontales (atencin, memoria, lenguaje) (Riva y Giorgi, 2000) Lesiones en el vermis pueden dar sntomas autsticos Nmero, tamao y complejidad de clulas de Purkinje disminuidos (hallazgo postmortem ms consistente en autismo)
Estructura cerebral
NEUROPATOLOGA
El desarrollo anmalo de las conexiones cortico El desarrollo anmalo de las conexiones corticocerebelares podra interferir con el desarrollo cortical cerebelares podra interferir con el desarrollo cortical normal y atenuar el proceso de pruning (poda, que normal y atenuar el proceso de pruning (poda, que depende del establecimiento de conexiones fuertes y depende del establecimiento de conexiones fuertes y adecuadas) adecuadas)
Disfuncin en los mecanismos que regulan el desarrollo del Disfuncin en los mecanismos que regulan el desarrollo del crecimiento axonal o la arborizacin dendrtica y el crecimiento axonal o la arborizacin dendrtica y el establecimiento de las conexiones sinpticas corticales (Zoghbi, establecimiento de las conexiones sinpticas corticales (Zoghbi, 2003) 2003)
Compatible con hallazgos macroscpicos, de neuroimagen en vivos, de macrocefalia en los nios autistas, y de aumento de consumo de glucosa en nio autistas
Estructura cerebral
NEUROIMAGEN
Abundante documentacin sobre aumento cerebral en autistas
Medidas: - Circunferencia craneal - Peso cerebral - Volumen cerebral
Dementieva, Y.A. (2005) Deutsch, C.K. (2003) Courchense, E. (2003) Sparks, Friedman (2002) Gillberg, C. (2002)
Alrededor del 20% de los autistas tienen macrocefalia(>p97). La mayora superan el volumen medio. Es una distribucin atpica. No existe precedente en la literatura.
Alyward, E.H. (2002) Miles, J.H. (2001) Fidler, D.J. (2000) Fombone, E. (1999) Bailey, A. (1999) Piven, J. (1996)
Estructura cerebral
NEUROIMAGEN
El aumento de los volmenes sucede en los 2 primeros aos de vida sobre todo en el primero. -dos fases de crecimiento anmalo: tamao reducido al nacimiento y excesivo y brusco crecimiento despus hasta los 14 meses; despus se observa un excesivo tamao, s.t. cerebelo, frontal y lmbico hasta los 4 aos (Courchesne
et al., 2004).
Los cambios neuroanatmicos no son estticos: en nios las neuronas son grandes y aparentemente normales en adultos las neuronas son pequeas, y el nmero es aparentemente normal
Estructura/funcin cerebral
Neuroimagen estructural
Adelgazamiento del cuerpo calloso (Egaas 1995, Hardan 2000), a costa de disminucin de nmero de axones (Belmonte, 1995)
Estructura/funcin cerebral
SIGNOS NEUROLGICOS MENORES (NES)
CONTROLES (n = 20) PACIENTES (n = 19)
Comparacin de medias
SIGNOS NEUROLOGICOS MENORES (total) - Int. SENSORIAL - Coor. MOTORA - S.A.M.C. - OTROS
16,56 + 8,17
31 + 9
U = 36 p< 0,001
Discusin
HIPTESIS EXPLICATIVA
Disfuncin de la modulacin sensorial Disfuncin ejecutiva
Disfuncin ejecutiva
Disfuncin ejecutiva
Estructura/funcin cerebral
SIGNOS NEUROLGICOS MENORES (NES). Discusin
Los gravedad de los SNM es mayor en pacientes con SA que en controles sanos. Esta mayor gravedad se observa en todas las subescalas. Disfuncin generalizada Consistente con algunos sntomas: dispraxia Apoyo a alguna de las hiptesis explicativas: dficits en el aprendizaje psicomotor (Mostofsky)
Objetivo: replicar los hallazgos previos de integridad de sustancia blanca disminuida en el cuerpo calloso de los pacientes con TEA.
Estudios UADO. Abril 2008
Imagen por Tensor de Difusin (DTI) en el Sndrome de Asperger: Trayectorias espaciales (tract-based spatial statistics)
Los pacientes con autismo tienen una menor anisotropa fraccional (integridad de la sustancia blanca disminuida) en el cuerpo calloso (CC).
Alexander 2007
Imagen gris de fondo: representa la media de la anisotropa fraccional (FA) de los 22 pacientes y 17 controles. En la imagen, mayor intensidad representa mayor anisotropa fraccional, lo que se puede ver en los tractos de sustancia blanca.
Imagen superpuesta en verde: es un esqueleto que representa el centro de los principales tractos de sustancia blanca en todos los sujetos.
Imagen superpuesta en amarillo : es la parte del esqueleto que representa el
cuerpo del cuerpo calloso, segn el atlas Johns Hopkins University DTI White Matter Atlas.
Dos anlisis preliminares: 1. Hemos extrado los valores medios de FA del cuerpo del CC de cada sujeto, para comparar las medias entre grupos. 2. Anlisis estadstico basado en voxels, de la FA. Anlisis 1:
Mean (scaled) FA values per group
Anlisis 2:
Posterior
Anterior
La imagen de fondo es la FA media. La imagen superpuesta rojo-amarilla: el amarillo indica un valor (t) ms alto para la regin, es decir, que la diferencia entre pacientes y controles es mayor (Asperger menor FA). El rojo significa una diferencia menor.
Datos UADO. Abril 2008
Conclusiones preliminares
Puede haber una disminucin en la integridad de la sustancia blanca, reflejada en menores valores de FA en el cuerpo del CC en nios y adolescentes con Sndrome de Asperger comparados con controles sanos.
Alteraciones metablicas
Metabolismo de la serotonina Un 30% de los autistas tienen aumentados los niveles de serotonina en sangre (Ritvo, 1970); solo prepberes (Mc Bride ,1998) Disminucin de la sntesis de serotonina en tlamo y corteza frontal
(Chugani, 1997, 1999)
Metabolismo oxidativo
Disbalances en el equilibrio oxidativo
Alteraciones metablicas
METABOLISMO OXIDATIVO
O2 NOH2O2
Aumento de productos derivados de la oxidacin Aumento de la actividad antioxidante plasmtica Posible implicacin de patologa mitocondrial en los T.E.A.
Sogut, 2003; Zoroglu, 2004; Zoroglu, 2003; James, 2004; Chauhan, 2004; Chauhan, 2006; Filipek, 2003; Lombard, 1998
Pruebas mitocondriales: -Marcadores sanguneos mltiples -Alteraciones del metabolismo energtico cerebral -Aumento del lactato cerebral -Oxidacin anormal de cidos grasos -La disfuncin puede ser sutil
Posibles causas:
-Genticas -Ambientales
Hiptesis
Estudio longitudinal del estado oxidativo en dos trastornos del neurodesarrollo temprano: esquizofrenia y sndrome de Asperger
Objetivos
1. 2. 3. Evaluar el balance oxidativo en dos trastornos del neurodesarrollo Identificar diferencias basales entre psicosis, SA y controles Evaluar diferencias en el tiempo
* En membrana eritrocitaria
P=0,05
EFECTO DEL TRATAMIENTO CON CIDOS GRASOS OMEGA-3 DURANTE 8 SEMANAS SOBRE EL METABOLISMO OXIDATIVO EN PACIENTES CON TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA: ENSAYO CLNICO RANDOMIZADO, CRUZADO DOBLE-CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO
Carmen Moreno (a), Mara Parellada (a), David Fraguas (a), Rosa Calvo (b), Motserrat Graell (c), Pedro Manuel Ruiz (d), Celso Arango (a)
(a) Unidad de Adolescentes HGU Gregorio Maran, Madrid (b) H. Clinic, Barcelona (c) H. Nio Jess, Madrid (d) H. Clnico de Zaragoza
Lavado (2 semanas)
Fase 2 (8 semanas) Grupo B: EFA-3 (DHA+EPA+VIT E) s10 s12 s14 s16 s18
Seleccin
Fase 2 (8 semanas) Grupo A: Placebo ( aceite inerte+ VIT E) s12 s14 s16 s18
ECG
Analtica, constantes vitales, medidas antropomtricas CGI, ABC, SRS, FADS, MEDFICTS, Omega 3 fatty acid inventory, UKU
Analtica, constantes vitales, medidas antropomtricas CGI, ABC, SRS, FADS, MEDFICTS, Omega 3 fatty acid inventory, UKU
Alteraciones inmunolgicas
Activacin neuroglial y neuroinflamacin en el cerebro de pacientes con autismo (Vargas, 2005)
En sangre perifrica:
Anomalas en clulas T, B y NK Produccin de autoanticuerpos Aumento de citokinas proinflamatorias (Gupta et al.,1998; Singh
et al., 1997; Singh et al., 2002; Vojdani et al., 2002; Jyonouchi et al., 2001).
Anticuerpos contra antgenos del SNC Disminucin de inmunoglobulinas y complemento Anticuerpos en las madres de autistas contra protenas cerebrales fetales (Zimmerman, 2006)
Alteraciones inmunolgicas
INFECCIONES
No tienen ms infecciones que nios no autistas Se ha descrito clnica autista siguiendo una variedad de infecciones congnitas Su variedad parece no especfica; probablemente es el momento, el rea o circuitos afectados lo relevante Se han descrito autismos reversibles siguiendo una afectacin temporal bilateral por herpes
Alteraciones inmunolgicas
NEUROGLIA
Los astrocitos y la microglia junto con los macrfagos y las clulas endoteliales tienen importante funcin en la funcin y homeostasis neuronal:
Organizacin cortical Gua a los axones en el desarrollo Plasticidad sinptica Contribuyen a la regulacin de la respuesta inmune; producen factores proinflamatorios cuando hay dao o disfuncin neuronal
Se ha demostrado la presencia de procesos neuroinflamatorios continuos en la corteza cerebral, sustancia blanca y cerebelo en autopsias de autistas
?primaria (disfuncin de la neurogla) ?secundaria (factores extrnsecos, neurotxicos)
Alteraciones inmunolgicas
Pardo, 2005
Intestino
Sistema Inmune
Cerebro Sist. Inmune: endorfinas, neuropptidos, cortisol Sist. Inmune GALT Intestino: citokinas,
Agentes externos
VACUNACIONES
Vacuna sarampin-paperas-rubeola Timerosal (conservante con mercurio) Informe final del Instituto de Medicina de la Academia Nacional de las Ciencias (2004) rechaza una relacin causal. Se sigue investigando. Se ha eliminado el timerosal, no han disminuido los casos (Fombonne,
2006)
Intensidad variable con cambios transitorios llamativos y recuperacin en algunos casos. - mejora transitoria con la fiebre -picos en funcin del estrs o situaciones emocionales - mejora transitoria con antibiticos - mejora con medicacin alrgena - variabilidad funcional relacionada con alimentos, alergias y exposicin a txicos.
Respuesta a tratamiento: - Mejoras estables tras tratamiento - Casos de prdida de diagnstico
GEN
CEREBRO
COMPORTAMIENTO
Modelo COMPLEJO:
PATOGNESIS
MECANISMOS PATOLGICOS
COMPORTAMIENTOS
OBSERVABLES Conducta, percepcin, motor, cognicin, somtico
Trastorno del neurodesarrollo . El cerebro se desarrolla a travs de una serie de etapas secuenciales y que se superponen.
Yudofsky, 2008
FIGURE 291. Major overlapping stages of human brain development and approximate temporal sequence.
Modelo causal
Ce1
Cu1
Ce2
Cu2
Si1
Si2
Si3
Co3
Rasgos secundarios
Causas
Genes
Ambiente temprano
Epigentica
Mecanismos
Impacto
Encefalopata crnica
Estructura
Funcin
MECANISMO
Alteracin molecular y mecanismos celulares
FENOTIPO
Comportamiento, cognicin,sntomas somticos..
Anatoma
Comunicacin
Interaccin social
Comportamiento
Agradecimientos