OSTEOSARCOMA

ANTONIA PERELLO MARTORELL ENERO DE 2007

INTRODUCCIN

Neoplasia sea maligna ms frecuente en nios y adolescentes Poco frecuente. Tercer grupo de neoplasia en incidencia en adolescentes y adultos jvenes Mayora de pacientes entre la segunda y tercera dcada de la vida Gran agresividad Clulas fusiformes formadoras de osteoide Afectacin predominante de huesos largos

INTRODUCCIN

15-20% presentan metstasis radiolgicas en el momento del diagnstico 80% de osteosarcomas localizados desarrollarn metstasis tras reseccin Antes de la introduccin de la quimioterapia la supervivencia era muy baja: a los 2 aos 15-20% Actualmente por las tcnicas de imagen, la poliquimioterapia y la mejora en las tcnicas quirrgicas la SLE a los 5 aos de osteosarcomas localizados es del 70% El pronstico del osteosarcoma metstasico sigue siendo pobre con SLE a los 5 aos del 20%

HISTORIA NATURAL

Patrn de crecimiento y comportamiento biolgico que lo diferencia de otras lesiones malignas (estadificacin diferente) Forman lesiones slidas que crecen centrfugamente englobados en una pseudocpsula Potencial de romper la pseudocpsula y formar lesiones satlites no continuos con el tumor: SKIP METSTASIS

HISTORIA NATURAL

Diseminan a distancia tempranamente

o

20% debutan con enfermedad metastsica radiolgica Mayora tienen enfermedad metastsica subclnica Localizaciones:

1 Pulmn 80-90% 2 sea 3 Partes blandas 0tras localizaciones (SNC, TGI)

HISTORIA NATURAL

Principal sistema de diseminacin: va hematgena ( huesos carecen de sistema linftico) Recidiva:

o

30-40% presentaran recidiva, sobretodo a distancia 70% fallecern por la enfermedad 95% ocurre en los 2 primeros aos

CLASIFICACIN
1.
o o

Existencia de enfermedad sea previa:

Primario: sobre hueso sano Secundario: sobre hueso enfermo

2.
o

Localizacin en el hueso:
o
o

Clsico o central Periostal Paraostal o yuxtacortical

3.
o o o

Formas especiales
Telangectsico De clulas pequeas Central de bajo grado

CLASIFICACIN
4.
o o o

Localizaciones especiales
De mandbula y huesos craneofaciales Osteosarcomatosis (osteosarcoma mltiple) De partes blandas ( extraesqueltico)

VARIABLES PRONSTICAS

Mltiples factores relacionados con el tumor y con el tratamiento El ms importante es la presencia o ausencia de metstasis en el momento del diagnstico Factores pronsticos
o o o

De enfermedad localizada De enfermedad metastsica Factores moleculares

VARIABLES PRONSTICAS

Bielack y cols. Grupo cooperativo Austriaco-SuizoAlemn 1702 p de osteosarcoma de alto grado tratados dentro de protocolos de este grupo Recogieron : edad, sexo, localizacin del tumor, tamao, metstasis al debut, primarios o secundarios, subtipo histolgico, retraso en el tratamiento, el tipo de tratamiento local, tiempo hasta la ciruga, respuesta a la quimioterapia primaria y remisin quirrgica
J Clin Oncol 2002; 20: 776

VARIABLES PRONSTICAS

TABLA 6 PAG 785

J Clin Oncol 2002; 20: 776

VARIABLES PRONSTICAS

Conclusin: se pueden identificar factores

pronsticos, algunos de ellos pueden valorarse inicialmente, otros slo puede hacerse en el curso de la enfermedad

Crticas: poblacin no homognea, tratada con

diferentes esquemas de QT, de centros distintos, con experiencia y resultados quirrgicos muy variados

J Clin Oncol 2002; 20: 776

VARIABLES PRONSTICA

Bacci. 789 p. osteosarcoma de extremidad

tratados con QT neoadyuvante en una nica institucin ( con rgimenes de QT distintos)

Objetivo: identificar factores pronsticos

relacionados con el paciente y con el tratamiento

Anlisis multivariado para determinar que variables eran predictivas, de manera independiente, para la SLE

Bacci. Cancer 2006. 106: 1154

VARIABLES PRONSTICAS

Slo cinco variables mantenan significacin estadstica y predecan mayor riesgo de recidiva.
o

o
o o

Edad < 14 aos FA elevada Volumen tumoral > 200 ml Mrgenes quirrgicos inadecuados Pobre respuesta histolgica

VARIABLES PRONSTICAS

39% presentaron recurrencia de la enfermedad 77% en el pulmn, 8.3% seas, 1.6% pulmonar y sea 5.7% presentaron recidiva local, siendo significativamente mayor para pacientes con mrgenes quirrgicos inadecuados

VARIABLES PRONSTICAS

Petrilli. Resultados sobre factores pronsticos y el impacto de la supervivencia del grupo de estudio de osteosarcoma de Brasil Se confirman mismas variables pronsticas que en otros ensayos El anlisis multivariante mostr como factores pronsticos independientes para una menor supervivencia: la presencia de metstasis, el tamao tumoral mayor de >12 cm y la pobre respuesta histolgica a la QT
J Clin Oncol 2006;24:1161

VARIABLES PRONSTICAS

Mialou. Factores pronsticos de enfermedad osteosarcoma metstasico al diagnstico Variables independientes

o

o o

o
o

Localizacin de las metstasis (pulmonar mejor que sea) Nmero de localizaciones metstasicas Posibilidad de reseccin quirrgica completa de todas las localizaciones metastsicas Grado de necrosis post quimioterapia Niveles de FA
Mialou. Cancer 2005; 104:1100

VARIABLES PRONSTICAS

La respuesta histolgica a la quimioterapia es un factor pronstico consistente Cunto ms extensa es la necrosis de la pieza resecada mejor ser el pronstico Se distinguen 4 grados:
o o

Grado I: mnimo o ningn efecto Grado II: Predomina el tumor viable con reas de material necrtico Grado III: Predominan las reas necrticas con slo algn foco de tumor viable Grado IV: sin evidencia microscpica de tumor viable

VARIABLES PRONSTICAS

nicamente puede ser evaluado a lo largo de la evolucin de la enfermedad Se estn intentando validar mtodos no invasivos que permitan evaluar la necrosis producida por la quimioterapia, por ejemplo la resonancia magntica dinmica, pero an no existe evidencia para su prctica habitual

VARIABLES PRONSTICAS
FACTORES MOLECULARES Se estn estudiando varios marcadores moleculares:
o o o

La expresin de la glicoproteina P La plodia del DNA La prdida de heterocigosidad del gen RB y del locus de la P53 La expresin del HER2

An no existen evidencias suficientes para poder recomendarlos como factores pronsticos

Factores pronsticos de enfermedad localizada o Edad o Volumen del tumor o LDH o FA o Respuesta a la quimioterapia previa

Factores pronsticos de la enfermedad metstasica

o o

o
o

Localizacin de las metstasis Nmero de metstasis Posibilidad de reseccin quirrgica Grado de necrosis post quimioterapia

EVALUACIN INICIAL Y ESTUDIO DE EXTENSIN

Completa HC, EF y Rx simples AG debe incluir niveles de LDH y FA La confirmacin histolgica por Bx es obligatoria en todos los casos RMN valorar la extensin del tumor primario en el hueso. Se ha convertido en la tcnica estndar y en muchos centros ha desplazado el TAC Rastreo seo con Tc 99m que detectar lesiones lesiones malignas discontinuas en el mismo hueso o metstasis en otros huesos TAC torcica para detectar afectacin pulmonar

ESTADIFICACIN

ESTADIFICACIN

TRATAMIENTO

QT + CIRUGA Ciruga del tumor primario y de las metstasis resecables RT

QUIMIOTERAPIA
ADYUVANCIA >80% de los pacientes tratados con ciruga sola desarrollarn enfermedad metstasica Se presupone la presencia de metstasis subclnicas en el momento del diagnstico A principios de los aos 70 aparecen los primeros estudios que muestran la eficacia de la QT adyuvante En la dcada de los 80 se publican los primeros ensayos randomizados

ADYUVANCIA

Link. N Engl J Med 1986

QT adyuvante 36 p Osteosarcoma localizado ciruga

observacin SLE A 2 AOS

Grupo de tto Grupo control

66% 17%

ADYUVANCIA

Elbier. J Clin Oncol 1987.

32 QT adyuvante
HDMTX,Adriamicina y BCD (bleomicina Ciclofosfamida y Dactinomicina ) 59 p Osteosarcoma localizado Ciruga del tumor primario

27 seguimiento

ADYUVANCIA

Resultados
SLE A 2 AOS SG A 2 AOS

GRUPO DE TTO

55%

80%

GRUPO CONTROL

20%

48%

Conclusin

Los resultados de estos estudios randomizados demuestran la eficacia de QT adyuvante en pacientes afectos de osteosarcoma

NEOADYUVANCIA

El uso de QT neoadyuvante aparece con el inicio de ciruga conservadora Experiencia acumulada sugiri que la QT previa poda obtener buenos resultados en la mejora de la supervivencia

Neoadyuvancia vs adyuvancia

POG (Pediatric Oncology Group) 8651

o
o

Estudio aleatorizado. Entre 1986 y 1993 Objetivo primario detectar una diferencia en la SLE de un 15% entre las 2 ramas
45 p QT CIR

100 p < 30 aos Osteosarcoma No metastsico De alto grado

55 p CIR

QT

J Clin Oncol 2003; 21:1574

Chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma per pediatric oncology group (POG) trial 8651 Weeks Agents Neoadjuvant approach 0, 1, 5, 6, 13, 14, 18, 19, High dose MTX (12g/m2) with leucovorin rescue (15mg po 23, 24, 37, 38 q6h x 10 doses) 10 Surgery Doxorubicin 37.5 mg/m2 per day x 2d; cisplatin 60mg/m2/d 2, 7, 25, 28 x 2d 20 Doxorubicin 30mg/m2 per day x 3d CTX 600mg/m2 per day; bleo 15mg/m2 per day; 15, 31, 34, 39, 42 dactinomycin 0.6mg/m2 per day, all x 3d Adjuvant approach 0 Surgery 3, 4, 8, 9, 13, 14 18, 19, High dose MTX (12g/m2) with leucovorin rescue (15mg po 23, 24, 37, 38 q6h x 10 doses) Doxorubicin 37.5 mg/m2 per day x 2d; cisplatin 60mg/m2 5, 10, 25, 28 per day x 2d 20 Doxorubicin 30mg/m2 per day x 3d CTX 600mg/m2 per day; bleo 15mg/m2 per day; 15, 31, 34, 39, 42 dactinomycin 0.6mg/m2 per day, all x 3d MTX: methotrexate; Bleo: bleomycin; CTX: cyclophosphamide. Modified from: Goorin, AM, et al. J Clin Oncol 2003; 21:1574.

Neoadyuvancia vs adyuvancia

Neoadyuvancia vs adyuvancia
SLE 5 a CON QT 61% PREVIA CON CIR 69% PREVIA
P NO SIGNIFICATIVA

SG 5 a 76% 79%

Ciruga conservadora 50% 55%

J Clin Oncol 2003; 21:1574

Neoadyuvancia vs adyuvancia

No se demuestra ventaja en SLE ni en SG para pacientes tratados con QT previa a ciruga La quimioterapia es efectiva en ambos grupos de tratamiento Crticas: el bajo nmero de ciruga conservadora en ambos grupos y la inclusin de BCD como componente del rgimen

Adyuvancia

Muchos estudios han sido realizados para identificar el tratamiento ptimo del osteosarcoma:
o

o
o

COSS (Cooperative Osteosarcoma Study Group) EOI ( European oseosarcoma intergroup) COG (Childrens Oncology Group)

COSS 86. Fuchs. Ann Oncol. 1998

Doxorrubicina 45 mg/m das 1,2 semanas 1,11,20,29 CDDP 120 mg/m semanas 5,8,15,24 HDMTX 12 g/m con Leucovorin. Semanas 3,4,13,14,18,18,19,22,23,27,28,31,32 Ciruga semana 10 Pacientes de alto riesgo se aada Ifosfamida 3 g/m 2 das previos a cada CDDP

171p Osteosarcoma localizado Alto grado

SG a los 10 aos 72% y SLE a los 10 aos 66% Respuesta a la QT preoperatoria se correlacionaba con la SG y con la SLE 7 (4.1%) pacientes murieron por complicaciones relacionadas con el tratamiento

EOI. Bramwell. J Clin Oncol 1992

Doxorrubicina 25 mg/m da 1,2,3 CDDP 100 mg/m IC de 24 horas da 1 Cada 3 semanas. 6 ciclos 198 p Osteosarcoma alto grado Doxorrubicina 25 mg/m das 1,2,3 CDDP 100 mg/m IC 24 horas da 1

Cada 3 semanas. 6 ciclos

HDMTX 8 g/m da -10. 4 ciclos

Objetivo primario: comparar la toxicidad de dos rgimenes intensivos cortos Toxicidad para ambos rgimenes era similar y comparable a la de otros esquemas utilizados en adyuvancia La SLE a los 5 aos fue superior en el rgimen de dos frmacos ( 57 vs 41%) pero la SG a los 5 aos (64 vs 50%) no consegua diferencia estadstica suficiente

EOI. Robert. Lancet 1997

Doxorrubicina 25 mg/m das 1,2,3
CDDP 100 mg/m da 1 Cada 3 semanas. 6 ciclos. Ciruga 9 s 407 p Osteosarcoma Rgimen complejo: Vincristina, HDMTX,Doxorrubicina. Preoperatorio BCD, Vincristina, MTX,Doxorrubicina,CDDP. Postoperatario 44 semanas. Ciruga 7 s

No metasttasico

Objetivo es comparar la SG y SLE en los dos regimenes La toxicidad fue similar entre los dos grupos 94 % haba completado los 6 ciclos de tratamiento de dos frmacos mientras que slo el 54% haba completado >18 ciclos de los 20 que estaban planeados en el grupo del rgimen complejo La proporcin de buena respuesta histolgica (>90% de necrosis) 29% y fue similar en ambos grupos

La respuesta al tratamiento estaba claramente relacionado con la SG La SG a los 5 aos 55% en ambos grupos La SLE a los 5 aos 44% en ambos grupos Conclusin: no haba diferencias en la SG ni en SLE entre los dos regimenes de tratamiento El rgimen de dos drogas es ms corto y mejor tolerado y es por tanto el preferido

COG. Meyers. J Clin Oncol 2005

677 p

Objetivo: Determinar si la adicin de Ifosfamida y/o MTP (muramyl tripeptido) a la combinacin CDDP, Doxorrubicina y HDMTX podra mejorar la SLE en pacientes con osteosarcoma no metastsico
SLE A 3 A

Estndar + MTP
+ Ifosfamida

71% 68%
61%

+ MTP + Ifosfamida 78% *

Conclusiones:
o

La asociacin de ifosfamida al tratamiento estndar no mejora la SLE La adicin de Ifosfamida y MTP si mejora la SLE ( la investigacin de interaccin entre estos dos frmacos son necesarios)

Neoadyuvancia

Una de las ventajas de la neoadyuvancia: muestra la sensibilidad del tratamiento para un determinado individuo Respuesta del osteosarcoma a la quimioterapia neoadyuvante es un factor pronstico importante Cambiar el rgimen de QT en pacientes que presentan > 10 % de tumor residual en la pieza podra mejorar los resultados Varios estudios realizados sin resultados claros

NECROSIS >90%
CDDP DOXORRUBICINA HDMTX

MISMO TTO +/IFN PEGILADO

CIRUGA
MISMO TTO +/IFOSFAMIDA ETOPOSIDO

NECROSIS<90%

GRUPO EURAMOS

RADIOTERAPIA

Es inadecuada para el control local de la enfermedad y no puede sustituir a la ciruga La RT adyuvante no mejora en pacientes tratados correctamente con QT y ciruga no mejora la supervivencia y aumenta el riesgo de tumores secundarios Se debe considerar en los casos de tumores irresecables o resecados solo parcialmente

RECOMENDACIONES

El tratamiento adyuvante esta claramente indicado El rgimen ptimo y el momento ( pre o post operatorio) es controvertido El tratamiento neoadyuvante tiene ventajas y se ha demostrado que no es inferior al adyuvante La mayora de estudios incorporan CDDP, Doxorrubicina con o sin HDMTX El papel del HDMTX esta cuestionado y la asociacin de Ifosfamida y Etopsido no es recomendable fuera de ensayo

RECOMENDACIONES

Para nios y adolescentes el rgimen ms utilizado es del estudio POG 8651 ( alterna HDMTX con leucovorin, doxorrubicina con cisplatino, ciclofosfamida, dactinomicina y bleomicina) En los adultos el tratamiento ms ofrecido es doxorrubicina y cisplatino aunque en menores de 35 aos muchos autores recomiendan asociar HDMTX La RT slo se ofrecera en pacientes con ciruga incompleta o en tumores irresecables

ENFERMEDAD METASTSICA

Pobre pronstico con supervivencia a 5 aos de 1050% La posibilidad de controlar todos los focos de enfermedad macroscpica es esencial para un correcto tratamiento La localizacin de las metstasis un factor pronstico importante
o

Enfermedad pulmonar mejor que enfermedad sea

La supervivencia se relaciona con el nmero de ndulos pulmonares y la posibilidad de resecarlos

32 pacientes con recada pulmonar exclusiva 26 pacientes se les realiz ciruga Reseccin completa ( resecar toda la enfermedad macroscpica, mrgenes microscpicos libres, no evidencia de infiltracin pleural por el tumor) se consigui en 11 pacientes Solo 4 de estos pacientes tuvieron una nueva recada Solo 2 de los 15 pacientes con reseccin incompleta tuvieron largas SLE
Goorin. J Clin Oncol 1984

Eleccin de la quimioterapia

Manejo ptimo no ha sido definido por estudios randomizados Agentes ms activos en osteosarcoma
o

o
o o

HDMTX Doxorrubicina CDDP Ifosfamida

20-40% de respuestas

El nmero de respuestas es mayor con la combinacin

Quimioterapia en enfermedad metastsica

Nuevos frmacos: combinacin Ifosfamidaetopsido POG. Allen. J Clin Oncol 2002

o

Objetivo: estimar el % de respuestas, la SLE y la SG con la combinacin etoposido y altas dosis de ifosfamida y definir la toxicidad en primera lnea de osteosarcoma metastasico Esquema de induccin: 100 mg/m da de etoposido y 3.5 g/m da de ifosfamida durante 5 das cada 3 semanas durante 2 ciclos. Se administraban factores estimulantes de colonias el da 6 de cada ciclo

PLAN DE TRATAMIENTO TERAPIA DE INDUCCIN VP/IFOS + G q 3 semanas X 2 valoracin de respuesta ciruga Continuar tratamiento 34 semanas con HDMTX, leucovorin,doxorrubicina,CDDP,etoposido y bajas dosis de Ifosfamida

43 pacientes. 68% con enfermedad metastsica solo en el pulmn y 29% en otros huesos con o sin afectacin pulmonar 4 pacientes (10%) con RC y 19 p (49%) con RP La SLE a los 2 aos: 43% y la SG a los 2 aos: 55% 2 pacientes fallecieron por toxicidad
o o o

83% neutropenia grado 4 29% de trombopenia grado 4 24% presentaron sepsis

Tratamiento de la recada

Ms frecuente es en el pulmn La probabilidad de supervivencia

o o o

Localizacin Extensin Tiempo hasta la recada

Los pacientes que recaen tarde (>1 ao) el tratamiento ptimo es el quirrgico Algunos investigadores recomiendan el uso de QT post-ciruga ( no ha sido examinado en estudios controlados)

Nuevos tratamientos

Datos preclnicos de la eficacia de la combinacin Gemcitabina+ Docetaxel Adicin de Trastuzumab a la QT estndar para pacientes Her-2/neu positivo Estudios de inhibidores de m TOR Inhalacin de GM-CSF en pacientes con metstasis pulmonares

CONCLUSIONES

QT adyuvante es un tratamiento estndar El rgimen y el momento de administracin es controvertido RT se reserva para casos irresecables o con mrgenes afectos En enfermedad metastsica el pronstico es pobre
o

La supervivencia a largo plazo es posible si se consigue reseccin de los focos macroscpicos No hay un tratamiento estndar por lo que se recomienda incluir en ensayos clnicos