Antibacterianos: ajuste de dosis

Clasificacin Pk/Pd Pk/Pd de B-lactmicos Pk/Pd de Quinolonas fluoradas Ajuste a la funcin renal PK/fisiologa: Cl y V

Antibacterianos
Prescripcin en AP: Betalactmicos Penicilinas Cefalosporinas Monobactmicos: Tetraciclinas Cloranfenicol Rifamicinas Macrlidos Lincosaminas Aminoglucsidos Nitroimidazoles Quinolonas Co-trimoxazol y trimetoprim Polipeptidos Fosfomicina Ac. Fusdico Sulfamidas Nitrofurantoina Uso (H) o diagnstico (DH) hospitalario: Betalactmicos Penicilinas Cefalosporinas Carbapenemes Tetraciclinas Estreptograminas Oxazolidindionas Glucopptidos Lipopeptidos Polipptidos

Antiinfecciosos: pauta posolgica

T dependiente (Cmin > CMI): -lactams, macrolides, clindamycin, linezolid. C dependiente (Cmax/CMI y AUC24h/CMI): aminoglycosides, fluoroquinolones, azitromicina
Prevencin de resistencias durante el tto; infecc. por G-: Cmax/CMI > 8 y AUC24h/CMI > 100 pneumococcal infections with fluoroquinolones or azithromycin: AUC24h/CMI = 25 a 30 Fluoroquinolonas en inf. por BG-: AUC24h/CMI = 125 Aminoglucsidos: D nica diaria (eficaz y menos txica)

Pseudomona aeruginosa

El efecto no sigue creciendo a partit de Cp > 4 X CIM

El efecto crece con la Cp

Antiinfecciosos: pauta posolgica

Tiempo dependiente (poco efecto adicional aumentando Cp por encima del CIM y no efecto post antibitico): Penicillins,cephalosporins, aztreonam, vancomycin, carbapenems, macrolides, linezolid, and clindamycin
Optimizar el intervalo posolgico (duracin de la exposicin: periodo en que Cp > CIM)

Relacin entre el tiempo en que la C > CIM y la eficacia de B-lactmicos, macrlidos y co-trimoxazol en otitis media

80 a 85% de eficacia cuando C > CIM durante ms del 50% del intervalo posolgico

Pediatr Infect Dis J. 1996;15:255259

Antiinfecciosos: pauta posolgica

Cantidad dependientes y efecto post antibitico: Tetraciclinas, azitromicina, estreptograminas, vancomicina
Optimizar la dosis diaria en funcin del aclaramiento (AUC0-24h/CIM)

Antiinfecciosos: pauta posolgica

Concentracin y cantidad dependientes y efecto post antibitico: Fluoroquinolones, aminoglycosides, ketolides, metronidazol, daptomicina
Ajustar la dosis diaria al aclaramiento y la dosis unitaria al volumen de distribucin (AUC024h/CIMC y Cmax)

Ciprofloxacino en 74 pac. con neumona nosocomial. Antimicrob Agents Chemother. 1993;37:10731081

Curacin clnica (A) y bacteriolgica (B)

Aminoglycosides in 78 patients with culture-proven, nosocomial gram-negative pneumonia. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:623629

Pauta posolgica
: 0,5 g / 4 h :1g/8h

4h

8h

Cp2: 3mg/8 h; Cp>CIM 48,8% de IP Cp1: 1,5 mg/4 h; Cp>CIM 68,2% de IP AUCs: 75 mgXh/l y Kg Cl: 0,12 l/Kg y h V= 0,25 l/Kg

AUC, Cmax, Cmin?

Cp2: 3mg/8 h; Cp>CIM 48,8% de IP Cp1: 1,5 mg/4 h; Cp>CIM 68,2% de IP AUCs: 75 mgXh/l y Kg Cl: 0,12 l/Kg y h V= 0,25 l/Kg

Dosis de carga (Gentamicina)?

CIM

Dosis

Ampicilina iv: 12 mg/Kg cada 8h Cp>0,5 mg/l: 77,5% del ip Cp>1 mg/l: 62,5% del ip Cp>2 mg/l: 47,2% del ip

Ampicilina iv: 12 mg/Kg cada 8h Cp>0,5 mg/l: 77,5% del ip Cp>1 mg/l: 62,5% del ip Cp>2 mg/l: 47,2% del ip

Ampicilina iv: 16 mg/Kg cada 8h Cp>1 mg/l: 71,3% del ip Cp>2 mg/l: 56,3% del ip

Ampicilina iv: 12 mg/Kg cada 8h Cp>0,5 mg/l: 77,5% del ip Cp>1 mg/l: 62,5% del ip Cp>2 mg/l: 47,2% del ip

Ampicilina iv: 12 mg/Kg cada 6h Cp>2 mg/l: 63,5% del ip

Ampicilina iv: 16 mg/Kg cada 8h Cp>1 mg/l: 71,3% del ip Cp>2 mg/l: 56,3% del ip

Ampicilina iv: 12 mg/Kg cada 8h Cp>0,5 mg/l: 77,5% del ip Cp>1 mg/l: 62,5% del ip Cp>2 mg/l: 47,2% del ip

Ampicilina iv: 12 mg/Kg cada 6h Cp>2 mg/l: 63,5% del ip

-lactmicos: Pauta posolgica:

Mantener D unitaria y reducir i.p.
Evita Cmax innecesariamente alta

Mantener i.o. y aumentar D unitaria

Cmax demasiado alta y menos eficaz
Ampicilina iv: 16 mg/Kg cada 8h Cp>1 mg/l: 71,3% del ip Cp>2 mg/l: 56,3% del ip

D24 h en 33%

Ampicilina iv: 12 mg/Kg cada 8h Cp>0,5 mg/l: 77,5% del ip Cp>1 mg/l: 62,5% del ip Cp>2 mg/l: 47,2% del ip

Ampicilina iv: 12 mg/Kg cada 6h Cp>2 mg/l: 63,5% del ip

D24 h en 50%

-lactmicos: Pauta posolgica:

Mantener D unitaria y reducir i.p.
Evita Cmax innecesariamente alta

Mantener i.o. y aumentar D unitaria

Cmax demasiado alta y menos eficaz
Ampicilina iv: 16 mg/Kg cada 8h Cp>1 mg/l: 71,3% del ip Cp>2 mg/l: 56,3% del ip

Quinolonas
D. iv.; 4 g; Vd=14 l; t1/2=2 h
140 120 100 I.p.: 12 h I.p.: 8 h I.p.: 6 h

Cp (mg/l)

80 60 40 20 0 0,0 5,0 10,0 Tiempo (h) 15,0 20,0

AUC24h = D24h / CL
D AUC Cl

Cmax aumenta con el i. p. (manteniendo la D de 24 constante)

Quinolonas
Asegurar eficacia: D diaria para que AUC24h / MIC > 125 (sobre todo si Cmax / MIC < 10) en BG AUC24h / MIC > 35 (sobre todo si Cmax / MIC < 10) en CG+
F D da (mg) 800 500 AUC24h (mgXh/l) 14 12 Breakpoint (AUC24h /MIC>125) 0,1 0,1

Cmax / MIC > 8 -10 -12

Toxicidad dependiente de Cmax
F D da (mg)
800 500 400 500 400

Cmax (mg/l)
2,4 2,4 3 a 4,5 5a6 4,5

Breakpoint (Cmax / MIC)

0,2 0,2 0,3 a 0,4 0,4 a 0,5 0,4

Norflo. Cipro. Oflo. Levoflo. Moxiflo.

Norflo. Cipro.

Oflo.
Levoflo. Moxiflo.

400
500 400

31 a 66
47 48

0,2 a 0,4
0,4 0,4

NCCLS breakpoints: Norflo: <4 mg/l Cipro: < 1 mg/l Oflo: < 2 mg/l Levoflo: < 2 mg/l Moxiflo: < 2 mg/l

Dosificacin de levofloxacino
Cambio en la FR. 500 mg/24 h

Cl creat
100 50

AUC
56 98

Breakpoint
0,5 0,8

Ajuste a sensibilidad
D/24 h 250 500 1000 AUC 28 56 112 Breakpoint 0,2 0,4 0,8
MIC neumococo: 1 2 mg/l

No fiarse de NCCLS. No tratar infecc. graves por MO con MIC > 0,5 mg/l con D convencionales.

Quinolonas
Pauta posolgica: AUC24 h / MIC > 125 Cmax / MIC > 8 Cmax > mutant prevention concentration (MPC)
F
Norflo. Cipro. Oflo.

No fiarse de NCCLS. No tratar infecc. graves por MO con MIC > 0,5 mg/l con D convencionales.

D da (mg)
800 500 400

Cmax (mg/l)
2,4 2,4 3 a 4,5

MPC esperada (mg/l)

2,4 2,4 4,8

MPC medida (mg/l)

Levoflo.
Moxiflo.

500
400

5a6
4,5

9,6
1,4

8
2

Frequencies of pneumococcal isolates with respect to different ciprofloxacin MICs in two different surveillance studies in Spain. **, P < 0.01; *, P < 0.05.

Ajuste de D a la FR
Dosis de tetraciclina (Cl: 60% renal + 40% no renal) en un paciente con un Cl creat de 50 ml/min (CocroftGault). FR restante: 50/110 = 0,45 Cl tetraciclina renal restante = 0,45X60%= 27% Cl tetraciclina total = 27% + 40% = 67% Dosis= 67% D habitual.

Ajuste de D a la FR
Dosis de ofloxacino (Cl: 65% renal + 35% no renal) en un paciente con un Cl creat de 50 ml/min (CocroftGault). FR restante: 50/110 = 0,45 Cl ofloxacino renal restante = 0,45X65%= 29% Cl ofloxacino total = 29% + 40% = 69% Dosis= 69% D habitual = 140 280 mg / 12 h

AMPICILINA iv, 12 mg/Kg y 8 h

Cp2: Cp1: Reduccin Cp3: Normal del GFR Edema Cl (l/Kg y h) 0,4 0,2 0,4 V (l/Kg) 0,7 0,7 1,05 t1/2 (h) 1,2 2,4 1,8

AMPICILINA iv, 12 mg/Kg y 8 h

Cp1: Cp2: Cp3: Nefrpata Anciano Normal Cl (l/Kg y h) 0,25 0,3 0,4 V (l/Kg) 0,9 0,55 0,7 t1/2 (h) 2,5 1,2 0,7

Farmacocintica
D nica iv. T1/2= 1,5 h
12 10
Cp (mg/l)

8 6 4 2 0 0 1 2 3 4

D e Vd D C max Vd C

Cl Vd

xt

Vd (l/Kg)= 0,25.y D (mg/Kg)= 2 Vd (l/Kg)= 0,25.y D (mg/Kg)= 3 Vd (l/Kg)= 0,45.y D (mg/Kg)= 2 Vd (l/Kg)= 0,45.y D (mg/Kg)= 3

Vd: Unin a protenas, composic. corporal, liposolubilidad Cl: Eficiencia mecanismo de eliminacin.

t1/ 2

ln( 2) Vd Cl

Tiempo (h)

T1/2 depende de Cl y Vd. Tee= 5 X T1/2

Vd=0,2; Cl=0,3; t1/2=0,5 Vd=0,5; Cl=0,3; t1/2=1,2 Vd=0,2; Cl=0,03; t1/2=4,6 Vd=0,5; Cl=0,03; t1/2=11,6

Dosis nica oral: 3 mg/Kg

12,0 10,0 8,0

Cp

D AUC Cp t AUC Cl AUC masa tiempo / volumen

AUC: Exposicin al frmaco durante un tiempo.
Depende de la CP y del t. Relacin inversa con Cl. No depende de Vd.

6,0 4,0 2,0 0,0 0 2 4 tiempo 6 8

AUC0-24h: Dosis/24 horas Quinolonas Aminoglucsidos Metronidazol Cmax: D unitaria Aminoglucsidos Quinolonas Tetraciclinas Azitromicina Cp>CIM: I.p. B-lactmicos Macrlidos Clindamicina

AUC0-24h: Dosis/24 horas Quinolonas Aminoglucsidos Metronidazol Cmax: D unitaria Tiempo-dependiente: Aminoglucsidos Alargando el I.P. se puede perder eficacia, aunqueQuinolonas la Dunitaria se aumente Tetraciclinas Ajuste (eficacia, eliminacin): Dunitaria Azitromicina Cp>CIM: I.p. Concentracin dependiente: B-lactmicos Reduciendo la Dunitaria se puede perder eficacia, aunque se reduzca el i.p. Macrlidos Ajuste por eficacia: Dunitaria Clindamicina

Ajuste por eliminacin: I.p.

Cantidad y concentracin dependiente: Reduciendo la D24h se puede perder eficacia. Reduciendo la Dunitaria se puede perder eficacia, aunque se reduzca el i.p. Ajuste (eficacia, eliminacin): D24h e i.p.

Farmacocintica
D nica iv. T1/2= 1,5 h
12 10
Cp (mg/l)

8 6 4 2 0 0 1 2 3 4

D e Vd D C max Vd C

Cl Vd

xt

Vd (l/Kg)= 0,25.y D (mg/Kg)= 2 Vd (l/Kg)= 0,25.y D (mg/Kg)= 3 Vd (l/Kg)= 0,45.y D (mg/Kg)= 2 Vd (l/Kg)= 0,45.y D (mg/Kg)= 3

Vd: Unin a protenas, composic. corporal, liposolubilidad Cl: Eficiencia mecanismo de eliminacin.

t1/ 2

ln( 2) Vd Cl

Tiempo (h)

T1/2 depende de Cl y Vd. Tee= 5 X T1/2

Vd=0,2; Cl=0,3; t1/2=0,5 Vd=0,5; Cl=0,3; t1/2=1,2 Vd=0,2; Cl=0,03; t1/2=4,6 Vd=0,5; Cl=0,03; t1/2=11,6

Dosis nica oral: 3 mg/Kg

12,0 10,0 8,0

Cp

D AUC Cp t AUC Cl AUC masa tiempo / volumen

AUC: Exposicin al frmaco durante un tiempo.
Depende de la CP y del t. Relacin inversa con Cl. No depende de Vd.

6,0 4,0 2,0 0,0 0 2 4 tiempo 6 8

Farmacocintica
Dosis nica oral: 3 mg/Kg

AUC
Vd=0,2; Cl=0,3; t1/2=0,5 Vd=0,5; Cl=0,3; t1/2=1,2 Vd=0,2; Cl=0,03; t1/2=4,6 Vd=0,5; Cl=0,03; t1/2=11,6

12,0 10,0
AUC= 100

D Cl
D K Vd

8,0
Cp

6,0 4,0 2,0 0,0 0 2

AUC= 10

AUC= 100

AUC

AUC= 10

4 tiempo

AUC Cp t AUC masa tiempo / volumen

AUC: Exposicin al frmaco durante un tiempo.
Depende de la CP y del t. Relacin inversa con Cl. No depende de Vd.

t1/ 2

ln( 2) Vd Cl

Farmacocintica
Vd: Unin a protenas, composic. corporal, liposolubilidad
Infusin iv contnua. R= 0,3 mg/kg y h. Vd= 0,25 l/Kg
5,00 4,50 4,00 3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 0 Cl (l/(KGXh))= 0,12.y t1/2 (h)=1,5 Cl (l/(KGXh))= 0,15.y t1/2 (h)=1,16 Cl (l/(KGXh))= 0,08.y t1/2 (h)=2,17 Cl (l/(KGXh))= 0,05.y t1/2 (h)=3,47

Cl: Eficiencia mecanismo de eliminacin.

Cp (mg/l)

R (1 e k t ) Cl

t1/ 2

ln( 2) Vd Cl

Tiempo (h)

T1/2 depende de Cl y Vd.

D nica iv. T1/2= 1,5 h
12 10
Cp (mg/l)

Tee= 5 X T1/2
D e k t Vd D C max Vd C
Vd (l/Kg)= 0,25.y D (mg/Kg)= 2 Vd (l/Kg)= 0,25.y D (mg/Kg)= 3 Vd (l/Kg)= 0,45.y D (mg/Kg)= 2 Vd (l/Kg)= 0,45.y D (mg/Kg)= 3

8 6 4 2 0 0 1 2 3

k ( t -1 )

Cl ln( 2) ; t1/ 2 Vd k

4 Tiempo (h)

Farmacocintica
Dosis nica oral: 3 mg/Kg

AUC
Vd=0,2; Cl=0,3; t1/2=0,5 Vd=0,5; Cl=0,3; t1/2=1,2 Vd=0,2; Cl=0,03; t1/2=4,6 Vd=0,5; Cl=0,03; t1/2=11,6

12,0 10,0
AUC= 100

D Cl
D K Vd

8,0
Cp

6,0 4,0 2,0 0,0 0 2

AUC= 10

AUC= 100

AUC

AUC= 10

4 tiempo

AUC Cp t AUC masa tiempo / volumen

AUC: Exposicin al frmaco durante un tiempo.
Depende de la CP y del t. Relacin inversa con Cl. No depende de Vd.

t1/ 2

ln( 2) Vd Cl

Farmacocintica
Lo que el organismo hace al frmaco. Curso temporal de niveles plasmticos (Cp). Curso temporal del efecto?

Para un frmaco en un individuo Input Presentaci n, D, va, intervalo Cte Vd, Cl, k, t1/2 Resultado Cee, Cmax, Cmin, tmax, tee, AUC

Aminoglucsidos
Agluc. 4 mg/kg; Vd= 0,27 l/kg; t1/2= 1 h.
16 14 12 Civ Cim

Cmax = 8 X MIC

MIC 1 2
4

Cmax 8 16
32

D (mg/Kg) 3 6 (G; T; N)
15 (A)

Cp (mg/l)

10 8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 Tiempo (h) 5 6 7 8

Vd: 0,25 - 0,38 - 0,4 mg/Kg

PK/PD breakpoints seguros: G, T, N: MIC hasta 2 mg/l A: MIC hasta 4 mg/l D nica diaria Cmax: 12-18 (G, N, T) a 20-30 (A) Alargar intervalo antes que reducir D en IR

Va: iv.
Cmax= 8 X MIC Cmax iv.= D/Vd

D= Cmax X Vd

Aminoglucsidos
Cmin < 2 mg/l (G, T, N) < 5 mg/l (A)

T1/2= 2h
16,00 14,00 12,00 10,00
Cp

D C e k t Vd

8,00 6,00 4,00 2,00 0,00 0 2 4 Tiempo 6 8

C min ln t1 / 2 I . p. C max ln( 2)

-lactmicos
D nica IV; t1/2= 2h; Vd= 0,2 l/Kg
200,0 D= 0,5 g D= 1 g D= 2 g

t > CMI = 66% del interv. posolgico Pauta posolgica:

150,0

Breakpoint: D 0,5 g: CMI 3 mg/l D 1 g: CMI 6 mg/l D 2 g: CMI 12 mg/l

100,0

66 % del i.p.

50,0

Interv. posolgico (i. p.): 12 h. Dosis: CMI 1,5: 0,25 mg CMI 3: 0,5 g CMI 4,5: 0,75 g CMI 6: 1 g CMI 12: 2 g Cmax innecesariamente alta

Cp (mg/l)

0,0 0 4 Tiempo (h) 8 12

-lactmicos
D nica IV; t1/2= 2h; Vd= 0,2 l/Kg
200,0 D= 0,5 g D= 1 g D= 2 g

-lactmicosPauta posolgica: Mantener D unitaria y reducir i.p. Evita Cmax innecesariamente alta Aumenta la D total diaria

150,0

Breakpoint: D 0,5 g: CMI 12 mg/l D 1 g: CMI 25 mg/l D 2 g: CMI 50 mg/l

Cp (mg/l)

66 % del i.p.
100,0

50,0

0,0 0 Tiempo (h) 4

-lactmicos
Pauta posolgica:
Mantener D total diaria y reducir i.p.
(repartir la D diaria entre intervalos cortos)

Evita Cmax innecesariamente alta No aumenta la D total diaria

Cee. inf .iv.cont. Cl K Vd

R(mg / 24 h ) Cl

-lactmicos
t > CMI = 66% del interv. posolgico

Situacin actual Con D diaria de 4 - 6 g e i.p. de 8 h MIC < 10 mg/l

T1/2= 2h
60,00 50,00 40,00
Cp

30,00 20,00 10,00 0,00 0 2 4 Tiempo 6 8

D e k t Vd
ln CMI t1 / 2 C max 1,5 ln( 2)

I . p.