Sunteți pe pagina 1din 27

FARMACOCINETICA

Farmacocinetica studiaz fenomenele care intervin n procesele de: absorbie distribuie biotransformare eliminare a medicamentelor. Cunoaterea profilului farmacocinetic, a parametrilor micrii i transformrii medicamentelor n organism, a relaiilor dintre concentraia lor plasmatic i efectul farmacologic, permite selecionarea raional a cii celei mai potrivite de administrare i stabilirea regimului optim de dozare.

I. PROCESELE DE BAZ ALE CINETICII MEDICAMENTELOR Procesele de baz care intervin n diferitele etape ale circulaiei medicamentelor n organism sunt: Trecerea prin membrane Legarea de proteinele plasmatice Transformarea biochimic a medicamentelor

1. Trecerea prin membrane


Traversarea membranelor este un fenomen cheie pentru ntregul ciclu farmacocinetic. Membranele sunt formate dintr-un strat bimolecular de fosfolipide, care au moleculele aezate perpendicular pe planul membranei. Predominena compoziiei lipidice este hotrtoare pentru proprietaile fizico- chimice ale membranelor vii i explic permeabilitatea lor pentru moleculele lipofile. Proteine globulare i glicoproteine, nglobate n masa lipidic formeaz sau marginesc canale apoase sau pot servi drept transportori. Proprietile fizico-chimice ale medicamentelor, eseniale pentru procesul de trecere prin membrane sunt: Dimensiunea Solubilitatea Coeficienii de partiie Ionizarea

Moleculele de medicament pot fi: Solubile n ap care este un solvent polar Solubile n lipide care sunt solveni nepolari Coeficientul de partiie ntre grsimi i ap, care rezult din solubilitatea relativ n cele 2 faze, este determinant pentru capacitatea de a traversa membranele. Penetrarea sau filtrarea implic trecerea prin pori sau alte discontinuiti ale membranei lipidice, umplute cu ap. Filtrarea presupune un flux al apei, determinat de diferene de presiune hidrostatic sau osmotic de o parte i cealalt a membranei. Prima condiie pentru traversarea membranei prin acest mecanism este ca substana s fie hidrosolubil. Diametrul mic al porilor membranelor ( 8) permite numai trecerea moleculelor hidrosolubile mici, ceea ce reprezint o excepie pentru medicamente.

Difuziunea simpl, proporional cu gradientul de concentraie, implic traversarea fazei lipidice membranare de ctre medicamente. Traversarea membranelor lipidice este posibil numai dac substana medicamentoas este liposolubil, respectiv dac are un coeficient de partiie grsimi ap mare. n afar de liposolubilitate este important pentru difuziune gradul disociaiei electrolitice,care afecteaz direct solubilitatea. Liposolubilitatea medicamentelor acizi slabi sau baze slabe, respectiv capacitatea de a difuza prin membran, depinznd de gradul de ionizare, este n funcie de constanta de ionizare , proprie moleculei pKa. Cunoscnd valoarea acestei constante se poate calcula proporia formei ionizate pentru diferite valori ale pH-ului. Alcalinitatea mediului, pentru medicamentele acide i aciditatea sa, pentru cele bazice, crete proporia formei ionizate, respectiv micoreaz capacitatea de trecere prin membrane. La valori mijlocii ale pH-ului, substanele cu un pKa. cuprins ntre 3 i 10 prezint suficiente molecule neionizate pentru a trece prin membranele lipidice ntr-o proporie semnificativ.

Transportul specializat - se datorete formrii unor complexe difuzibile ntre medicament i un sistem transportor. Molecula medicamentoas este preluat de o parte a membranei i cedat de cealalt parte, transportorul circulnd n forma legat ntr-o direcie i liber n cealalt.

2. Legarea de proteinele plasmatice Medicamentele se pot lega de diferite macromolecule din componena materiei vii. Din punct de vedere farmacocinetic o mare importan o prezint fixarea de proteinele plasmatice. Medicamentele se leag mai ales de: albumine(reprezint1/2 din proteinele plasmatice) alfa i beta- globulinele formeaz mai rar complexe cu medicamentele

Legarea moleculelor medicamentoase se face, n principal, la nivelul gruprilor polare ale aminoacizilor de pe suprafaa proteinei. n afara forelor electrostatice, intervin puni de hidrogen i legturi hidrofobe, legarea covalent fiind o situaie de excepie.

n majoritatea cazurilor fixarea este reversibil i are un caracter dinamic complexul medicament-protein are un timp de njumtire de 20 msec.
Forma legat este permanent n echilibru cu cea liber. Rareori- de exemplu n cazul acidului acetilsalicilic complexul este stabil, datorit legrii covalente.

Medicamentele cu molecule slab acide (pKa 3,5- 6) sunt: Anticoagulantele cumarinice Fenilbutazona Indometacina Penicilina G Oxacilina Tetraciclinele Antidiabeticele Diureticele
Ele sunt ionizate n cea mai mare parte la pH-ul sanguin i se leag n proporie mare de albumine. Ele au o afinitate mare pentru sediile cationice, n numr de 1 2 pe suprafaa fiecrei molecule proteice, cu care formeaz legturi ionice, ntrite prin legturi hidrofobe. Ele pot intra chiar n competiie pentru aceleai locuri de legare, deplasndu-se de pe proteine; competiia este valabil i pentru unele molecule acide fiziologice, ca bilirubina neconjugata, acizii grai, estrogenii, progestativele, tiroxina.

Medicamentele cu molecule slab bazice sunt: Diazepamul Clorpromazina Barbituricele Fenitoina Metotrexatul Digoxina Ele se ionizeaz n proporie mic la pH-ul fiziologic i se fixeaz prin puni de hidrogen pe anumite locuri de pe suprafaa albuminelor i/sau globulinelor, formnd legturi hidrofobe reversibile. Numrul mare de locuri disponibile face ca dozele terapeutice s nu poat depi capacitatea de legare a proteinelor plasmatice, deci fenomenul de competiie este improbabil.

3. Transformarea biochimic a medicamentelor


Multe medicamente sufer n organism transformari chimice, care le modific proprietile fizico-chimice i proprietile biologice. Sunt metabolizai mai ales compuii liposolubili. Metaboliii rezultai sunt de regul mai polari, deci au o solubilitate mai mic n grsimi. Reaciile chimice constau n: oxidri reduceri hidrolize conjugri

Majoritatea proceselor de biotransformare au loc n ficat i implic participarea unor enzime localizate n reticulul endoplasmatic neted.

Rinichiul, mucoasa intestinal, glanda corticosuprarenal conin de asemenea enzime microzomiale metabolizante ale medicamentelor. Enzimele microzomiale sunt responsabile de procesele de oxidare, reducere i glucuronoconjugare ale multor medicamente i ale ctorva substane fiziologice (acizi grai, bilirubina).

O serie de alte biotransformri sunt catalizate de enzime nemicrozomiale din ficat, plasm i alte esuturi. n aceast categorie sunt cuprinse: reacii de oxidare(a unor alcooli, aldehide, amine, baze purinice) hidroliz(esteri, amide, peptide) transulfurare conjugare cu acid acetic, sulfat, glicin, glutation

Metabolizarea medicamentelor depinde de gruprile funcionale prezente n molecul:

gruprile oxidril alcooliceoxidate sau glucuronoconjugate gruprile aromaticeglicino sau glucuronoconjugate gruprile aminoalifaticedezaminate sau glucuronoconjugate gruprile aromaticeacetilate, glucuronoconjugate, metilate

II. ABSORBIA, DISTRIBUIA I EPURAREA MEDICAMENTELOR


1. Cile de administrare i absorbia medicamentelor Prin administrarea pe diferite ci se urmrete fie absorbia substanei active deci realizarea de aciuni sistemice sau generale, fie realizarea de aciuni locale sau topice. Absorbia presupune trecerea prin membrane, fiind condiionat de liposolubilitate i de gradul redus de ionizare.

Principalii factori care pot modifica absorbia sunt: Factori favorizani ai absorbiei Factori care ngreuneaz absorbia

Soluia apoas Concentraia mare Circulaia bogat la locul absorbiei Suprafaa mare de absorbie (plmni, intestin)

Soluia uleioas Diluia mare Circulaia srac la locul absorbiei Suprafaa limitat de absorbie

A. Administrarea pe cale oral Este calea frecvent utilizat, avnd avantajul comoditii i al posibilitii de autoadministrare. O parte din medicamente, cele liposolubile i cele ionizate n proporie mic, ncep s se absoarb nc din stomac. Acizii slabi- de exemplu salicilaii - care disociaz puin n mediul acid tind s se absoarb din stomac, pe cnd bazele slabe, mult disociate, nu se pot absorbi. Locul principal de absorbie este intestinul, datorit: suprafeei mari vascularizrii bogate pH-ului relativ apropiat de neutralitate prezenei unor sisteme solubilizante Factorii care pot influena absorbia medicamentelor administrate pe cale intern in de: funcionalitatea tractului gastrointestinal medicament substana activ i/sau forma farmaceutic

a. Modificarea motilitii stomacului i intestinului prin alimente, medicamente sau diferite stri patologice favorizeaz sau micoreaz absorbia ntrzierea golirii stomaculuimedicamentele ajung mai trziu n intestin, ntrziind absorbia tranzitul intestinal rapidscade absorbia alimentelemicoreaz absorbia medicamentelor prin: - ncetinirea micrii ctre intestin - interferarea contactului cu mucoasa - formarea de complexe greu absorbabile
Medicamentele pot fi : inactivate de acidul clorhidric din stomac (penicilina G) inactivate de enzimele digestive (insulina) inactivate de flora intestinal sau de enzimele din mucoasa intestinal (izoprenalina) metabolizate n ficat ( lidocaina, morfina, propranololul)

b. Substana activ i/sau forma farmaceutic are o mare importan pentru absorbie, determinnd disponibilitatea farmaceutic, adic disponibilul de molecule active pentru procesul de absorbie. Aceast disponibilitate poate fi deosebit pentru diferite preparate comerciale, cantitatea de substan activ absorbit fiind inegal pentru cantiti egale de substan cuprins n unitatea de doz (comprimat,capsul). Inechivalena farmaceutic determin o inechivalen terapeutic de unde semnificaia mare a calitii medicamentului n forma sa finit. Solubilitatea substanei active poate fi influenat de : dimensiunile particulelor forma cristalin

Solubilitatea, si absorbia medicamentelor puin solubile, pot fi crescute prin reducerea dimensiunilor particulelor pulberi micronizate- particule foarte fine de 2-5 microni. Astfel a fost mbuntit absorbia unor medicamente ca: spironolactona medroxiprogesteronul acetat nitrofurantoina acidul acetilsalicilic Forma farmaceutic este un alt factor important pentru disponibilitate, medicamentele n soluii apoase avnd o disponibilitate superioar celor n suspensie. Sunt medicamente care se pot administra sub form de comprimate sau capsule enterosolubile pentru a nu fi inactivate de aciditatea gastric sau pentru a nu provoca iritaia mucoasei. Alte forme farmaceutice comprimate sau capsule realizeaz eliminarea lent a substanei active, absorbia intestinal i consecutiv efectul fiind lente i prelungite(preparate retard)

B. Administrarea sublingual Comprimatele sublinguale se desfac i elibereaz substana activ, n vederea absorbiei prin mucoasa de sub limb, care este foarte bine vascularizat. Pe aceast cale se pot administra medicamente solubile n grsimi care traverseaz cu uurin membranele celulare. Este asigurat o absorbie rapid a moleculelor active, care trec direct n circulaia general fr a trece nti prin ficat. Aceast cale este folosit n cazul nitroglicerinei n accesul anginos. La fel se poate administra i metiltestosteronul care administrat oral este vulnerabil la acidul clorhidric i repede inactivat n ficat.

C. Administrarea rectal Medicamentele se introduc n rect sub form de supozitoare sau de clisme. Absorbia este relativ lent i uneori inegal iar ficatul este evitat. Calea rectal este recomandat cnd: apar vrsturi ca efect secundar iritaia mucoasei gastrice inactivare sub aciunea sucurilor digestive
D. Administrarea parenteral Avantaje: asigur o absorbie mai rapid i complet folosit n situaii de urgen folosit la pacienii necolaborani Dezavantaje: tehnica administrrii complicat necesit asepsie necesit personal calificat neplcute pentru bolnavi

ID
SC IV IA IM

Injectarea subcutanat sau intramuscular Medicamentele difuzeaz local n esutul conjunctiv, apoi trec n snge, moleculele mici fiind preluate direct de capilare, cele mai voluminoase trecnd, la nceput, n limfatice. Absorbia din muchi pentru substanele n soluie apoas se face n decurs de 15-30 minute, puin mai mult pentru calea subcutanat. Masajul local, cldura, substanele vasodilatatoare grbesc absorbia, pe cnd imobilizarea, aplicarea unui garou proximal,rcirea local, vasoconstrictoarele o ntrzie. La medicamentele sub form de soluie sau suspensie, fiolele conin de regul, pe lng substana activ, solveni sau emulgtori. Soluiile uleioase sau suspensiile microcristaline n ap, injectate n muchi, formeaz depozite locale, din care substana activ se dizolv treptat n lichidul extracelular, de unde este preluat de snge. Se realizeaz astfel preparate depozit sau preparate retard cu aciune lent i prelungit: benzatinpenicilina G (Moldamin) insulinele lente Injeciile subcutanate sunt relative dureroase (inervaia senzitiv este bogat) pe cnd cele intramusculare mai puin. Nu se pot injecta soluii iritante( hipotone, hipertone, prea acide sau prea alcaline) deoarece sunt dureroase i pot provoca necroz local sau abcese.

Injectarea intravenoas Avantaje: cale rapid de ptrundere n organism efect rapid doza administrat poate fi controlat exact perfuzia continu, pictur cu pictur, poate asigura un nivel sanguin constant timp ndelungat i permite ntroducerea de cantiti mari de lichid aciunea iritant este mai bine suportat datorit dilurii prin snge

Dezavantaje: iritarea poate fi cauz de flebit local sau de durere i infiltraie a esutului perivenos atunci cnd acul nu este introdus corect. injectarea prea rapid poate provoca reacii adverse grave reacii anafilactice embolii reacii hemolitice frison febr ( prezena n soluie de pirogeni bacterieni) cantitile excesive de lichid pot crete presiunea arterial i pot precipita insuficiena cardiac

Injectarea intraarterial Este utilizat pentru: substanele radioopace substane citostatice Riscuri: tromboza spasmul arterial ischemia acut a esuturilor irigate de artera respectiv Injectarea n seroase Injectarea intraperitoneal folosit pentru introducerea de substane citostatice sau de radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale i ascit. Injectarea intrarahidian sau intratecal introducerea soluiei medicamentoase, printre vertebre(L2- L5), n spaiul subarahnoidian. Soluia se amestec cu lichidul cefalorahidian, pentru a evita concentraii i volume prea mari. Astfel se realizeaz rahianestezia sau anestezia spinal.

E. Administrarea prin inhalaie Astfel se administreaz anestezicele generale, lichide volatile sau gaze.
aceste substane au molecule de dimensiuni mici i sunt solubile n lipide, traversnd cu uurin, bariera alveolocapilar, care este subire i are suprafa foarte mare. echilibrarea concentraiilor alveolar i sanguin se face foarte repede, absorbia fiind maxim. efectul se instaleaz rapid

Aerosolii se administreaz tot prin inhalaii. dimensiunea optim pentru aciunea lor la nivelul broniolelor este de 1-8 microni oprirea voluntar a respiraiei, dup inhalare, favorizeaz depunerea pe pereii bronhioloalveolari se pot administra n aerosoli bronhodilatatoarele beta adrenergice

F. Aplicarea local pe mucoase i piele Aplicarea pe mucoase conjunctival, oral, nazal, faringian, rectal, vezical, vaginalpentru efecte locale (vasoconstricie, anestezie local, antisepsie) Aplicarea pe piele : unguente,soluii, suspensii, spray-uri permite ptrunderea lent a substanelor bine solubile n grsimi, cele hidrosolubile fiind oprite de stratul extern, cornos. folosirea unui vehicul uleios i fricionarea local favorizeaz absorbia lezarea pielii i inflamaia mresc absorbia aplicarea pe piele realizeaz efecte locale dar n condiiile unei absorbii crescute pot aprea reacii adverse sistemice, cu caracter toxic