Caracteristica genei TP53. Analiza produsului proteic genei TP53.

Identificarea polimorfismelor genei TP53.

Identificarea mutaiilor i consecinele lor.

 Istoric.
Caracteristica genei TP53. Caracteristica proteinei P53.

Mutaii, i consecinele lor.

Concluzii. Bibliografie.

 Gena TP53 a fost

descoperit n 1979 de ctre Arnold Levine, Lloyd Old, David Lane(profesor de la Universitatea Dundee, din Scoia).

 Gena TP53(tumor protein p53 ) face parte din familia

genelor supresoare de tumori. Mai are numele de LFS1,TRP53, FLJ92943, LOC7157. Este localizat pe braul scurt al cromozomului 17, n poziia 17p13.1, i e format din 25.76 kb. Gena conine 11 exoni, primul fiind necodant, i un intron gigant de 10 kb. Conine 5 regiuni codante cu un grad nalt de conservare (exonii 2,5,6,7 i 8)

Nivel molecular:

Nivel celular:
1. Regleaz ciclul celular

Nivel de organism:

Codific sinteza proteinei P53

2. Particip la activarea altor gene responsabile de diviziunea celular 3. Particip la repararea ADN-ului i iniierea apoptozei

Integritatea i funcionalitatea organelor i a ntregului organism.

 Este o fosfoprotein nuclear, ce acioneaz

ca senzor pentru multiple forme de degradare a materialului genetic i controleaz numeroase procese celulare, cele mai importante fiind apoptoza i derularea ciclului celular. Este format din 396 de aminoacizi n urma transcripiei rezult 17 ARNm diferii, Procesarea ARNm-ului include 15 variante de splicing alternativ i 2 forme nonsplicing. Greutatea: 43,653 Da. n limfocitele pasive se sintetizeaz 2 izoforme a P53. Proteina P53 conine un atom de zinc, necesar pentru adoptarea unei conformaii adecvate care s faciliteze fixarea de ADN.

 Ea are capetele amino i carboxi, care au situsuri

pentru fosforilare de ctre cteva proteinkinaze dependente de ciclinele fazelor S i G2, astfel activnd domeniile ADN-legare. Dup activare P53 se unete de ADN i particip la repararea lui, fiind i un factor de transcripie. P53 particip la rspunsul celular la UV, dezvoltarea SNC, organizarea cromozomului, iniierea apoptozei, repararea ADN,... Ea poate fi gsit n nucleu, citoplasm, RE, bifurcaia de replicare, mitocondrii, membrana mitocondriala, factorul de transcripie TIIFDcomplex, cromozomi, (etc).

 Primii 42 aminoacizi sunt asociai

captului-N (domeniul activaiei transcripiei) care interacioneaz cu ali factori de transcripie Aminoacizii F19, L22, W23, particip la activitatea de transcriptor a P53 , aceti aminoacizi se asociaz la boxa TATA(a ctorva gene P53 dependente) cu factorii TAFII70 i TAFII31. La aminoacizii 22 i 23 se asociaz i proteina MDM2 i proteina adenoviral E1B care mpiedic transcripia ulterioar a genei. Proteina P53 induce sinteza a MDM2 care particip la degradarea P53. Deci P53 mutant nu v-a induce MDM2 i astfel se va acumula o cantitate mare de P53 mutant n celul.

 Cu P53 interacioneaz proteinele adenovirale:

SV40 T- blocheaz domeniul ADN-ligare a proteinei AdE1B- blocheaz domeniul de activaie a transcripiei E6-Papilomavirus uman (HPV) codific proteina E6 care se leag de P53 i o dezactiveaz, astfel provocnd diviziunea neregulat a celulelor, n clinic boala poart numele de negi, tipul 16 i 18 a HPV pot duce la transformarea negilor benigni n leziuni reversibile precanceroase. CHK2- regleaz activitatea P53, activeaz proteina ATM( ATM gsete erorile ADN)

 Proteina P53 particip la transcripia unor gene ce codific:

Cip1, WAF1-inhib cteva ciclin-kinaze, stopeaz diviziunea celular MDM2-regleaz cantitatea de P53 n celul GADD45-se induce ca rspuns la leziuni ADN, se leag de PCNA i poate stopa ciclul celular, particip la reperarea NER a ADN. G-ciclin Bax- induce apoptoza IGF-BP3-blocheaz semnalul mitogen a factorului de cretere. P21-care se asociaz cu CDK2(proteina stimulatoare a diviziunii celulare), dup ce celula nu poate trece n urmtoarea etap a diviziunii.

Efect molecular: Sinteza proteinei nefuncionale

Efect celular:
Diviziunea necontrolat a celulelor cu ADN mutant.

Efect organismic:
Apariia diferitor tipuri de cancer n diferite esuturi.

Majoritatea mutaiilor sunt microdeleii din cadrul genei sau

mutaii n codonii domeniilor funcionale.

prolin, este un polimorfism.

Mutaia n poz 72 cnd un codon de arginin e nlocuit de Mutaiile misens cauzeaz sinteza proteinei P53 incapabile de

a ndeplini funciile sale, deci ADN-ul nu poate fi reparat i celulele mutante ncep s prolifereze necontrolat.

 Este cauzat de mutaia genei TP53 Poate fi transmis genetic autosomal dominant, sau poate fi de novo n timpul fertilizrii sau dezvotrii embrionare. Pacienii au risc crescut la dezvoltarea cancerilor la vrste fragede: cancer de

sn, tumori cerebrale, leucemie acut, carcinom suprarenalian, sarcoame... Maladia se depisteaz la un test genetic fcut la persoanele suspectate care au cancere la vrste fragede. n China este aprobat terapia genetic cu Gendicin, care const ntr-un vector adenoviral n care este ncorporat gena TP53.

O genocopie a Sindromului Li-Fraumeni este mutaia genei CHKE2 care codific proteina CHK2, la rndul su proteina

regleaz activitatea proteinei P53.

 Gena TP53 fiind de 25.76 kb codific proteina P53 care

controleaz diviziunea celular. Mutaiile punctiforme provoac dereglri majore n funcionalitatea organismului. Mutaia genei TP53 este cauza multiplelor tipuri de cancer, la diferite esuturi.

 www.vitaeauct.narod.ru www.bolirare.ro

www.genecards.org
www.ncbi.nlm.nih.gov www.scribd.com

www.wikipedia.com
www.medbiol.ru www.moikompas.ru

www.phosphosite.org