El Papel Del Hombre En La Transmisin Del VPH Y En La Carcinognesis Cervical: Implicaciones Para La Prevencin

Blancanieves manteniendo a raya a los siete enanitos

Conducta sexual del hombre y riesgo de cncer de crvix

Evidencia antes del VPH

VIRGENES, MONJAS & PROSTITUTAS

MUERTE POR CNCER CRVIX DE LA MUJER ANTERIOR

OCUPACIN MARIDO (viajes frecuentes)

RIESGO CANCER CRVIX

MARIDO CON CNCER DE PENE

NMERO DE: - MATRIMONIOS

- PAREJAS ADICIONALES - CONTACTOS PROSTITUTAS - HISTORIA DE ETSs - EDAD 1 RELACIN SEXUAL

MARIDO NO CIRCUNCISADO

Evidencia indirecta

Objetivos
Ofrecer datos sobre:
1. La epidemiologa de la infeccin por VPH en el hombre. 2. La evidencia del papel del hombre en la carcinognesis cervical. 3. Discutir implicaciones para la prevencin

IARC case-control studies on CC contributing males

SPAIN Morocco Mali COLOMBIA Peru Paraguay BRAZIL

THAILAND PHILIPPINES

TOTAL RECRUITMENT: 1,921 couples

Tasas de incidencia de cncer de crvix (1990)

Brazil Colombia
34.4 37.7

Thailand The Philippines

22.4 21.6

Spain 0

7.1

10

20

30

40

AAIR

Key variables on men

Number of sexual partners Penile HPV

Contacts with women who are prostitutes

Age at first sexual intercourse

Male circumcision

Condom use

1. Los patrones de conducta sexual

del hombre se correlacionan con los patrones de incidencia de cncer de crvix.

Nmero de parejas sexuales del esposo

60
50 40
%
Colombia Brazil

30
Thailand

20
Spain

10 0 1 2-5 6-10
(control husbands)

Philippines

11-20

>20

Husbands lifetime number of sexual partners

Nmero de parejas sexuales prostitutas del esposo

100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0
Brazil Colombia Thailand Philippines Spain 2.32 0.9 28.8 56.6 52.0 79.4 70.3

Ever contacts with prostitutes >50 partners as prostitutes

39.6 27.7

9.9

Mean :

104

35

22

19

15

Edad a la primera relacin sexual del marido

70 60
Philippines

50
Spain

40

Thailand

30 20
10
Brazil Colombia

0 <18 18-21 22-24 >24

Age at first regular sexual intercourse

2. La conducta
sexual de alto riesgo del hombre se asocia al riesgo de cncer de crvix en la mujer.

Riesgo de cncer de crvix y nmero de parejas sexuales del marido

10 9 8 7
ORa
Philippines
(p=.001)

Spain
(p<.0001)

6 5 4 3 2 1 0 1 26112151Husbands lifetime number of sexual partners Thailand

(p=.02)

Colombia
(p=0.6)

Brazil
(p=0.3)

>=100

Riesgo de cncer de crvix y contactos con prostitutas del marido

(alguna vez versus nunca)
Spain Philippines Thailand Colombia Brazil

OR
2.2 2.2 1.7 1.0

1.1

OR for cervical cancer

Adjusted for age group, socioeconomic status, womans NOSP

Riesgo de cncer de crvix y edad a la primera relacin sexual del marido

(Youngest versus oldest quartiles)
Trend p value:

Spain
Thailand Philippines Colombia Brazil

<.0001 <.0001

.1 .7 .3

10

OR for cervical cancer

Adjusted for age group, socioeconomic status, womans NOSP

3. La conducta
sexual del hombre se correlaciona no solo con la deteccin del VPH en el pene sino tambin con el VPH en el cuello uterino de la mujer.

Correlacin VPH y conducta sexual

and husbands number of sexual partners

Cervical HPV

Cervical HPV (% +)

and number of sexual partners

Penile HPV

30 25 20 15 10 5

> 20
0 30 Penile HPV (% +) 25 20 15 10 5 0 Non-monogamous women (n=286) Monogamous women (n=846) 1-5 6 - 20 > 20 Monogamous control women (n=588) 1-5 6 - 20

Correlacin VPH y conducta sexual

by no. of sex partners as prostitutes

30 25 20 15 10 5 0 never 1 - 10 11 - 20 21 - 50 51 - 99 100

Penile HPV

by husbands no. of sex partners as prostitues

30 25 20 15 10 5 0 never 1 - 10 11

Cervical HPV

No. of sex partners as prostitutes

(n=586)

No. of sex partners as prostitutes

(n=1125)

Correlacin VPH y conducta sexual

by husbands age at first sexual intercourse
25 20 15 25 10 20 5 15 0 10 5 0 16 17 - 18 19 16 17 - 18 19

Cervical HPV

by age at first sexual intercourse

Penile HPV

Husbands age at first sexual intercourse (n=592)

Age at first sexual intercourse (n=1140)

VPH en el hombre
4. El hombre es
portador y vector de VPHs de alto riesgo que pueden aumentar el riesgo de cncer de cuello uterino en la pareja.

Prevalencia del VPH en mujeres sanas y sus maridos

40 HPV in men HPV in women
29.7

30

% 20 HPV positive

18.9 17.3 15.3 15.7

10

9.2 4.7

9.2 5.4 3.5

0
Brazil Colombia Thailand Philippines Spain

Penile HPV type distribution

16 18 31 6/11 53 HPV X Other types 0 9.8 10 20
% (n = 183)

24.6 4.9 3.3 3.3 3.3 50.8

30

40

50

60

35, 39, 45, 51, 52, 54, 59

Penile HPV and risk of cervical cancer

Spain 8.02 Philippines Thailand Colombia Brazil

0 1 2

10

12

14

16

18

20

22

OR for cervical cancer

Adjusted for age group, socioeconomic status, womans NOSP

Circuncisin
5. La circuncisin
masculina disminuye el riesgo de infeccin por VPH en el hombre.
Castellsagu et al, NEJM 2002

Penile HPV prevalence by circumcision status

25 20 % Penile HPV

OR=0.37 (0.16-0.85)
19.6

15 10
5 5.5 0 Circumcised (n=292) Uncircumcised (n=847)

Circuncisin
6. La circuncisin
masculina disminuye el riesgo de cncer de crvix en la mujer.
Castellsagu et al, NEJM 2002

Circumcision and CC by husbands characteristics

CIRCUMCISION STATUS CASE CONTROL yes/no All Age at first intercourse 17 16 Lifetime NOSP 1-5 6 Sex with prostitutes Never Ever yes/no OR (95% CI) 0.75 (0.49-1.14)

146/515 156/603

121/315 132/424 25/199 24/178

70/127 90/272

0.89 (0.56-1.40) 0.30 (0.09-1.06)

1.40 (0.76-2.57) 0.42 (0.23-0.79) 1.39 (0.70-2.74) 0.53 (0.30-0.94) 0.05 0.1 0.5 1 2
Monogamous women

74/377
66/132 80/380

65/325
85/237 71/365

ORs for CC

Uso del condn

7. Se asocia a:
Regresin de lesiones VPH en pene. Regresin de lesiones CIN en la pareja

Resolucin del VPH cervical en la pareja

Condom use, penile lesions, CIN, and cervical HPV: a randomized trial

Condom use, penile lesions, CIN, and cervical HPV: a randomized trial
Study

sample: women with CIN lesions and their partners Randomized for condom use. Follow-up every 3-6 months by colposcopy, penoscopy, cytology & HPV Median follow-up: 13.1 months (penile lesions) 15.2 months (CIN and cervical HPV) End points: Regression of penile lesions Regression of CIN lesions Clearance of cervical HPV

Condom use and regression of penile lesions

Condom + (n = 47)

Median time to regression:

7.4 m NONCONDOM ARM: 13.9m
CONDOM ARM:
Condom - (n = 35)

HR=2.1 (1.2-3.7)

Adjusted for age, and HPV

Regression of CIN

HPV clearance

2-year cumulative regression rates :

CONDOM GROUP: 53% NONCONDOM GROUP: 35%

2-year cumulative clearance rates:

CONDOM GROUP: 23%

NONCONDOM GROUP: 4%

HR = 3.1 (1.4-7.1)

HR = 12.1 (1.5-97.2)

HRs adjusted for age, baseline CIN grade, and HPV

Epidemiological chain of HPV infections: a proposed model

Men Women

General population

High-risk men

HPV vaccines

General population

High-risk women Young age at sexual debut. Multiple sexual partners Frequent contacts with high-risk men.

Young age at sexual debut Multiple sexual partners

Frequent contacts with highrisk women (sex workers).

LIKELY RISK MODIFIERS:

Circumcision Condom use

Estrategias posibles para la prevencin del VPH en hombres

1. Conducta sexual de bajo

riesgo: Abstinencia sexual. Retraso en la edad de inicio de las
relaciones sexuales.

Monogamia o baja promiscuidad sexual. Evitar contactos sexuales con parejas de alto riesgo.

3. Condn
2. Circuncisin 4. Vacunas profilcticas
contra el VPH.

Conducta sexual de bajo riesgo

Uso sistemtico del condn

Son opciones preventivas conductuales y como tales son extremadamente difciles de implementar de forma generalizada y duradera.

Su potencial preventivo depende de factores socioculturales difciles de modificar a nivel poblacional.

Circuncisin
La promocin de la circuncisin podra resultar una medida preventiva til en pases con pocos recursos y en los que el cncer de crvix, el VIH/SIDA y otras ETSs son problemas sanitarios prioritarios pero sin medios para controlarlos adecuadamente.
Actualmente el potencial preventivo de la circuncisin se est evaluando en varios ensayos clnicos aleatorizados para la prevencin del VIH y SIDA en Africa.

Tiene la ventaja que es una medida preventiva: - Requiere una sola intervencin. - Es relativamente sencilla y segura. - Es til para otras enfermedades importantes.

Vacunacin contra el VPH

La vacunacin profilctica contra el VPH ofrece una gran esperanza para la prevencin de la infeccin por VPH y de su patologa asociada. Es la estrategia preventiva ms prometedora para la prevencin de los cnceres asociados al VPH

MOST ADVANCED PROPHYLACTIC HPV VACCINES

MSD HPV 16

GSK HPV 16/18

VLP L1 of HPV 16 0, 2, 6 month doses

VLP L1 of HPV 16 & 18

0,1,6 month doses Adjuvant: AS04
Aluminum salts and monophosphoryl lipid A

Adjuvant: aluminum

MSD HPV 6,11,16,18

Enhances antibody responses and induces CMI

Ensayos clnicos aleatorizados de inmunogenicidad y eficacia de vacunas profilcticas contra el VPH

Alta seguridad clnica. Elevada inmugenicidad (datos hasta 48 meses) Eficacia del 100% para infeccin persistente por: VPH 16 (Koutsky et al., NEJM 2002) VPH 16 y 18 (Harper et al., Lancet 2004)

Eficacia del 93% para lesiones ASCUS y SIL relacionadas con los VPH 16 y 18 (Harper et al., Lancet 2004)

Vacunas contra el VPH

A pesar de estos resultados tan esperanzadores en la mujer, se desconoce aun la inmunogenicidad y el potencial preventivo de la vacunacin contra el VPH en el hombre. De ser tan eficaz como en la mujer, la vacunacin del hombre supondra romper la cadena epidemiolgica de transmisin del VPH por dos puntos, lo que resultara en una disminucin muy importante de: - las tasas de infeccin por VPH, y de - la patologa asociada al VPH (hombres y mujeres)

Porqu los hombres mueren antes que la mujer

Desarrollo de vacunas profilcticas para el VPH: Virus-like Particles (VLPs)

Estrategia: utilizar ciertas especies de levaduras o de virus como mini-fbricas sintetizadoras de antgenos del VPH.

Este modelo permite producir cantidades grandes de la proteina estructural principal de la cubierta externa de los PVs (la proteina L1).
HPV-16 L1 VLPs

PVs codifican dos proteinas estructurales:

Partcula de PV

L1: proteina estructural mayor.

Cada partcula tiene 360 copias.

L2: proteina estructural menor.

Cada partcula tiene 12 copias.

La

L1 L1 L1 L1 L2 L1

Fuente: Doug Lowy (NCI, USA)

proteina L1 se autoensambla de forma tridimensional formando unos caparazones vacos denominados virus-like particles (VLPs) o partculas semivirales, idnticas a los VPH.

Proteina viral estructural mayor puede autoensamblarse y formar Virus-like Particles (VLPs)
No pueden causar infeccin.
Son altamente inmunognicos Estudios en animales (vacas, conejos, perros) muestran que las vacunas de VLP :
previenen infecciones por PVs son bien toleradas

Ac neutralizante L1 ligado a una partcula de PV

Varios ensayos clnicos de fase II-III en humanos estn en curso y dos ya publicados.

New studies confirm the protective effects of circumcision and condom use on penile HPV
Condom use and other factors affecting penile HPV detection in men attending a sexually transmitted disease clinic. (Baldwin et al. Sex Transm Dis, 2004.) Cross-sectional study among 393 men in Tucson, Arizona. High-risk men attending a public sexually transmitted disease clinic

OR=0.3 (0.2-0.6) for any HPV Circumcision: OR=0.4 (0.2-0.8) for non-oncogenic HPV OR=0.4 (0.2-0.9) for oncogenic HPV

Condom use:
(past 3 months) Always versus never

OR=0.4 (0.2-0.9) for any HPV OR=0.2 (0.1-1.0) for oncogenic HPV

Situacin actual de las vacunas profilcticas contra el VPH

1er SYMPOSIUM INTERNACIONAL DE DEMATOLOGA INFECCIOSA, Valencia, Diciembre 2004

 La prevalencia del VPH en el pene y en el cuello

uterino depende de la conducta sexual del hombre.

Conclusiones

(1)

Los hombres son portadores y vectores de VPH de

alto riesgo.

En muchas poblaciones las tasas de CC dependen

ms de la conducta sexual del hombre que la de la propia la mujer.

La Circumcision y el uso sistemtico del condn

pueden modificar el riesgo de adquisicin y transmisin del VPH.

Verrugas genitales Condilomas

Cncer de crvix positivo por VPH16 Edad: 24 aos

Pending issues on the male role

Sampling techniques are still an issue:

Do we need to sample skin from the shaft and scrotum to determine genital HPV status in men? Are genital HPVs found in genital skin clinically relevant or just indicative of surface contamination?

We need more prospective data on the natural history of HPV infection in men to estimate incidence, clearance, persistence and immunology. We need to design accurate couple studies to assess the role of condom use in HPV transmission. We need to understand why HPV-related burden is lower in men than in women.

HPV prevalence in 610 husbands of women with cervical carcinoma

25 20 22.4 19.3 15 10 5 0 < 30 30 - 39 40 - 49 50 - 59 >= 60 16.2 16.6 16.9

Age

HPV type in men

Casos: HPV + = 113 of 610 Controls: HPV + = 70 of 533

Casos Controls

16 18 6/11 53 31 HPV X Other types 0 10.6 8.6 10 20 0.9 7.1 2.7 4.3 3.5 2.9 3.5 7.1

26.5 21.4

52.2 48.6

30

40

50

60

Penile HPV by age

25 20
HPV prevalence

(all husbands n=1143)

18.8 15 10 16.4 15.3 14.7 16.2

5
0 < 30 30 - 39 40 - 49
Age (n=1143)

50 - 59

>= 60

Penile HPV by age in control husbands

25
20
HPV prevalence

15 10

16.7 12.2

18.3 15.3

8.2 5
0 < 30 30 - 39 40 - 49 Age 50 - 59 >= 60

Lifetime number of sexual partners in men and women in 5 populations

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0

Brasil

Women Men

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 20+

Colombia

2-5

6-10

11-20

2-5

6-10

11-20

20+

Thailand
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2-5 6-10 11-20 20+

100 90

The Philippines

100 90 80 70

Spain

80
70

60
50 40 30 20 10 0 0 1 2-5 6-10 11-20 20+

60
50 40 30 20 10 0 0 1 2-5 6-10 11-20 20+

Penile HPV prevalence in husbands of women with and without cervical cancer
40
Husbands of case women:
31,1

Husbands of control women:

29,7

30
% 20 HPV positive

25,7

17,5 11,7

18,9

10

9,2 5,9 4,7 3,5

Efficacy Analyses HPV-16 & 18 bivalent vaccine

No. of women Cases of Infection Efficacy (95% CI) P value

Persistent infection

HPV-16/18 VACCINE PLACEBO

366 355
No. of women

0 7
Cases of

100%

0.007

ASCUS lesions

Efficacy (95% CI)

P value

End point: HPV 16 or 18 ASCUS lesions

HPV-16/18 VACCINE
PLACEBO

553 560

2
(0 CIN)

27
(6 CIN1-2)

93%

<0.001

Harper et al, Lancet 2004

Circumcision and penile HPV by husbands characteristics

CIRCUMCISION STATUS HPV + HPV OR (95% CI) 0.37 (0.16-0.85)

yes/no yes/no All 16/166 276/681

Age at first intercourse 17 14/94 230/436 16 2/72 46/243

0.53 (0.22-1.27) 0.08 (0.01-0.77) 0.75 (0.14-3.98) 0.33 (0.12-0.89) 0.57 (0.11-3.11) 0.35 (0.13-0.94) 0.05 0.1 0.5 1 2

Lifetime no. of sex partners 1-5

4/33 141/230

6 12/130 133/446 Sex with prostitutes Never 4/49 134/225

Ever 12/116 142/454

ORs for penile HPV