-Tolerancia Inmunolgica y AutoInmunidad

Tipos de Enfermedades Autoinmunes Asociacin a HLA; Asociacin a infecciones Rotura de la Tolerancia; Aproximaciones terapeticas)

ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
Definicin: desarrollo de reaccin inmunitaria en

contra de auto-antgenos. Amplio espectro: desde auto-anticuerpos en contra de un slo rgano o tejido hasta auto-anticuerpos en conta de auto-antgenos presentes en todos los tejidos. Prdida de la auto-tolerancia inmunitaria. Tolerancia inmunitaria: estado en el cual el sujeto no puede desarrollar respuesta inmunitaria alguna frente a un antgeno dado.

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNITARIA

Delecin clonal: timo eliminara clulas T primordiales

con receptores para auto-antgenos.

Anergia clonal: no se elimina la clula T primordial

sensibilizada, pero sta no prolifera y no se activa (Delecin funcional).

Supresin perifrica de clulas T: mediante la accin

de linfocitos T supresores (CD8+).

MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD
Supresin de la tolerancia.

Modificacin de la molcula de auto-antgeno.

Formacin de complejos con farmacos o microorganismos. Degradacin parcial del auto-antgeno.

Imitacin molecular: agentes infecciosos con reaccin cruzada. Activacin policlonal de linfocitos (desrrepresin de clones anrgicos). Desequilibrio entre clulas T supresoras y colaboradoras. Exposicin de auto-antgenos secuestrados.

TOLERANCIA INMUNE

FACTORES ASOCIADOS A AUTOINMUNIDAD

Factores genticos.

Agrupacin familiar. Relacin entre varias enfermedades autoinmunes que comparten HLA clase II. Induccin de autoinmunidad en ratas transgnicas. Factores microbianos. Modificacin de auto-antgenos. Efecto viral.

Estimulacin mitognica policlonal. Prdida de funcin de linfocitos T.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES

SISTMICAS
Lupus Artritis

Eritematoso Diseminado Reumatoidea de Sjgren

Sndrome Sndrome

de Reiter

ENFERMEDADES AUTOINMUNES
LOCALES

Tiroiditis de Hashimoto
Anemia hemoltica autoinmune Anemia Perniciosa

Sndrome de Goodpasture
Diabetes Mellitus tipo I Miastenia gravis

Enfermedad de Basedow-Graves
Encefalomielitis autoinmune

Diferentes mecanismos de rotura de la Tolerancia

Mimetismo Molecular:

Patgeno

Clula

Prdida de la Supresin:
Propio

No lo hagas!

Hazlo!

Ts Tc

Th

Matar o no matar?

Antgenos Secuestrados

Oftalmia simptica

Las enfermedades autoinmunes pueden resultar por dao en sitios inmunolgicamente privilegiados tras la liberacin de antgenos secuestrados

Antgenos Secuestrados
Tubo seminifero

Vasos sanguneos

Formacin de respuestas anti-esperma ( 2 - 5 % de esterilidad en varones )

Criterios que definen las enfermedades Autoinmunes:

1. Presencia en suero de auto-anticuerpos reactivos frente a autoantgenos (tejido-especficos o sistmicos)

2. Presencia de auto-anticuerpos unidos a la clula diana

3. Demostracin del papel patognico de dichos auto-anticuerpos. 4. Presencia de infiltrados linfocitarios crnicos en los tejidos afectados. 5. Demostracin de que los linfocitos T infiltrantes pueden ser activados in vitro por un auto-antgeno.

6. Existencia de modelos animales experimentales que imitan la enfermedad en humanos: demostracin de la participacin del sistema inmune en la enfermedad.

Espectro de Enfermedades Autoinmunes:

rgano-especficas
SISTEMA ENDOCRINO Tiroiditis de Hashimoto (tiroides) Atrofia tiroidea (tiroides) Enfermedad de Graves (tiroides) Enfermedad de Addison (suprarrenales) Menopausia prematura (gnadas) Hipoglucemia autoinmune (pncreas) Diabetes mellitus (pncreas) Orquitis autoinmune (gnadas) SISTEMA HEMATOPOYTICO Anemia perniciosa Anemia hemoltica autoinmune Prpura trombocitopnica autoinmune Neutropenia idioptica SISTEMA NEUROMUSCULAR Miastenia Grave Esclerosis mltiple PIEL Pnfigo vulgar Penfigoide SISTEMA CARDIOPULMONAR: Sndrome de Goodpasture

No rgano-especficas
Sndrome de Sjgren (artritis, parotiditis, queratitis) Artritis Reumatoide Dermatomiositis Esclerodermia Enfermedad mixta del tejido conectivo Lupus eritematoso discoide Lupues eritematoso sistmico Atrofia tiroidea (tiroides) Enfermedad de Graves (tiroides)

Mecanismos de dao Tisular en la Autoinmunidad:

ENFERMEDAD AUTOANTGENO Mediadas por Anticuerpo (Tipo II) Anemia hemoltica autoinmune Prpura Trombopnica autoinmune Sndrome de Goodpasture Pnfigo vulgar Fiebre reumtica aguda postestretococos Enfermedad de Graves Miastenia Grave Grupo sanguneo Rh Integrina de plaquetas (CD41a) Fibras de colgeno tipo IV Cadherina epidrmica Msculo cardiaco, por reaccin cruzada Receptor de TSH Receptor de acetil-colina Destruccin de eritrocitos por el complemento y fagocitos. Anemia Coagulacin anmala, plaquetopenia Vasculitis, fallo renal y pulmonar Ampollas epidrmicas Poliartritis, miocarditis, deterioro de vlvulas cardiacas Hipertiroidismo Fatiga muscular CONSECUENCIA

Mediadas por Inmuno-Complejos (Tipo III) Lupus eritematoso sistmico DNA, histonas, ribosomas Glomerulonefritis, vasculitis, artritis

Mediadas por Clulas T (Tipo IV)

Diabetes mellitus insulinodependiente

Artritis Reumatoide Esclerosis mltiple

Desconocido (clulas b pncreas)

Antgeno sinovial desconocido Protena bsica de la mielina

Destruccin clulas pancreticas

Inflamacin y destruccin articulaciones Invasin cerebral por clulas T CD4, parlisis

Factores de Predisposicin en la Autoinmunidad:

FACTORES GENTICOS
Herencia de marcadores HLA de enfermedad y De otros genes

ALTERACIONES EN LINFOCITOS
Fallo de la tolerancia a lo propio, por: Seleccin anormal del repertorio de linfocitos Activacin policlonal de linfocitos autoreactivos Estimulacin por antgenos extraos con reactividad cruzada con antgenos

ALTERACIONES LOCALES
Inflamacin o dao tisular que conduce a: Liberacin de autoantgenos secuestrados Alteraciones estructurales de auto-antgenos Aumento de coestimuladores en APCs tisulares

Linfocitos auto-antgeno especficos funcionales

AUTOINMUNIDAD

Auto-antgeno Inmunognico + APCs Tisulares competentes

OTROS FACTORES
Edad (envejecimiento) Sexo (hormonales)

Asociacin HLA - Enfermedades Autoinmunes:

ENFERMEDAD Espondilitis anquilosante Uvetis anterior aguda Enfermedad de Goodpasture Esclerosis mltiple Enfermedad de Graves Miastenia grave Alelo HLA B27 B27 DR2 DR2 DR3 DR3 Riesgo Relativo 87 10 16 5 4 3 Proporcin 0.3 0.4 1.0 10 8 2

Lupus eritematoso sistmico

Diabetes mellitus insulinodependiente Artritis Reumatoide Pnfigo vulgar Tiroiditis de Hashimoto

DR3
DR3 y/o DR4 DR4 y DR1 DR4 DR5

6
10 5 15 3

15
5 3 1.0 4.5

Asociacin Infeccin - Enfermedades Autoinmunes:

INFECCIN Streptococcus grupo A Chlamydia trachomatis Shigella flexneri Salmonella (typhimurioum y enteritidis) Yersinia enterocoltica Campylobacter jejuni Kelbsiella pneumoniae Borrelia burgdorferi EBV, HTLV-1 HTLV-1, HIV-1 ENFERMEDAD Fiebre reumtica (miocarditis, poliartritis) Sndrome de Reiter (artritis) Artritis reactiva Espondilitis anquilosante

Artitis crnica en la enfermedad de Lyme Artitis reumatoide Lupus eritematoso sistmico

HTLV-1 HHV-6
Cocksackie Paperas Rubola Retrovirus

Sndrome de Sjgren Esclerosis mltiple

Diabetes mellitus insulinodependiente

Protenas Humanas con semajanza estructural con patgenos (mimetismo)

Enfermedad Protena Patgeno
Klebsiella Klebsiella Epstein-Barr virus Polio virus Sndrome de Reiter HLA-B27 Espondilitis HLA-B27 anquilosante Artritis Reumatoide HLA-DR4 Miastenia grave Ach receptor

Enfermedad Celiaca Gliadina-A Adenovirus tipo 12 IDDM Insulin receptor Papilloma virus IDDM HLA-DR Cytomegalovirus

IDDM

La miastenia grave resulta de la presencia de anticuerpos antiReceptor de acetil-colina que bloquean al receptor, e impiden la sealizacin va acetl-colina.

Tratamiento de enfermedades Autoinmunes:

Trasplante de mdula sea

Drogas inmunosupresoras: esteroides

Drogas anti-inflamatorias Plasmafresis (para retirar los auto-anticuerpos)

Anticuerpos monoclonales contra subpoblaciones

especficas de linfocitos T: CD4 Induccin de tolerancia especfica a auto-antgenos (cuando el auto-antgeno es conocido)

FIN
GRACIAS