5% de todas las anemias

Cualquier edad

ndice de mortalidad

Aumento en la destruccin de los eritrocitos con una disminucin en su supervivencia

Se desarrolla anemia cuando la destruccion sobrepasa a la eritropoyesis

Intravascular
2 mecanismos de destruccin Extravascular

Ad1quiridas

Mas comun

Hereditarias

Clasificacin

Adquiridas

Hereditarias

Autoinmunes

Hemoglobinuria paroxstica del frio

Aloinmune

Inducidas por frmacos

No inmunes

Hemolisis en otras condiciones patolgicas

Hemoglobinopatas

Enzimopatas Alteraciones de la membrana eritrocitaria

Pruebas de laboratorio
Aguda Escalofros Fiebre Lumbalgia Hemoglobinuria

Historia clnica
Hereditarias Deficiencia de enzima eritrocitaria

Exploracin fsica
Adquiridas Condicion causal Procesos patologicos asociados

Hemolisis

Ictericia

Bilirrubina

Dos o mas cuadros de ictericia Ictericia prolongada Edad de inicio hereditaria infancia

Respiratorio

Cardiovascular

disnea fatiga

taquicardia Soplo cardiaco

Clnicamente Pruebas de laboratorio

Ictericia

Citometria hemtica Frotis sanguneo

Reticulocitosis

Globulos rojos nucleados Esferocitos

Esquistocitos

Celulas en hoz

Megalocitos

Megaloblasto

Elevacin de la bilirrubina indirecta Elevacin de la deshidrogenasa lctica

Elevacin de hemoglobina plasmtica (intravascular) Disminucin de haptoglobinas (intravascular)

TIPO DE ANEMIA Anemia hemoltica inmune

TRATAMIENTO POSIBLE Tratar patologa subyacente Esteroides Esplenectoma Gammaglobulinas Inmunosupresores Rituximab (en estudio) Tratar la patologa subyacente Suspender y evitar factores desencadenantes Esplenectoma en algunos casos moderados y en casos graves Transfusiones y acido flico Eculizumab

Anemia microangioptica Deficiencia de G6PD Esferocitosis Hemoglobinopatas Hemoglobinopata paroxstica nocturna

Membrana de los GR
Eritrocito: forma de disco habilidad para

deformarse pasivamente microcirculacin Capilares de 2-3 micras GR de 8 micras

Estructura compuesta

>50% por lpidos

95% fosfolpidos y colesterol no esterificado

Membrana plasmtica

Este centro hidrofbico facilita la flexibilidad y deformacin la Insolubilidad alde agua membrana del GR

Bicapa en forma de hojuela

Anclada por: red de protenas

Caracterstica principal

Grupos polares: hidroflico del c

Terminaciones: hidrofbico de la m

Espectrina

Dos subunidades heterodimero Estos se unen y forman tetrameros

Mantenimiento de la forma

Estabilidad y deformacin
Protena 4.1 Esqueleto

Actina

Une las terminaciones de los tetrameros

Estabilizan al complejo espectrina- actina Factor de ensamble para la espectrina y la actina Principal proteina fijadora del citoesqueleto Regula la longitud de la actina y la estabiliza Banda 4.9 estabiliza a travez de la fosfo1rilacion del AMPc EPK

Adducina

Ankirina

Tropomiosina Banda 3, 4.9 y 4.2

Definicin
Defectos en el

Epidemiologa
Autosmico dominante Ascendencia europea Zona central y noroeste

citoesqueleto de los GR Condiciona:

hemolisis de intensidad

variable, microesferocitos en el extendido de sangre perifrica Incremento de fragilidad osmtica de los GR

de la Republica Mexicana

Patognesis Perdida del rea de la superficie de la membrana: - flexibilidad Incremento de la fragilidad de la membrana Vesiculacion y perdida de membrana Actividad esplnica normal

Defectos de la membrana eritrocitaria

Defectos de las protenas Debilitamiento

de la unin esqueleto bicapa Microvesiculas en la membrana Perdida de material lipdico

 GR son osmticamente mas frgiles, mas esfricos y

contienen menor concentracin de Na y K

Defecto de unin

Bicapa lipdica

Microvesiculas libres

microesferocito

- Bicncavo + redondo

GR disminuye de tamao

 Forma tipica
Anemia moderada infancia
Ictericia acolurica Esplenomegalia Hallazgos similares en padres o hermanos

Forma moderada
Evaluar a familiares modalidad tipica durante

embarazo o infeccion Anemia ausente hemolisis compensada

Estado de portador asintomatico

 Detectar un patrn de herencia autosmica

dominante Anemia hemoltica crnica moderada Esplenomegalia Microesferocitosis Prueba de fragilidad osmtica

 Colelitiasis

Obstruccin biliar
Colecistitis Colangitis

Algunos casos:
Retardo en el crecimiento Cambios en el esqueleto

Ulceras en piernas
Tumores hematopoyticos extramedulares

 No requiere tratamiento Aporte suplementario de acido flico La esplenectoma laparoscpica es el

mtodo quirrgico de eleccin.

 Grupo de padecimientos hereditarios

heterogneos clnica, gentica y bioqumicamente que tienen en comn la presencia de GR elpticos. Clasificacin: EL-H comn EL-H esferocitica u ovalocitosis hereditaria EL-H estomtica u ovalocitosis Piropoiquilocitosis hereditaria

Patognesis
Alteracin

Defectos del citoesqueleto

en las Mutaciones en gen de protenas de membranas espectrina y protena 4.1 Inestabilidad trmica condiciona defectos en espectrina integridad mecnica de la membrana Esfuerzos tensionales Defectos en la 2 patrones: -HE cuantitativo interunin de la +HE cualitativos y espectrina
estructurales

EL-H comn

Raza negra

Asintomtica

Hemolisis crnica

Hemolisis leve

 Los GR muestran caractersticas de esferocitos y

eliptocitos gordos

Eliptocitosis estomatoctica
Altamente prevalente en : Malasia y Melanesia GR arremangamiento= boca abierta Patrn autosmico dominante

Piropoiquilocitosis hereditaria

 Presencia de eliptocitos en un porcentaje igual o mayor

al 15% en un frotis de sangre. La prueba de fragilidad osmotica permite distingir entre la eliptocitosis esferotica de la EL-H comn Prueba de inestabilidad al calor:
PPH: 45 a 46 EL-H: 47 a 48

 GR con mltiples proyecciones de la membrana celular

Patognesis
Acumulacin de

Manifestaciones clnicas
Cirrosis alcohlica :

colesterol R3emodelacion de las clulas por el bazo Transferencia de colesterol a la membrana

hemolisis rpida y progresiva Esplenomegalia Ictericia Incrementa la ascitis Tendencia hemorrgica

Patognesis
Ausencia de la Apo beta

Manifestaciones clnicas
Autosmico recesivo Esteatorrea Manifestaciones

en plasma Defecto de secrecion de clulas hepaticas Los triglicridos no transportados Incremento de esfingomielina

neurolgicas progresivas

 Es un padecimiento clonal adquirido del tejido

hematopoyetico cel. Sanguineas y precursores medulares efecto citolitico del complemento

Perdida parcial

Proteinas ligadas

Hemolisis intravascular

GPI, CD55 y la CD59

Regulan la actividad biolgica del C

Epidemiologia
2x 100 000 habitantes Adultos Casos raros: nios y

Patognesis
Secundario a mutaciones

adolescentes

del gen PIG-A. gen localizado en el brazo corto del Cromosoma X. Sntesis anmala del GPI deficiencia de protenas Fenmeno hemoltico

 Hemolisis y hemoglobinuria 3 parte =85% de casos

Oxido ntrico
Alta capacidad de reaccin con Hb irreversible

Haptoglobina-Hb expone un epitope receptor de remocin El CD163 monocitos/macrofagos

Manifestaciones iniciales

Protena haptoglobina

Heme ferroso

Oxidacin

Heme frrico

Liberado de la Hb

Degradado por el hgado

Heme se fija a hemopexina

Gran afinidad a la glicoprotena plasmtica hemopexina Pro-oxidante y pro-inflamatorio heme

Se fija

Oxigenasa de heme tipo I

transforma

Monxido de carbono

Hierro

Biliverdina

Vasodilatador, antiinflamatorio, antiproliferativas

antioxidante

 Aplasia medular o hipoplasia medular Hemolisis Hemoglobinuria Medula sea normo o hipercelulares Fenmeno trombtico

 Citopenia de causa no determinada

Identificacion de GR sencibles al C
Prueba de hemolisis acida: exposicion del GR a

protenas del C Prueba de sucrosa: accion litica, y es positiva cuando se lisa > 5% Prueba de insulina: potente activador del C, identifica los GR-HPN Hemosiderina en sedimento urinario

 Anablicos orales:
Mesterolona 25 a 75 mg/da
Danazol hematopoyesis ineficaz

Ciclosporinas falla medular y HPN Crisis hemolticas: transfusin de paquete globular Anticuerpo monoclonal contra C5= Eculizumab

Pacientes con hemlisis crnica

Sin datos morfolgicos Sin evidencias que sugieran de trastorno en alteracin de la la sntesis de Hb membrana eritrocitaria
Reaccin de Coombs directa negativa descartando fenmenos inmunolgicos

No tienen mitocondrias

Incapaces de sintetizar protenas Eritrocitos maduros Glucosa es el sustrato metablico ms importante Va de las pentosas 10% Gluclisis anaerobia 90%

Enzimas del metabolismo de nucletidos

Gluclisis o ciclo de Emben-Meyerhof

Conversin de glucosa a lactato

nica fuente de ATP del eritrocito

Disminucin de ATP = hemlisis

Alta concentracin de 2,3-DPG = baja afinidad de la Hb por el O2 = >tolerancia a la anemia

Hemlisis = ATP insuficiente = anormalidades de la membrana erotroctica (rigidez)

No hay bajo ATP en eritrocitos circulantes: Clulas deficientes se destruyen antes de entrar a la circulacin ATP de reticulocitos su %durante la hemlisis son altos

Poco frecuentes

Afectan eritrocitos, leucocitos, plaquetas, tejido muscular y nervioso

Patrn autosmico recesivo, excepto deficiencia de PGC que es ligada al cromosoma X

Anemia hemoltica crnica no esferoctica (AHCNE) desde la niez, Normoctica, normocrmica, reculocitosis, hiperbilirrubinemia no conjugada

Enfermedades virales y frmacos: > hemlisis y < la produccin de eritrocitos

Administracin de Fe esta contraindicada

Ingestin de 1 mg diario de cido flico

Esplenectoma

Compromiso cardiovascular requieren transfusiones sanguneas

Piruvatocinasa (PC), Hexocinasa (HC), Isomerasa del fosfato de glucosa (GPI), Fosfofructocinasa (PFC), Aldolasa (A), Isomerasa del fosfato de triosa (TPI), Fosfogliceratocinasa (PGC)

Ms comn. Disminucin de sntesis de PC estructuralmente normal o alteracin de la afinidad por el sustrato

Cataliza el paso de fosfoenolpiruvato a piruvato generando una molcula de ATP

Gran variabilidad pero se detecta ms en nios

Anemia normoctica normocrmica, Hb entre 6 y 12 g/dl, niveles de 2,3 DPG elevados

Reticulocitos entre 2.5 y 15% antes de esplenectoma y hasta 70% despus

Anisocitosis, poiquilocitosis, policromasia y GR nucleados

Prueba de autohemlisis tipo II (se corrige con ATP), requiere medicin cuantitativa de la enzima

Ictericia, esplenomegalia, tendencia a litiasis biliar y mdula sea hiperplsica

Tratamiento: Transfusiones, esplenectoma despus de los 5 aos, trasplante de mdula sea

Menos de 20 familias con la enfermedad

Disminucin de sntesis de PC normal o alteracin estructural

Actividad disminuye en eritrocitos viejos

Ictericia neonatal e identificacin despus de los 10 aos

Niveles de 2,3 DPG normales o bajos

Medicin cuantitativa de la enzima y dependiente de la edad de los eritrocitos

Morfologa eritrocitaria normal

Prueba de autohemlisis tipo I (se corrige parcialmente con ATP y glucosa)

Casos graves tienen esplenomegalia y requieren de transfusiones

La esplenectoma es til pero no es curativa

3 lugar. Mutaciones de punto del gen estructural y supresiones gnicas

Cuadro clnico de gravedad variable

Crisis hiperhemolticas y aplsticas

Reticulocitos entre 50 y 60%

Anisocitosis, poiquilocitosis, policromasia y GR nucleados

Prueba de autohemlisis tipo I (se corrige parcialmente con ATP y glucosa)

Requiere transfusiones repetidas

Esplenectoma da buen resultado

Isoenzima tetramrica de subunidades de msculo (M), hgado (L) y plaquetas (P)

Falta completa de expresin de la subunidad M

Estructura variable en diferentes tejidos

AHCNE sola, relacionada con miopata o miopata sola

Anemia hemoltica compensada, fatiga, y calambres inducidos por ejercicio

Aumento de glucgeno muscular

Anemia hemoltica de moderada a grave

Hepatomegalia con depsito de glucgeno

Retraso psicomotor

Mecanismo desconocido

Padecimiento multisistmico fatal y progresivo

Menos de 20 familias

Anemia e ictericia temprana

Dao neurolgico: paraparesis e hipotona

Infecciones intercurrentes

Muerte a los 5 aos por alteracin del ritmo cardiaco

Proporcin baja de acantocitos

Prueba de autohemlisis similar a esferocitosis hereditaria

Mecanismo de hemlisis desconocido

Cataliza la conversin de 1,3 difosfoglicerato a 3 fosfoglicerato ganando una molcula de ATP

Mutacin en el brazo q del cromosoma X

AHCNE que requiere transfusiones

Hemlisis intravascular por infecciones

Dao neurolgico progresivo: afasia, labilidad emocional, convulsiones y enfermedad extrapiramidal

Mecanismo desconocido

Inicia con la conversin de glucosa 6 fosfato a 6 fosfogluconato y es catalizada por la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD)

nica fuente de NADPHque junto a la glutation reductasa convierten el glutatin oxidado (GSSG) a reducido (GSH)

GSH protege de los oxidantes (O2 y H2O)

Defecto = oxidacin de la Hb a metahemoglobina y despus a sulfahemoglobina

Precipitacin de sulfhemoglobina en la membrana (cuerpos e Heinz)

Rigidez de la membrana

Deficiencia enzimtica ms comn relacionada con hemlisis + de 300 variantes

G6PD B: normal G6PD A+: actividad casi normal sin hemlisis G6PD A- se asocia con hemlisis G6PD mediterrnea hemlisis ms acentuada

En eritrocitos viejos disminuye su actividad

G6PD A- = eritrocitos envejecidos deficientes

G6PD mediterrnea = eritrocitos deficientes de todas las edades

Mutacin en brazo p del cromosoma X. Varones homocigotos y mujeres heterocigotas

Asintomticos con crisis de anemia hemoltica desencadenada por alimentos o sustancias

G6PD Mediterrnea: anemia hemoltica congnita no esferoctica

Crisis por destruccin intravascular y produce anemia sbita, reticulocitosis, cuerpos de Heinz, ictericia por hiperbilirrubinemia no conjugada, hemoglobinuria y esplenomegalia

Complicaciones: IRA por NTA

Diagnstico: Tcnica cuantitativa basada en la medicin de la velocidad de reduccin de NADP en presencia de glucosa 6 fosfato

Administrar sangre y Fe cuando se requiera

Sustancias que desencadenas crisis de anemia hemoltica en deficiencia de G6PD Analgsicas: acetanilidad, fenacetina Sulfonamidas: sulfanilamida, sulfapiridina, sulfacetamida Antipaldicos: primaquina, quinacrina Antibacterianos: furazolidina, furadantina, nitrofurazona Miscelneas: naftalina, trinitrotolueno, azul de metileno, cido nalidxico, fenilhidracina

Glutamil cisten sintetasa cataliza la unin de cido glutmico y cisteana a glutamil cistena

Glutatin sintetasa aade la glicina a la glutamil cistena

Herencia autosmica recesiva

Niveles bajos de GSH

Cuadro clnico similar a deficiencia de G6PD

Herencia autosmica recesiva

Concentraciones normales de GSH y G6PD

Estabilidad baja de GSH durante la incubacin con agentes oxidantes

Cuadro clnico similar a deficiencia de G6PD

Deficiencia de pirimidina 5`nucleotidasa (Pir 5`N)

Desfosforila nucletidos 5`del ARN ribosomal para que puedan atravesar la membrana

Acumulacin de ARN ribosomal parcialmente degradado

Herencia autosmica recesiva

AHCNE con esplenomegalia e ictericia intermitente

Hb entre 8 y 10 con reticulocitos de 10%

Requerimientos transfusionales bajos y esplenectoma de baja utilidad

Punteado basfilo grueso en tincin de Wright

Adenosina desaminasa (ADA) convierte la adenosina en inosina

Deficiencia causa inmunodeficiencia autosmica recesiva

Exceso causa anemia hemoltica autosmica dominante

AHCNE con esplenomegalia ligera e ictericia intermitente

Deficiencia de adenilatocinasa (AC): cataliza la interconversin de AMP, ADP y ATP. Todava no est definida su relacin con la anemia hemoltica

Autoinmunes (contra eritrocitos propios) Transfusiones Destruccin de eritrocitos por anticuerpos Aloinmunes (contra eritrocitos de otro sujeto) Embarazo Anticuerpos contra medicamentos o metabolitos

Anticuerpos autoinmunes contra antgenos naturales de los eritrocitos

Primario o secundario (enfermedades de tejido conjuntivo o sx linfoproliferativos)

Anemia sin sangrado, aumento de reticulocitos y de los niveles de DHL, disminucin de haptoglobina srica e hiperbilirrubinemia no conjugada

Prueba de Coombs directa: Incubar eritrocitos con suero heterlogo dirigido contra las IG humanas y C3; si hay sensibilizacin se provoca aglutinacin

90% son IgG (Ac calientes) 10% IgM, C3 y C4 (crioaglutininas) Anticuerpos IgM bifsicos D-L

Pacientes con Ac IgG suelen tener la forma primaria idioptica de AHAU (45%)

Pacientes con Ac IgM: 1/3 suelen tener la forma primaria

Forma secundaria: enfermedades del tejido conjuntivo, linfoma o leucemia linfoctica crnica (45%)

Forma secundaria: grammapatas policlonales (Secundarias a infeccin por Epstein Barro Mycoplasma pneumoniae) o mooclonales (padecimientos linfoproliferativos malignos)

10-15% se debe a administracin de medicamentos: metildopa, L-dopa, procainamida e ibuprofeno

Ac bifsicos: hemoglobinuria paroxstica del fro ( hemlisis masiva, hemoglobinuria, urticaria) se ha asociado a sfilis tarda

Ac IgG: Hemlisis extravascular en el sistema fagoctico mononuclear esplnico

CPA

Ac IgM: hemlisis itravascular por activacin del complemento

TH1 INF

TH2

Agregacin familiar: Herencia autosmica dominante

IL-10

Alteraciones en la inmunorregulacin, proporciones de clulas cooperadoras y citotxicas y produccin de citocinas

INF , TNF, IL-2 Inflamacin y citotoxicidad

IL3, 4, 5 y 10 Sntesis de Ac

Fenmenos auoinmunes son comunes en individuos en los que predominala funci Th2

Estimulacin autocrina e inhibicin recproca

CD55 (factor acelerador del decaimiento) y CD59 (inhibidor de membrana de lisis reactiva)

Inhiben el sistema del complemento anclandose a la membrana a travs del grupo glucosisl-fosfatidilinositol

CD59 inhibe la hemlisis intravascular interviniendo en la formacin del complejo de ataque a la membrana

CD55 inhibe la hemlisis extravascular impidiendo la opsonizacin por C3b

En la hemoglobinuria paroxstica nocturna y lupus eritematoso sistmico se impide la funcin de stas protenas

La hemlisis puede estar mediada tanto por Ac IgG como por Ac IgM

Prueba directa de Coombs: afectada por el potencial Z

Si hay menos de 300 molculas de inmunoglobulina por eritrocito hay falsos negativos

2 mtodos que detectan 10-15 molculas de IgG por clula

Inmunoanlisis enzimtico de fase slida

Citometra de flujo

Curva de referencia

Paciente
Eritrocito con IgG

Eritrocito
IgG anti-Rh (D) 2 Densidad ptica 1

Conjugado enzimtico

El color desarrollado se extrapola en la curva

10 100 1000

Molculas de IgG/eritrocito

Curva de referencia

Molculas de IgG/eritrocito
10 100

1000

Eritrocito IgG antiRh (D) Conjugado fluorescente Intensidad de fluorescencia

Paciente
Eritrocito con IgG

La intensidad de fluorescencia se extrapola en la curva

Anemia hemoltica con Ac IgG: Corticosteroides a dosis altas (60-100 mg diarios de prednisona) no ms de 3 semanas y reducir a la mitad por varios meses

Esplenectoma en pacientes que no se estabilizan con corticosteroides

Frmacos citotxicos: azatioprina, tioguanina y ciclofosfamida , sin embargo deprimen la eritropoyesis

Se debe evitar transfusiones de paquete globular

La enfermedad por crioaglutininas se resuelve evitando exposicin al fro; otras medidas no son efectivas

Hemlisis por anticuerpos que produce un sujeto diferente

Transfusin previa de eritrocitos incompatibles o isohemaglutininas del donador a ttulos elevados

Hemlisis acelerada y masiva, angustia , malestar general, dolor en extremidades, disnea , taquicardia, hipotensin, hipotermia seguida de hipertermia y oliguria

De 5 das a 2 semanas para la produccin de Ac

Prueba indirecta de antiglobulina: Ac sricos libres Prueba directa de antiglobulina: Ac unidos a eritrocitos transfundidos

Fijacin de complemento, ELISA y citometra de flujo

Tratamiento de las complicaciones tratando de evitar choque e IRA

Desde anemia moderada hasta hiperbilirrubinemia que condiciona kernicterus o hydrops fetalis Investigar Ac anti-Rh en toda madre RhEstudio de lquido amnitico para valorar hemlisis fetal Investigar grupo sanguneo en muestra de cordn umbilical Tratamiento: recambios sanguneos, fototerapia y suero anti Rh a la madre en las 1 72 hr

Ac contra frmacos que se depositan de manera pasiva sobre la membrana: penicilina y cefalotina

Ac contra el complejo frmaco/protena plasmtica autloga que se depositan sobre la membrana: quinidina, cloropropamida y fenacetina

Ac autoinmunes que reaccionan con los Ag nativos de la membrana eritrocitica: metildopa