Sunteți pe pagina 1din 68

Ateroscleroza, aterogeneza, factorii de risc

Prof. Dr. Doina Dimulescu FESC Spitalul Universitar de Urgenta Elias

Ateroscleroza
Ateroscleroza proces degenerativ multifactorial arterial ce afecteaza vase de calibru mare, dar si artere de calibru mediu Proces difuz, cu leziuni focale caracterizate prin ingrosarea intimei si aparitia placilor aterosclerotice Remodelare pozitiva urmata de aparitia stenozelor luminale Evolutie indelungata asimptomatica Boala cronica cu evenimente aterotrombotice acute

Structura peretelui arterial normal

Echilibrul trombotic la nivelul endoteliului vascular

Initierea aterosclerozei
Acumularea extracelulara de lipide Recrutarea de leucocite Formarea de leziuni focale Acumularea de lipide intracelular (foam cells)

Acumularea extracelulara de lipide


Poate apare la adulti tineri Mici particule lipoproteice (LDL-C) se acumuleaza in intima si se leaga de proteoglicani Susceptibilitate crescuta la stressul oxidativ (LDL- oxidat) Oxidaze NADH/NADPH exprimate de celule vasculare, lipooxigenaze exprimate de leucocite, mieloperoxidaze

Prevalenta leziunilor aterosclerotice in peretele aortic abdominal si in peretele coronarian

Braunwald, 2012

Hiperplazie intimala carotidiana la copil

Evolutia placii de aterom

Recrutarea leucocitara
Celula endoteliala normala este rezistenta la adeziunea leucocitara In conditii de hipercolesterolemie se produce aderare leucocitara si migrare printre celulele endoteliale (transcitoza) In intima monocitele acumuleaza lipide si devin celule spumoase Molecule de adeziune exprimate de celulele endoteliale care regleaza adeziunea monocitelor si limfocitelor T (VCAM-1, ICAM-1), selectinele (PMN) atrag diferite tipuri de celule in endoteliu Consecintele functionale ale heterogenitatii populatiei de macrofage in placa necesita inca explorare

Leucocite in peretele vascular al primatelor hipercolesterolemice

Formarea leziunilor focale


Placile aterosclerotice apar cu predilectie in zonele proximale dupa bifurcatii, sugerand o baza hemodinamica pentru distributia focala Functii ateroprotectoare ale fluxului sanguin laminar vs fluxul turbulent Fluxul laminar poate augmenta expresia genelor ateroprotectoare (superoxiddismutaza, NO-sintaza), reducand stressul oxidativ, inflamatia

Acumularea de lipide intracelulare


Monocitele migrate in endoteliu se incarca cu particule lipidice si devin celule spumoase Replicarea acestor macrofage incarcate cu lipide sub actiunea unor factori mitogeni (MCSF) Cresterea volumului placii incipiente

Evolutia ateromului (I)


Inflamatia si aterogeneza Procese imune neinduse de stimulare antigenica (innate immunity), dar si procese imune antigenspecifice Antigene posibile: lipoproteine modificate, heat shock proteins, agenti infectiosi Rezulta productie de citokine proinflamatorii care moduleaza aterogeneza, inducand proliferare, destabilizarea placii si trombogenicitate crescuta

Evolutia placii de aterom

Inflamatia regleaza metabolismul colagenului, care poate influenta ruptura placii aterosclerotice

Evolutia ateromului (II)


Migrarea si proliferarea celulelor musculare netede recrutate din media sau din precursori sanguini (SMC) Episoade de replicare accentuata dupa ruptura placii si expunerea la trombina Apoptoza celulelor musculare netede indusa de inflamatie se asociaza cu evenimente trombotice

Evolutia ateromului (III)


Matricea extracelulara din placa (colagen, proteoglicani, elastina) produsa de SMC Distructia matricei (MMPs) se asociaza cu destabilizarea placii Angiogeneza in placa vase de neoformatie permit cresterea placii si hemoragia intraplaca Mineralizarea placii stimulata de SMC si inhibata de osteoprotegerin

Placa aterosclerotica rupta, cu tromboza intravasculara fatala

Hemoragia intraplaca inconjurand vase de neoformatie in placa aterosclerotica

Complicatiile aterosclerozei
Stenozele arteriale asimptomatice pana la ~60-70% din lumenul vasului Responsabile de manifestarile bolii cronice stabile (angina stabila, claudicatia) Tromboza partiala sau totala arteriala responsabila de evenimente acute (angina instabila, infarctul de miocard)

Placa instabila si tromboza intravasculara


Ruptura capului fibros al placii sau eroziunea placii produc evenimente trombotice acute (infarct miocardic cu supradenivelare de ST in ocluzia arteriala completa, SCA fara supradenivelare de ST in tromboza arteriala incompleta Placa vulnerabila continut lipidic mare, cap fibros subtire, erodat/fisurat, SMC reduse Apoptoza celulelor endoteliale, EPC (celule endoteliale progenitoare)

Acumulare de leucocite subendotelial si aderare de trombocite la placa cu eroziuni superficiale

Tromboza intravasculara in artera coronara cu placa erodata superficial

Determinantii aterotrombozei

Evolutia in timp a procesului ateroslerotic

Factorii de risc pentru ateroscleroza


Innascuti sau dobanditi Factori de risc conventionali Ereditatea Fumatul Hipertensiunea arteriala Hiperlipidemia si LDL-C crescut (non-HDL-C) HDL-C redus DZ si sindromul metabolic

Factori de risc neconventionali


Lipoproteina (a) particule de LDL cu componenta de Apo-B-100 Homocisteina Stressul mental si depresia Inflamatia -markeri de risc: hs-CRP, Lp-PLA2 (phosfolipazaA2 asociata cu lipoproteina), boli autoimune (psoriazis, artrita reumatoida)

Braunwald 2012

Prevalenta fumatului in populatia americana

Prevalenta HTA si rata de control terapeutic

Prevalenta HTA in regiuni geografice

The Level of LDL-C in Different Species and Populations

Forrester, J. S. J Am Coll Cardiol 2010;56:630-636

Studiul SWAN Dislipidemia si menopauza


Lipids Annual and Estimated Means

Matthews, K. A. et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:2366-2373

Copyright 2009 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply.

Relationship of Parental History of Myocardial Infarction and Risk of Myocardial Infarction

Chow, C. K. et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:619-627

Sindromul metabolic si riscul CV

Proteina C-reactiva si riscul CV

Efortul fizic si riscul CV

Rate de deces in diferite tari prin boala cardiovasculara (la 100 000 loc)

Circulation 2010

Mortalitatea prin boala ischemica si cerebrovasculara in diferite regiuni ale Europei (Barbati, femei, 45-74 ani)

Muller-Nordhorn, J. et al. Eur Heart J 2008 29:1316-1326

Regional differences in 3-year vascular outcomes REACH Registry


North Latin Western Eastern Middle Asia Australia Japan Total America America Europe Europe East
Vascular death, % MI/stroke/ vascular death, % MI/stroke/ vascular death/ Rehospitalization, % 6.0 12.0 7.6 13.7 5.8 11.9 9.0 18.0 5.6 13.3 6.6 13.1 2.7 7.6 2.4 8.6 5.6 12.0

29.3

25.9

30.7

39.6

30.5

23.0

23.5

17.3

28.4

ESC Congress 2009 Barcelona


MI, myocardial infarction

Cauze majore de mortalitate in ariile cu nivel economic mediu si redus


Major causes of mortality in low- and middle-income regions.

Gersh B J et al. Eur Heart J 2010;31:642-648


Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. The Author 2010. For permissions please email: journals.permissions@oxfordjournals.org.

Gersh B, Eur Heart J Mar 2010

Factors contributing to the epidemic of cardiovascular disease in low- and middle-income countries.

Gersh B J et al. Eur Heart J 2010;31:642-648


Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. The Author 2010. For permissions please email: journals.permissions@oxfordjournals.org.

EUROASPIRE III
Prevalena colesterolului total 173 mg/dL (4,5 mmol/L )

Toi pacienii: 79% Brbai: 73%, Femei: 84% (193 mg/dL) 5 mmol/L (193 mg/dL) Toi pacienii: 61% Brbai: 54%, Femei: 66% (153 mg/dL) 4 mmol/L (153 mg/dL) Toi pacienii: 92% Brbai: 88%, Femei: 94%

www.escardio.org

EUROASPIRE III
Hipercolesterolemie* nediagnosticat

Toi pacienii: 60% Brbai: 54%, Femei: 65%

www.escardio.org
*Colesterol

total 5 mmol/L ( 193 mg/dL ) la pacieni care nu au fost informai niciodat despre aceste valori

EUROASPIRE III
Controlul terapeutic al nivelurilor crescute de colesterolului total*

Toi pacienii: 31%

Brbai: 40%, Femei 24%


< 5 mmol/L (193 mg/dL) Toi pacienii: 52% Brbai: 60%, Femei: 47% < 4 mmol/L (153 mg/dL) Toi pacienii: 13%

Brbai: 19%, Femei: 9%

*Colesterol

total < 4,5 mmol/L ( 173 mg/dL ) la pacieni care folosesc medicaie hipolipemiant www.escardio.org

Riscul CV global (total)


Muli pacieni au MULTIPLI factori de risc CV
DIN TOI PACIENII CU HTA 65% au dislipidemie 16% au diabet zaharat tip 2 45% sunt obezi / hiperponderali

Pacieni cu risc cardiovascular


DIN TOI PACIENII CU DISLIPIDEMIE 48% au HTA 14% au diabet zaharat tip 2 35% sunt obezi / hiperponderali DIN TOI PACIENII CU DIABET ZAHARAT TIP 2 60% au HTA 60% au dislipidemie 90% sunt obezi / hiperponderali
Cardiovascular Diabetology 2008, 7:31

LDL-C: cu ct este mai mic, cu att este mai redus riscul de evenimente CV
30 Incidena evenimentelor coronariene (%) 4S - Placebo Rx Terapie cu Statine PRA pravastatin ATV - atorvastatin 25

Prevenie secundar
4S - Rx

20

15

LIPID - Placebo CARE - Placebo LIPID - Rx CARE - Rx Prevenie primar TNT ATV10 HPS - Rx HPS PROVE-IT - PRA WOSCOPS Placebo Placebo TNT ATV80 AFCAPS - Placebo PROVE-IT ATV

10

JUPITER

AFCAPS - Rx ASCOT - Placebo ASCOT - Rx

WOSCOPS - Rx

0
40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 120 (2.6) (3.1) LDL-C mg/dL (mmol/L) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 200 (5.2)

Adaptat dup Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435 Prin amabilitatea Prof. Chris Packard, National Cardiology Congress, 2009

Relatia dintre media LDL-C si modificarea volumului procentual al placii de aterom (PAV) in studiile IVUS
2 REVERSAL5 1.5 CAMELOT4
placebo pravastatin

1 Modificarea PAV* (%) 0.5 ACTIVATE1


placebo

REVERSAL5
atorvastatin

A-Plus2
placebo

Progresie
110 120

0 50 -0.5 ASTEROID3
rosuvastatin

60

70

80

90

100

Media LDL-C (mg/dL)

Regresie

-1

ASTEROID si REVERSAL au investigat tratamentul activ cu statine; A-PLUS, ACTIVATE si CAMELOT au investigat scheme terapeutice care nu contineau statine, dar includeau grupuri placebo care primeau terapie de fond cu statine (62%, 80% si, respectiv, 84%). *Modificarea medie a PAV in ASTEROID, REVERSAL, A-PLUS, ACTIVATE si CAMELOT.
1Nissen

S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2Tardif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377. 3Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 4Nissen S et al. JAMA 2004;292: 22172225. 5Nissen S et al. JAMA 2004; 291:10711080.

Recomandari pentru tintele terapeutice pentru LDL-C

Recomandari de tratament farmacologic al hipercolesterolemiei

Metaanaliza echivalentei terapeutice a statinelor

Inhibitorii absorbtiei de colesterol


Ezetimibe in monoterapie reduce LDL-C cu1522% Terapia combinata statina si ezetimibe reducere suplimentara a LDL-C cu 15-20% SEAS (ezetimibe cu simvastatina) SHARP (ezetimibe cu simvastatina) reducere cu17% a evenimentelor CV

Reducerea LDL-C Perspective


Inhibitorii proteinei de transfer microsomal (MTP) Mimetice de hormoni tiroidieni cu selectivitate hepatica Oligonucleotide (mipomersen) care suprima selectiv ApoB

Recomandari de tratament farmacologic in hipertrigliceridemie

VA-HIT BIP FIELD ACCORD

HDL-C
Statine crestere modesta Fibrati crestere ~5% pe termen lung Ac. nicotinic creste sinteza apo A1 CETP inhibitori (torcetrapib, anacetrapib, dalcetrapib): ILLUMINATE (retragerea torcetrapib); Dal-OUCOMES, REVEAL (anacetrapib) Perspective: peptide Apo A1 mimetice (efluxul celular al colest, efecte antiinflamatoare)

Recomandari de tratament farmacologic pentru HDL-C redus

Sumar al eficacitatii combinatiilor medicamentoase in tratamentul dislipidemiilor mixte