Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1

Rubens A C Filho Mdulo Diabetes Mellitus 7 Perodo

A Epidemia de Diabetes
2000 (milhes) 2010 (milhes)

14.2
17.5 +23% 9.4 14.1 15.6 22.5 +44% +50%

26.5 32.9 +24%

84.5 132.3 +57%

1.0 1.3 +33% TOTAIS 2000 : 151 milhes 2010 : 221milhes Aumento de 46%

Zimmet et al. Nature, 414: 782-787, 2001

A Epidemia de Diabetes Viso Global

300

300
280

Milhes

200

150 140

100

Diabetes tipo 2 ~ 90%

0 1995 2000
~6
Milhes por ano
King et al, 1998

2025

A Epidemia de Diabetes Brasil

250
Populao em Milhes de Habitantes

200 5 100

Diabetes tipo 2 ~ 90%

0 1988
~ 250
Mil novos casos por ano
Censo Brasileiro de Diabetes , 1988

2010

Diferenas Bsicas Entre DM 1 e 2

DM 1 Doena Auto-Imune Deficincia Insulina Jovens, Adolescentes Insulite Auto-Anticorpos Indivduos Magros Cetoacidose (Incio) Incio Abrupto (Polis)

DM 2 90 % S. Metablica Resistncia Insulnica e Deficincia Indivduos Meia Idade Depsito Amilide nas Ilhotas Obesidade (85 %) S. Hiperosmolar Incio Geralmente Lento

Diabetes do Tipo 1
99 % - Auto-Imune (1 A) 1 % - Idioptica (1 B)
A Incidncia Vem Aumentando em Todo o Mundo

Incio Abrupto:

Poliria Polifagia Polidipsia Emagrecimento

Cetoacidose Diabtica

Diabetes Tipo 1
-Doena auto-imune rgo-especfica, progressiva, que comea anos antes do incio do quadro clnico (auto-imunidade), acomete as clulas das ilhotas de Langerhans e que ao incio do quadro clnico j existe a destruio de 90 a 95 % destas clulas pelo processo auto-imune.
Incio Clnica Gentica & Ambiente Peptdeo C Indetectvel Auto-Imunidade e Perda Metablica

Massa Cls

Pr-Diabetes Tempo

Diabetes Franco

A Morte da Clula Beta

Diabetes Mellitus Imunolgico, um final j esperado? Componentes celulares e humorais (anticorpos) so detectados meses ou mesmo anos antes do aparecimento da doena clnica

Anticorpos

e
Clulas T, NK, B

MORTE!
Clula Beta Clula Beta

Quem desencadeou o levante contra as Clulas Beta?

Agresso Celular

Morte da Clula Beta

Agresso Humoral

Ataque Imune Contra Clulas Beta

PREDISPOSIO GENTICA + FATORES AMBIENTAIS
CLULA BETA
AUTOIMUNIDADE CELULAR E HUMORAL ILHOTAS LANGHERHANS

QUEBRA TOLERNCIA IMUNOLGICA

T-CD4+ T-CD8+ M NK B

IL-1 TNF- INF-

ATIVAO CLS. T CD4 ESPECFICAS

INSULITE

ATIVAO: CLS. B (B) CLS. NK (NK) CLS. CD8+ (T-CD8+) MACRFAGOS (M)

MENOR PRODUO INSULINA

DIABETES

Quem Iniciou o Levante Contra as Clulas Beta?

Gentica

+
+

Fatores Ambientais
(Desencadeamento)

Ataque Celular

Humoral (Anticorpos)

Leso Mortal da Clula Beta DIABETES TIPO 1A

Gentica

Genes Implicados com DM 1

Diabetes 54:1253-63,2005

HLAs Associados Com Diabetes Tipo 1

MHC classe I
Freqncia Positiva: B8-Bw15 A9 Cw4 Freqncia Negativa: B7

MHC classe II
Freqncia Positiva: DR4-DQA1*0301-DQB1*0302 DR3-DQA1*0501-DQB1*0201 Freqncia Negativa: DR15-DQA1*0102-DQB1*0602

# Em japoneses: DR4-DQB1*303 e DR4-DQB1*0404 # Em negros: DR3-DQB1*0201, DR7-DQB1*0201 e DR3-DQB1*0402

Meio Ambiente

Fatores Ambientais
Por que existe uma discordncia em relao ao diabetes mellitus tipo 1 nos gmeos idnticos?

FATORES AMBIENTAIS? Vrus, Bactrias Albumina Bovina Toxinas Estresse

Vrus Possivelmente Implicados no Desencadeamento do DM 1

Coxsackie B Rubola Caxumba Citomegalovrus Mononucleose Infecciosa Retrovrus Reovrus 1 Hepatite

Modelo de Leso da Clula Beta

Mimetismo Molecular

Modelo de Leso da Clula Beta

Resposta Imune Contra Vrus Que Ataca Clula Beta

INSULITE
Infiltrao das ilhotas por clulas mononucleares que antecede a doena clnica e persiste por semanas ou meses antes que uma destruio significativa das clulas beta ocorra

Mononucleares

No curso da insulite os macrfagos e clulas T ativadas secretam mediadores solveis (citocinas, xido ntrico, radicais livres do oxignio), que provavelmente contribuem para a disfuno e morte da clula beta

Possvel Envolvimento de Citocinas na Disfuno e Morte Clula

Cardozo A C. Diabetes 2001;50:909-920

Possibilidade de DM 1 em Parentes

CLINICAL DIABETES Volume 20, Number 4, 2002

Mecanismos Humorais (Anticorpos)

Mecanismos Celulares

Insulina Clulas NK Pr-insulina Clulas CD8 GAD 65 e 67 Macrfagos Carboxipeptidase H Interleucina 1 GT3 e GM2-1 TNF-alfa ICA 69 e 512 Interferon gama GLUT2 IA-2

CD4+ Th2 NK1.1 CD4+ (Clulas NK)

APC (Clula Dendrtica/M)

Clula Sobrevivncia Clula

IL-4

Il-4 IL-10

Cls CD4 Repouso

CD40L Antgeno Clula CD40

CD4+ Th1

IFN- IL-2

FasL Fas

Perforina Granzimas Superxidos

Clula

IL-12

Clula B (APC)
IL-2 IFN-

Morte clula

M
J CLIN ENDOCRINOL METAB 84:4371-8,1999

O2-

IMD

Podemos Prevenir o Curso de Destruio da Clula Beta no Diabetes Tipo 1???

Efeitos da Insulina em Parentes de Pacientes Com Diabetes Tipo 1

Concluso: Em Pessoas com Alto Risco Para Desenvolver DM 1, a Insulina na Dosagem Usada Neste Estudo no Retardou Nem Preveniu o DM 1

Seriam as Clulas B Necessrias ao Desenvolvimento Do Diabetes Tipo 1? Ou As Clulas T So as Iniciadoras E Mantenedoras do Processo Auto-Imune? O HLA do Paciente: DR3,DQ2,DR4,DQ8 Alto Risco Gentico O Papel da Clula B e das Imunoglobulinas na Patognese Do Diabetes Tipo 1 Ainda no Est Definido Concluso: O Diabetes Tipo 1a Pode Se Desenvolver na Ausncia De Auto-Anticorpos e de Clulas B

PENSANDO...
Diabetes Tipo 1A Sem Participao de Clulas B ou Auto-Anticorpos

Talvez por isso a imunoterapia direcionada especificamente contra as clulas B ou auto-anticorpos no tenha sido efetiva em prevenir a destruio das clulas beta e o diabetes

Efeito Lua de Mel

RADCF/HUAP/UFF

Diabetes Mellitus Tipo 1A Ao Diagnstico

Clulas Beta

5 Anos Aps Diagnstico

Nenhuma Clula Beta

Insulina

Tratamento Diabetes Mellitus Tipo 1

Efeitos do Controle Glicmico Intensivo no DCCT: Nveis de HbA1c

11 10 9 HbA1c (%) 8 7 6 5 0 1 2 3 4 5 6 7 Anos do estudo 8 9 10 Normal Terapia Intensiva 6,05 Terapia convencional

Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.

DCCT: Risco Absoluto de Progresso Contnua da Retinopatia Atravs dos Nveis de HbA1c e Anos de Seguimento
24 20 16

HbA1c Mdia= 11%

Tratamento convencional

10% 9%

ndice/100 12 pessoas/ano 8
4 0 0 1 2 3 4 5 6 Tempo (anos) 7 8 9

8% 7%

DCCT Research Group. Diabetes. 1995;44:968-983.

DCCT: Resumo dos Resultados

A melhora do controle glicmico reduz o risco clnico de forma significativa

Retinopatia Nefropatia

76% 54%

(P0.002) (P<0.04)

Neuropatia

60%

(P0.002)

Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.

Insulinoterapia no Diabetes Mellitus

Desde o seu isolamento em 1921 se tornou uma terapia revolucionria. Embora disponvel por mais de 80 anos, somente nas ltimas 2 dcadas ocorreram avanos na forma de se utilizar a insulina na prtica clnica. 4 Fatores Levaram aos Avanos: 1. Introduo da auto monitorizao da glicose 2. Mudanas na filosofia do manuseio do diabtico, com maior flexibilidade no estilo de vida 3. Demonstrao de que o controle glicmico meticuloso reduz os riscos de complicaes crnicas 4. Novas insulinas e o desenvolvimento de anlogos

Sistema de Aplicao de Insulina

Objetivos no Manuseio Intensivo do Diabetes Mellitus

Objetivo de Controle Glicmico: . HbA1c < 6 % (HPLC) Evitar Crises de Curta Durao . Hipoglicemia . Hiperglicemia . Cetoacidose Diabtica Minimizar Complicaes de Longo Prazo Melhorar Qualidade de Vida
ADA Clinical Practice Recommendations, 2005

Princpios da Terapia
Ingesto de Energia Plano Alimentar (Dieta)

Gasto de Energia

Atividade Fsica

Insulinas e Anlogos

Formas de Aplicao e Preferncia p/ Mltiplas Aplicaes

Temos Que Tentar Imitar o Que Ocorre numa Pessoa Normal Sem Diabetes e Com Isso Procurar Manter os Nveis Glicmicos Mais Prximos do Normal

Representao Esquemtica em 24 Horas dos Perfis da Glicose e Insulina Plasmtica

A Insulina Sempre Secretada em Resposta Elevao da Glicose Plasmtica

Tipos de Insulina
INSULINAS TIPO DE AO
INCIO Aspart/ Lispro Regular NPH/lenta Ultra-rpida Rpida (R) Intermediria 5-15 m

PERFIL DE AO
PICO 1-2 h
DURAO EFETIVA DURAO MXIMA

3-4 h 3-6 h 10-16 h

4-6 h 6-10 h 14-18 h

30-60 m 2-4 h 1-2 h 4-8 h

Ultralenta
Detemir /Glargina

Prolongada
Prolongada

2-4 h
1-3 h

No 18-20 h previsvel
-

20-24 h
20-24h

I(*) Fonte: Medical management of type 1 diabetes - 3rd edition - 1998 - Americam Diabetes Association.

Preparao
Ao Rpida Regular Ao Rpida Lispro (Anlogo) Ao Rpida Aspart (Anlogo) Ao Intermediria NPH

Incio (hr)
-1 - 1/6 (10) 2/6 (20) 14

Pico (hr)
24 12 1-3 8 10

Durao (hr)
46 35 3-5 12 20

Ao Intermediria Lenta (Insulina Zinco)

Ao Longa Ultralenta (Ext. Insulina Zinco)

24
35

8 12
10 16

12 20
18 - 24

Ao Longa Glargina (Anlogo)

Combinaes 70/30 (NPH/Regular) NovoMix 30 (70% Aspart protamina 30% Aspart) Humalog Mix25 (75% Lispro protamina 25% Lispro)

1
-1 1/6 (10) 2/6 (20)

No
Duplo Duplo

> 24
12 - 20 12 - 20

Duplo

12 - 20

Anlogos de Insulina
Insulina Humana

- Arg - Arg
31 32

LISPRO
ASPART (B28) cido Asprtico (Asp)

Glicina Arginina

GLARGINA

Insulina Aspart
Pro Asp Tyr Thr Pro Asp Phe Phe Gly Arg Glu Gly Cys

B30 A1
Gly

Lys Thr

B28
A21
Asn Cys Tyr Asn

Val Leu Tyr Glu Leu Leu Ala Gln Glu Tyr

Ile
Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser

SS
Leu

Val
Leu His

SS
Gly

Ser Leu Cys

B1

Phe

Val

Asn

Gln

His

Estrutura da Lantus (Insulina Glargina)

Gly

CADEIA I A SUBSTITUIO
1
5 10 15 20 Asn

10

15

20

25

30

EXTENSO -CADEIA I B
Arg Arg

Insulina Glargina: 21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arginsulina

Coates, PA et als. Diabetes.1995; 44(suppl1): 130 A Owens, D et al. Diabetologia. 1998; 41(suppl 1): A245

Clamp Isoglicmico em Diabticos Tipo 1: Perfil de Ao da Lantus (Insulina Glargina)

ndice de utilizao (mg/kg/h)

6 5

(Valores mdios a cada hora)

Insulina glargina

4
3 2 1 0 0 10 20 30
= Final do perodo de observao

Glicose

Tempo (h) aps a injeo S.C.

Lepore M et al. Diabetes 1999;48(Suppl 1):A97, Abst 416

Comparao Glargina e NPH

Estrutura da Insulina Detemir

Perfil Farmacodinmico da Detemir Pacientes com DM 1

Parmetros farmacodinmicos para insulinas detemir e NPH Insulina detemir NPH 0.2 U/kg 0.4 U/kg 0.3 IU/kg Durao ao (hr) 12 20 13 GIRmax 1.1 1.7 1.6 (mg/kg/min)
Insulina detemir 0.2 U/kg

Insulina detemir 0.3 U/kg

Insulina detemir 0.4 U/kg

Adapted from T. Pieber et al. Diabetes 2002;51(Suppl. 2):A53

Perfil de Menor Variao do que NPH ou Glargine

Dose em cada aplicao: 0.4 U/kg Clamp 1 8.0 GIR mg/(kgmin) 6.0 4.0 2.0 0 NPH insulin Clamp 2 8.0 6.0 4.0 2.0 0 Clamp 3 Insulin glargine 8.0 6.0 4.0 2.0 0 Clamp 4 Insulin detemir

12 Tempo (horas)

18

24

12 Tempo (horas)

18

24

12 Tempo (horas)

18

24

Perfis de taxa de infuso da glicose aps quatro aplicaes no consecutivas de doses idnticas em trs pacietnes (0.4U/kg)

Data from study 1450 (T. Heise et al. Diabetes 2003;52 (Suppl.1): A121)

Menores Taxas de Hipoglicemia Noturna Comparado com NPH em DM 1

1.0 Event rate / patient / month during maintenance periods

p = 0.016 p = 0.067

0.8
0.6 0.4 0.2 0

p = 0.003

Insulina detemir NPH

HbA1c (%)

Standl et al. 2002 7.88 7.78

12 meses

De Leeuw et al. 2002 7.53 7.59

12 meses

Russell-Jones et al. 2002 8.26 8.38

6 meses

Insulina Rpida Antes das Principais Refeies e Intermediria na Ceia

Rpida NPH/LENTA

Cf

Cf

Insulina Rpida Antes das Principais Refeies e Intermediria Antes do Caf e Ceia (2/3 e 1/3)
Rpida NPH/LENTA

Cf

Cf

Insulina Rpida Antes das Principais Refeies e Ultralenta Antes do Caf e Jantar
Rpida Ultralenta Ultralenta

Cf

Cf

Insulina Rpida Antes do Caf e Jantar e NPH ou Lenta Antes do Caf e Jantar (2/3 e 1/3)
Rpida NPH/LENTA NPH/LENTA

Cf

Cf

Bomba de Infuso de Insulina

Cateter Soft-Set QR

Aplicador de cateter Softserter

Aplicao de cateter Soft-Set QR

O uso do aplicador preferido pelas crianas e adolescentes por ser prtico e indolor

Como os Profissionais de Sade cuidam de seu prprio Diabetes Tipo 1

Terapia Intensiva vs. Terapia Convencional Profissional de Sade*
Convencional

Populao em Geral**
Convencional

3%

> 75%

Intensivo

Intensivo

97%

< 25%

* Survey of AADE membership (publication currently in submission) ** Industry estimates at time of survey (9/98)

Como Profissionais de Sade Tratam Seu Diabetes Tipo 1

Terapia de Bomba vs. Injees Profissionais de Populao em Geral** Sade*
Injees

Injees

40%

94%

Terapia de Bomba

Terapia de Bomba

60%

6%

* Survey of AADE membership (publication currently in submission) ** Industry estimates at time of survey (9/98)

Infuso de Insulina Contnua Subcutnea e Insulina em Bolus

BOLUS IICS-BASAL

Cf

Parmetros de Bom Controle

HbA1C < 6 % HPLC Glicemia jejum entre 70 e 100 mg/dL Pico glicemia ps-prandial < 180 mg/dL Glicemia 2 horas aps refeio < 130 mg/dL Glicemia entre 2 e 4 horas madrugada entre 70 e 100 mg/dL Glicemia pr-prandial entre 70 e 105 mg/dL

Riscos do Controle Meticuloso

Aumento da freqncia de hipoglicemias Aumento da freqncia de eventos hipoglicmicos severos Aumento da freqncia de eventos muito severos de hipoglicemia com coma e convulses Hipoglicemia noturna severa (difcil de reconhecer) Aumento de riscos da sndrome de hipoglicemia no responsiva e ou insuficincia contrareguladora

Perspectivas
Insulina Inalada de ao ultra-rpida Mtodos de monitorizao da glicemia no invasivos Transplante de ilhotas Transplante de clulas-tronco Imunoterapia (Preveno) Uso do p277 (DiaPep277) hsp60

RADCF/HUAP/UFF

Insulina Inalvel

Perfil do tempo de ao ps-absoro

Incio rpido de ao, similar aos anlogos de insulina de ao rpida

Contrabalanceamento similar insulina humana regular

100

Insulina Inalvel
80

Insulina Lispro Insulina Regular

% da Taxa Mxima de Infuso de Glicose

60 40 20 0 0
Heise T. et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):A10

60

120

180

240

300

360

420

480

540

600

Tempo (min)

Testes de HbA1c: resultados gerais

Exubera vs. Insulina SC
DM Tipo 1 Convencional 0 8.1 8.1 Mudana de HbA1c -0.4 em relao ao Basal -0.6 -0.8 -1 -0.2 7.9 Intensiva 8.0 7.9 7.8 DM Tipo 2 8.1 8.2

7.7 7.7
7.6 Exubera Insulina SC

7.4

Insulina Inalvel em Tipo 2 e dois AOs

Mudana em HbA1c
Mudana mdia em HbA1C (%) 2AOsa
0

Insulina Inalvelb

Insulina Inalvel + 2OAs

-1

-2 Diferena ajustada na semana 12 (LOCF): aInsulina Inalvel - AO: -1. 18%; 95% CI [-1. 41, -0. 95] bInsulina Inalvel + AO - AO: -1. 67%; 95% CI [-1. 90, -1. 44]

Rosenstock J, et al. Ann Intern Med. 2005; 143:549-558.

Caso Clnico
Menina de 15 anos comea quadro de poliria, polidipsia e polifagia, associado a emagrecimento importante e mal estar. Certo dia comeou com vmitos e piora do mal estar. Foi a servio mdico onde foi feito o diagnstico de diabetes. -Como voc trataria esta paciente? -Se for fazer insulina, qual fazer e como fazer?