Sunteți pe pagina 1din 160

Curs 7 10.04.

2012
1.Reglarea glicolizei
2.Bilanul energetic al glicolizei
3.Boli associate glicolizei
4.Soarta metabolic a piruvatului
Decarboxilarea oxidativ a piruvatului
6.Ciclul Krebs
Glucoz
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
Fructozo-1,6-bisfosfat
Gliceraldehid-3-fosfat Dihidroxiaceton-fosfat
Etapa hexozelor
ATP
ADP
1
2
3
4
ATP
ADP
1,3-Bisfosfoglicerat
NAD
+
NADH + H
+
H
3
PO
4
3-Fosfoglicerat
5
6
ADP
ATP
Fosforilare la nivel de substrat
2-Fosfoglicerat
7
8
H
2
O
Fosfoenolpiruvat
ADP
ATP
9 Fosforilare la nivel de substrat
Piruvat
Etapa triozelor
C H
2
C
C
C
C
C H
2
OPO
3
H
2
O
O H H
H OH
H OH
OPO
3
H
2
Fructozo-1,6-bisfosfat
C H
C
C H
2
OPO
3
H
2
O
H OH
C H
2
C O
OPO
3
H
2
C H
2
OH
Aldolaza
Gliceraldehid-3-fosfat
Dihidroxiaceton-fosfat
Triozofosfat izomeraza
+
Oxidarea gliceraldehid-3-fosfatului la 3-
fosfoglicerat
gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza
NAD
+
-dependent, tetramer, cu patru grupri SH

Procesul de oxidare presupune etapele:
-formarea unui semitioacetal (analog semiacetalilor)
-oxidarea semitioacetalului pe seama NAD
+
legat
-formarea unui tioester care nmagazineaz energia eliberat n timpul
oxidrii:
Enzim
SH
N
CO-NH
2
O HC
HC
H
2
C
OH
OPO
3
H
2
+
N
CO-NH
2
S CH
OH
CH CH
2
OPO
3
H
2
OH N
CO-NH
2
H H
C
O
CH CH
2
OPO
3
H
2 OH
Enzim
S
~
Enzim
Fosforoliza tioesterului :
Enzim
SH
N
CO-NH
2
H
H
O
C
HC
H
2
C
OH
OPO
3
H
2
+
N
CO-NH
2
H H
C
O
CH CH
2
OPO
3
H
2
OH
S
~
+ H
3
PO
4
Enzim
OPO
3
H
2 ~
Oxidarea NADH legat de enzim de ctre NAD+
liber:
Enzim
SH
N
CO-NH
2
H
H
NAD
+
NADH + H
+
N
CO-NH
2
Enzim
SH
Transformarea 1,3-bisfosfogliceratului n 3-
fosfoglicerat cu producere de ATP.







C
HC
H
2
C
OH
OPO
3
H
2
O
COOH
HC
H
2
C
OH
OPO
3
H
2
Mg
2+
ADP ATP
1,3-Bisfosfoglicerat
Acid 3-fosfogliceric
Fosfogliceratkinaz
OPO
3
H
2
~
+
+ + +
+
+ + + H NADH ATP rat fosfoglice 3 NAD ADP
a
P P 3 hid gliceralde
Transformarea 3-fosfogliceratului n 2-fosfoglicerat
COOH
HC
H
2
C
OPO
3
H
2
OH
COOH
HC
H
2
C
OH
OPO
3
H
2
Acid 3-fosfogliceric
Fosfoglicerat mutaza
Mg
2+
Acid 2-fosfogliceric
Transformarea 2-fosfogliceratului n
piruvat
COOH
C
CH
2
O
COOH
HC
H
2
C
OPO
3
H
2
OH
Enolaz
- H
2
O
~ PO
3
H
2
Acid 2-fosfogliceric
Acid 2-fosfoenolpiruvic
COOH
C
CH
2
O
COOH
C
CH
3
O ~ PO
3
H
2
Acid piruvic
Acid 2-fosfoenolpiruvic
Piruvat kinaza
ADP ATP
Glicoliza n eritrocite















Glucoz
1,3-Bisfosfoglicerat
3-Fosfoglicerat
2-Fosfoglicerat
ATP
ADP
Lactat
2,3-Bisfosfoglicerat
2,3-Bisfosfoglicerat mutaz
H
3
PO
4
2,3-Bisfosfoglicerat fosfataz
2,3-bisfosfogliceratul (BPG) este modulator al
legrii O
2
la Hb

In eritrocit, ~ 25% din glucoza angajat n glicoliz
trece prin untul 2,3-BPG

se reduce ATP produs n glicoliz (este ocolit prima
fosforilare la substrat din glicoliz)

In deficitul genetic al hexokinazei eritrocitare afinitatea
Hb pentru O
2
este crescut iar oferta de oxigen ctre
esuturi sczut.
Reglarea glicolizei
-la nivelul celor trei reacii ireversibile
catalizate de kinaze
Reglarea:
cantitii de enzim, prin inducie sau represie;
eficienei enzimei, prin:
*control hormonal (reglare covalent; fosfo-defosfo)
*control metabolic (reglare allosteric)
Glucoz
ATP
ADP
Glucozo-6-P
Gkucokinaza
K
M
=10 mM
Insulin
Hexokinaza
K
M
=0,1 mM
Fructozo-6-P
ATP
ADP
Fosfofructokinaza 1
ATP
Citrat
AMP
Fructozo-2,6-P
2
Fructozo-1,6-P
2
Fosfoenolpiruvat
ADP
ATP
Piruvat
Piruvat kinaza
(activ defosfo)
Insulina
Fructozo-1,6-P
2
Alanin, ATP
Acil-CoA
Acetil-CoA
Glucagon
Insulin
Glucagon
Glucagon
Hexokinazele
enzime din esuturile extrahepatice
fosforileaz glucoza la concentraii ~5mM
au afinitate mare pentru glucoz, deci K
M
mic.
sunt inhibate de G-6-P, produsul aciunii lor

Glucokinaza
prezent n ficat i pancreas
are afinitate mic pentru glucoz (K
M
mare).
are activitate mare postprandial
este indus de concentraia mare a insulinei
nu este inhibat de glucozo-6-fosfat, produsul
aciunii ei.
6-Fosfofructo-1-kinaza (FFK-1) catalizeaz
reacia limitant de vitez a glicolizei

Activatori:
fructozo-2,6-bisfosfatul, la nivelul ficatului
AMP, la nivel muscular

Inhibitori:

citratului citosolic i a ATP-ului
pH-ului (creterea concentraiei H
+
).
Fructozo-2,6-P
2
Glucozo-6-P
Fructozo-6-P
Fructozo-1,6-P
2
FFK-1
ATP
ADP
FFK-2
ATP
ADP
n ficat,
FFK-1 catalizeaz reacia limitant de vitez a glicolizei
fructozo-2,6-bisfosfatul = efector alosteric pozitiv, activator al FFK-1

FFK-2:
enzim bidomenial, interconvertibil;
are dou domenii:
un domeniu kinazic
activ defosfo, n perioade anabolice (nutriie), la raport insulin/glucagon mare:
Fructozo-6-fosfat + ATP Fructozo-2,6-bisfosfat + ADP

un domeniu fosfatazic
activ fosfo, n perioade catabolice (foame), la raport glucagon/insulin mare,:
Fructozo-2,6-bisfosfat + H
2
O Fructozo-6-fosfat + H
3
PO
4
Foame
Nutritie
Fructozo-2,6-P
2
Glucozo-6-P
Fructozo-6-P
Fructozo-1,6-P
2
FFK-1
ATP
ADP
FFK-2
FFK-2
P
Protein
kinaza A
AMP
c
3
ATP
ADP
1
2
5
Insulin
Fosfataz
H
3
PO
4
4
ATP
ADP
H
3
PO
4
Postprandial, n ficat,
fructozo-2,6-bisfosfatul
activeaz FFK-1
stimuleaz glicoliza n scopul producerii de AG pentru
sinteza TAG.

n foame,
concentraia fructozo-2,6-bisfosfatului scade
activitatea FFK-1 scade


Fosforilarea FFK-2 comut enzima de la
kinaz la fosfataz;
astfel nu se mai formeaz fructozo-2,6-bisfosfat,
iar cel preexistent dispare prin hidroliz
Activitatea enzimei glicolitice FFK-1 scade
dramatic prin lipsa fructozo-2,6-bisfosfatului,
activatorul ei allosteric specific


Piruvat kinaza din toate esuturile este:
activat alosteric de fructozo-1,6-bisfosfat (feed-forward
stimulare)
inhibit de ATP, acil-CoA, acetil-CoA, alanina

piruvat kinaza (2 izoenzime):
-L proprie ficatului:
enzim alosteric, interconvertibil,
activ defosfo, promovat de insulin i
inactiv fosfo, promovat de glucagon i
catecolamine
-M proprie muchiului.
Bilanul energetic al glicolizei








Beneficiul net: 4-2 = 2 ATP/mol glucoz degradat la lactat.
Deoarece n glicoliza anaerob

rezult:
Glucoz
2 Trioze-P
2 ATP
2 ADP
2 NAD
+
2 NADH + H
+
4 ADP
4 ATP
2 Piruvat 2 Lactat
Kcal/mol 47
`
0
G = A
% 31
47
100 3 , 7 2
energetic Beneficiul =

=
Boli associate glicolizei

Acidoza lactic:
-producia excesiv de acid lactic prin glicoliza anaerob -
utilizarea redus a acestuia (boli respiratorii, cardiovasculare,
etc.).

Anemii hemolitice, cauzate de defecte enzimatice ale:
piruvat kinazei eritrocitare (se produce liz celular datorit
scderii concentraiei ATP i a creterii permeabilitii
membranei eritrocitului);
hexokinazei eritrocitare (scade concentraia intermediarilor
glicolitici i a 2,3-bisfosfogliceratului)
Soarta metabolic a piruvatului
Glucoz
Piruvat
Lactat
Lactat
dehidrogenaza
NADH + H
+
NAD
+
Transaminare
Piridoxal fosfat
Alanin
ATP
CO
2
Piruvat
dehidrogenaza Biotin
CO
2
ADP + P
Piruvat
carboxilaza
Acetil -CoA
Oxaloacetat
NAD
+
NADH + H
+
Krebs
Ciclul
CO
2
+H
2
O
CH
2
C
COOH
O
COOH
Decarboxilarea oxidativ a piruvatului
are loc n matrixul mitocondrial (n mitosol)
Spatiu intermembranar
Membrana extern
Membrana
intern
Criste
Matrix
Proteine componente ale sistemului
transportorilor de electroni
Spatiu
intermembranar
Membrana
intern
Matrix
Translocarea
acizilor monocarboxilici
HO
-
Piruvat
-
Translocarea
acizilor dicarboxilici
HPO
4
2-
Malat
2-
Translocarea
acizilor tricarboxilici
Malat
2-
Citrat
3-
+ H
+
Translocarea fosfatului
H
2
PO
4
-
H
+
Mersalil
Translocarea
nucleotidelor cu adenin
ADP
3-
ATP
4-
Atractilozid
Translocarea
aspartat - glutamat
Translocarea
malat - o - cetoglutarat
Glutamat
Aspartat
Malat
o-cetoglutarat
Reacia global a decarboxilrii oxidative a
piruvatului este:
, Lipoat
H
3
C C COO
-
O
Piruvatdehidrogenaza
TPP
+
Piruvat
Acetil-CoA
FAD
NAD
+
NADH + H
+
+ CoA-SH C H
3
C
O
S-CoA
+ CO
2
utilizeaz
complexul multienzimatic al piruvat-dehidrogenazei
cu activitile catalitice:
a.Piruvatdehidrogenaza, decarboxilant
b.Dihidrolipoil-transacetilaza
c.Dihidrolipoil-dehidrogenaza
d.Protein-kinaza (reglatoare);
e.Fosfataz specific, dependent de Ca2+ i Mg2+,

S S
(CH
2
)
4
CO NH Enzim
Lipoat - Enzima
SH SH
(CH
2
)
4
CO NH Enzim
Dihidrolipoat - Enzima
S
N
+
R
2
R
1
H
3
C
H
H
3
C C COO
-
O
S
N
+
R
2
R
1
H
3
C
C H
3
C OH
H
Piruvatdehidrogenaza
decarboxilant
CO
2
Dihidrolipoil
transacetilaza
S H S
(CH
2
)
4
CO NH Enzim
C H
3
C
O
TPP
+
Piruvat
Hidroxietil-TPP
Acetil-dihidrolipoat-Enzima
CoA-SH
C H
3
C
O
S-CoA
Acetil-CoA
Dihidrolipoil
dehidrogenaza
FAD
FADH
2
NAD
+
NADH + H
+
Vitamina B1 (tiamina)
N
N N
+
S
CH
3
CH
2
H
3
C
NH
2
CH
2
OR
R = H Tiamina = Aneurina = Vitamina B
1
O
OH
O
P OH
OH
O
P
OH
OH
O
P R = Tiaminmonofosfat (TMP)
R = Tiamindifosfat (TDP) =

Tiaminpirofosfat (TPP)
Acid pantotenic
O CH
2
C CH C NH
CH
3
CH
3
OH
O
CH
2
CH
2
CO
O
N
O
H
2
C
O OH
O P O
-
O
O P O
-
N
N
N
NH
2
NH
SH
CH
2
CH
2
O
-
O
-
O
P
T
i
o
e
t
a
n
o
l
a
m
i
n
a
A
D
P
Reglarea activitii piruvat dehidrogenazei:

-prin efectori alosterici i

-prin modificare covalent (fosfo-defosfo)
(Piruvat, CoA-SH, NAD
+
, Ca
2+
)
(ATP, NADH, Acetil-CoA)
(ADP, NAD
+
, CoA-SH, Ca
2+
)
Insulin (n adipos nu n ficat)
Piruvat dehidrogenaz Piruvat dehidrogenaz
ATP ADP
Kinaz
"defosfo" "fosfo"
(complex activ) (complex inactiv)
H
3
PO
4
H
2
O
Fosfataz
Piruvat
Acetil~CoA
Activitatea complexului piruvat dehidrogenaz

este crescut

n faza anabolic

ATP, acetil-CoA i NADH
rezultate prin

|-oxidarea acizilor grai
n condiiile unui aport glucidic sczut

inactiveaz complexul piruvat dehidrogenazei

Piruvatul provenit din acidul lactic i din alanin

este orientat spre gluconeogenez

Soarta metabolic a piruvatului
Glucoz
Piruvat
Lactat
Lactat
dehidrogenaza
NADH + H
+
NAD
+
Transaminare
Piridoxal fosfat
Alanin
ATP
CO
2
Piruvat
dehidrogenaza Biotin
CO
2
ADP + P
Piruvat
carboxilaza
Acetil -CoA
Oxaloacetat
NAD
+
NADH + H
+
Krebs
Ciclul
CO
2
+H
2
O
CH
2
C
COOH
O
COOH
Ciclul Krebs
Ciclul Krebs (ciclul acizilor tricarboxilici),

proces mitosolic


-cale de:
degradare oxidativ a acetil~CoA i

reducere NAD
+
i FAD

calea final comun pentru oxidarea aerob
glucide
lipide i
proteine

are rol n

gluconeogenez

lipogenez i

interconversia unor aminoacizi


Acetil~CoA
(C
2
)
CoA-SH
Citrat Oxaloacetat
(C
4
)
(C
6
)
CO
2
CO
2
COO
-
C H
2
C COO
-
O
C H
3
CO SCoA
Acetil-CoA
CoA-SH
Citrat sintaza
COO
-
C H
2
C COO
-
C H
2
COO
-
O H
H
2
O
Citrat
COO
-
C H
C COO
-
C H
2
COO
-
COO
-
CH
HC COO
-
C H
2
COO
-
O H
H
2
O
Fe
2+
Aconitaz
H
2
O
Aconitaz
Cis-aconitat
Izocitrat
Fe
2+
COO
-
C
CH
2
C H
2
COO
-
O
Izocitrat
dehidrogenaza
NAD
+
NADH+H
+
CO
2
oCetoglutarat
NADH+H
+
NAD
+
a-Cetoglutarat
dehidrogenaza
CoA-SH
CO
2
C
CH
2
C H
2
COO
-
O ~S-CoA
Succinil-CoA
Succinat
tiokinaza
ATP
ADP+P
a
Mg
2+
CoA-SH
C H
2
C H
2
COO
-
COO
-
Succinat
C
C COO
-
H
H
O
-
OC
Fumarat
Succinat dehidrogenaza
FADH
2
FAD
COO
-
C H
2
CHCOO
-
O H
L-Malat
H
2
O
Fumaraza
Oxaloacetat
NAD
+
NADH+H
+
Malat
dehidrogenaza
FP
S
(FAD)
Fe-S
Complex II
(Succinat - CoQ reductaz)
Succinat
NADH
+ H
+
FP
N
(FMN)
Fe - S
Complex I
(NADH - CoQ reductaz)
CoQ
cit.b
K
, b
T
, c
1
Fe - S
Complex III
CoQH
2
- cit. c reductaz
cit. c
cit. a-a
3
Cu
Complex IV
Citocrom c oxidaz
O
2
Ecuaia global a ciclului Krebs i
beneficiul energetic al ciclului
Ciclul Krebs: cale final de degradare,
glucide,
lipide,
proteine.

Acetil-CoA
H
2
O Citrat
H
2
O
H
2
O
Cis-aconitat
Izocitrat
CO
2
oCetoglutarat
CO
2
Succinil-CoA Succinat
Fumarat
L-Malat
H
2
O
Oxaloacetat
Hidrati de carbon Proteine Lipide
(C
2
)
(C
4
)
(C
6
)
(C
6
)
(C
6
)
(C
5
)
(C
4
)
(C
4
)
(C
4
)
NAD
+
F
P
CoQ
Cit. b, c
1
Cit. c
Cit. aa
3
H
2
O
2H
2H
2H
2H
P ~
~ P
H
2
O
~ P
~ P
1/2 O
2
Piruvat
GTP
2
FADH ) H NADH ( 3 SH CoA
2
CO 2
HOH 2
a
P GDP FAD NAD 3 SCoA ~ CO
3
CH
+ +
+
+ + +
+ + + +
+
+

Beneficiul total este de:
11 ATP + 1 GTP = 12 moli NTP (nucleozid trifosfat),
pentru fiecare molecul de acetil-CoA degradat
Aminoacizii glucoformatori:
Glu, Asp, Arg, Pro, His, Val, Met, Ser, Gly, Thr, Cys,
Tyr, Phe
se transform n intermediari ai ciclului Krebs.

Aminoacizii cetoformatori:
Leu i Lys
genereaz:
acetoacetat i acetoacetil-CoA
care nu pot fi transformate n glucoz.
Aminoacizii cetoformatori ca i acizii grai pot furniza
numai acetil-CoA.

Glucidele i anumii aa pot furniza:
-acetil-CoA care se consum i
-oxaloacetatul
care permite amorsarea ciclului Krebs.
Formarea acetil-CoA condiioneaz, utilizarea
grsimilor.



Reglarea activitii ciclului Krebs
Activitatea ciclului este reglat prin:
cantitatea de acetil~CoA, provenit din
glucoz, aminoacizi sau acizi grai;
cantitatea de oxaloacetat, care introduce
acetil~CoA n ciclul Krebs;
cantitatea de O
2
i de ADP, deci prin viteza
funcionrii LR i a fosforilrii oxidative

modificarea activitii celor trei enzime
reglatoare ale ciclului:
citrat sintaza,
izocitrat dehidrogenaza i
o-cetoglutarat dehidrogenaza

Acetil-CoA
Citrat
Cis-aconitat
Izocitrat
oCetoglutarat
Succinil-CoA
Succinat
Fumarat
L-Malat
Oxaloacetat
CoA-SH
Citrat sintaza
ocetoglutarat
dehidrogenaza
Izocitrat
dehidrogenaza
ATP
Citrat
NADH
Succinil-CoA
ADP
Ca
2+
NADH
ATP
Succinil-CoA
NADH
Ca
2+
CoA-SH
NAD
+
Curs 10 25.04.2012

Ciclul Krebs cale amfibolic

Reacii anaplerotice

Gluconeogeneza

Calea pentozofosfailor
Ciclul Krebs, cale amfibolic
cale amfibolic este implicat n procese catabolice, i
anabolice.
1.Procese catabolice.
Ciclul Krebs = cale pentru ox. acetil-CoA derivat din
glucide, acizi grai i aminoacizi.
Electronii generai prin funcionarea ciclului sunt transferai
n LR unde ATP, prin fosforilarea oxidativ.
Acetil-CoA
H
2
O Citrat
H
2
O
H
2
O
Cis-aconitat
Izocitrat
CO
2
oCetoglutarat
CO
2
Succinil-CoA Succinat
Fumarat
L-Malat
H
2
O
Oxaloacetat
Hidrati de carbon Proteine Lipide
(C
2
)
(C
4
)
(C
6
)
(C
6
)
(C
6
)
(C
5
)
(C
4
)
(C
4
)
(C
4
)
NAD
+
F
P
CoQ
Cit. b, c
1
Cit. c
Cit. aa
3
H
2
O
2H
2H
2H
2H
P ~
~ P
H
2
O
~ P
~ P
1/2 O
2
Piruvat
2.Procese anabolice
a. oxaloacetatul i a-cetoglutaratul, pot forma prin reaciile de
transaminare sau aminare reductiv, aminoacizii
corespunztori (aspartic i glutamic).
Deoarece reaciile de transaminare sunt reversibile, anumii
aminoacizi sunt transformai, n funcie de necesitile celulei, n
intermediari ai ciclului Krebs.
COO
-
C H
2
C COO
-
O
C H
3
CO SCoA
Acetil-CoA
CoA-SH
Citrat sintaza
COO
-
C H
2
C COO
-
C H
2
COO
-
O H
H
2
O
Citrat
COO
-
C H
C COO
-
C H
2
COO
-
COO
-
CH
HC COO
-
C H
2
COO
-
O H
H
2
O
Fe
2+
Aconitaz
H
2
O
Aconitaz
Cis-aconitat
Izocitrat
Fe
2+
COO
-
C
CH
2
C H
2
COO
-
O
Izocitrat
dehidrogenaza
NAD
+
NADH+H
+
CO
2
oCetoglutarat
NADH+H
+
NAD
+
a-Cetoglutarat
dehidrogenaza
CoA-SH
CO
2
C
CH
2
C H
2
COO
-
O ~S-CoA
Succinil-CoA
Succinat
tiokinaza
ATP
ADP+P
a
Mg
2+
CoA-SH
C H
2
C H
2
COO
-
COO
-
Succinat
C
C COO
-
H
H
O
-
OC
Fumarat
Succinat dehidrogenaza
FADH
2
FAD
COO
-
C H
2
CHCOO
-
O H
L-Malat
H
2
O
Fumaraza
Oxaloacetat
NAD
+
NADH+H
+
Malat
dehidrogenaza
Reaciile de transaminare catalizate de GOT i
GPT:


+
+
Glutamat
o-cetoglutarat
C
CH
2
CH
2
COO
-
COO
-
O
C
CH
2
CH
2
COO
-
COO
-
NH
2
C
CH
2
COO
-
NH
2
COO
-
C
CH
2
COO
-
O
COO
-
Aspartat
Oxaloacetat
H
3
C CH COO
-
NH
2
+
Alanin
H
3
C C COO
-
O
+
Piruvat
Glutamat
o-cetoglutarat
C
CH
2
CH
2
COO
-
COO
-
O C
CH
2
CH
2
COO
-
COO
-
NH
2
Reacia de aminare reductiv:
+
Glutamat o-cetoglutarat
C
CH
2
CH
2
COO
-
COO
-
O C
CH
2
CH
2
COO
-
COO
-
NH
2
NH
4
+
+ NAD(P)H + NAD(P)
+
+ H
2
O
Acidul aspartic
-biosinteza nucleotidelor pirimidinice

Glutamina
-biosinteza nucleotidelor purinice.

Succinatul
-biosinteza hemului prin ciclul succinat-glicin.

Oxaloacetatul transportat din mitosol n citosol ca malat, este
convertit la fosfoenol-piruvat care se angajaz n
gluconeogenez.

Citratul, reprezint forma de transport a acetil-CoA din mitosol
n citosol, unde este utilizat n sinteza de novo a acizilor grai
sau a colesterolului.
Glicin
Cistein
Serin
Treonin
Lactat
Piruvat
Glucoz
Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
Acizi grasi
Leucin
Izoleucin
Triptofan
Transaminare
Alanin
Triptofan
Oxaloacetat
Malat
Fumarat
Succinil-SCoA
o-cetoglutarat
Citrat
(mitosolic) Citrat
(citosolic)
Acetil-CoA
Compusi steroidici
Acizi grasi
Fosfoenol-
piruvat
Glucoz
Oxaloacetat
(citosolic)
Malat
(Citosolic)
Tirozin
Fenilalanin
CO
2
Transaminare
Glutamat
Glutamin
Purine
Histidin
Prolin
Arginin
CO
2
Propionat
Transaminare
Aspartat
Pirimidine
Izoleucin
Metionin
Valin
Porfirine
(hem)

Reacii anaplerotice
Reaciile care permit creterea concentraiei
intermediarilor ciclului Krebs
1.Reacia de carboxilare a piruvatului la oxaloacetat




Abilitatea acetil-CoA de a stimula piruvat carboxiligaza i de a
inhiba piruvat dehidrogenaza ajut celula n stabilirea soartei
piruvatului.
CH
3
C O
COO
-
+
CO
2
+ ATP
Piruvat carboxiligaza
CH
2
C O
COO
-
COO
-
+
ADP + P
a
Piruvat
Oxaloacetat
(Biotin)
Soarta metabolic a piruvatului
Glucoz
Piruvat
Lactat
Lactat
dehidrogenaza
NADH + H
+
NAD
+
Transaminare
Piridoxal fosfat
Alanin
ATP
CO
2
Piruvat
dehidrogenaza Biotin
CO
2
ADP + P
Piruvat
carboxilaza
Acetil -CoA
Oxaloacetat
NAD
+
NADH + H
+
Krebs
Ciclul
CO
2
+H
2
O
CH
2
C
COOH
O
COOH
Biotina
NH
CH
HN
HC
CH
S
H
2
C
O
(CH
2
)
4
- COOH
|-biotina
NH
CH
HN
HC
CH
S
H
2
C
O
CH HC
CH
3
CH
3
COOH
o-biotina
Reacia catalizat de glutamat dehidrogenaz
(CH
2
)
2
C H NH
2
COO
-
COO
-
oCetoglutarat
+ NADP
+
+ H
2
O
Glutamat
dehidrogenaza
(CH
2
)
2
C O
COO
-
COO
-
+ NH
3
+ NADPH

+ H
+
Glutamat
Degradarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon i a unor
aminoacizi (izoleucin, valin, metionin), soldate cu formarea succinil-
CoA.

CO
2
H
2
O
ATP
Propionil-CoA carboxilaza
+
Biotin
ADP + P
a
Propionil - CoA
D-metil-malonil-CoA
Metilmalonil-CoA
racemaz
L-metil-malonil-CoA
Metilmalonil-CoA izomeraz
Coenzima vit. B
12
Succinil-CoA
Intermediar al ciclului Krebs
CH
3
C H COOH
CO-S-CoA
CH
3
C HOOC H
CO-S-CoA
COOH
CH
2
CH
2
CO-S-CoA
H
3
C CH
2
CO S-CoA
Reaciile de transaminare de tipul
Oxaloacetat + Glutamat Aspartat + o-Cetoglutarat
nu sunt reacii anaplerotice
deoarece
ele produc un intermediar al ciclului
Krebs (o-Cetoglutarat) consumnd un alt
intermediar (Oxaloacetat)
Bilanul energetic al arderii glucozei
Bilanul oxidrii complete a unui mol de glucoz
pn la CO
2
i H
2
O este de 38 moli ATP

prin oxidarea glucozei n condiii de aerobioz
se elibereaz 38 x 7,3 = 277 kcal/mol glucoz.

Oxidarea glucozei n condiii standard
genereaz 686 kcal/mol:

O H 6 CO 6 O 6 O H C
2 2 2 6 12 6
+ +
Glucoz
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
Fructozo-1,6-bisfosfat
Gliceraldehid-3-fosfat Dihidroxiaceton-fosfat
Etapa hexozelor
ATP
ADP
1
2
3
4
ATP
ADP
1,3-Bisfosfoglicerat
NAD
+
NADH + H
+
H
3
PO
4
3-Fosfoglicerat
5
6
ADP
ATP
Fosforilare la nivel de substrat
2-Fosfoglicerat
7
8
H
2
O
Fosfoenolpiruvat
ADP
ATP
9 Fosforilare la nivel de substrat
Piruvat
Etapa triozelor

Bilanul energetic al glicolizei








Beneficiul net: 4-2 = 2 ATP/mol glucoz degradat la lactat.
Deoarece n glicoliza anaerob

rezult:
Glucoz
2 Trioze-P
2 ATP
2 ADP
2 NAD
+
2 NADH + H
+
4 ADP
4 ATP
2 Piruvat 2 Lactat
Kcal/mol 47
`
0
G = A
% 31
47
100 3 , 7 2
energetic Beneficiul =

=
Glucoz
2 Piruvat
2 Acetil-CoA
2 x 2 CO
2
(glicoliz)
1,3-Bisfosfoglicerat 3-Fosfoglicerat
Fosfoenol piruvat Piruvat
2 ATP
2 ATP
2(NADH + H
+
) 2x3 ATP = 6ATP
Gliceraldehid-3-fosfat 1,3-Bisfosfoglicerat
Fosforilri
cuplate cu lantul respirator
Fosforilri
la nivel de substrat
(decarboxilare oxidativ)
2 CO
2
2(NADH + H
+
) 2x3 ATP = 6ATP
(ciclul Krebs)
Succinil~CoA Succinat
2 GTP
(GTP ATP)
2x3 NADH+H
+
2x3x3 ATP = 18 ATP
2x1 FADH
2
2x2 ATP = 4 ATP
(naveta malat-aspartat)
2 (NADH+H
+
) 2x2 ATP = 4 ATP
(naveta glicerol fosfatului)
6 ATP 34 ATP

32 ATP
Total: 40 moli ATP (prin naveta malat-aspartat)
38 moli ATP (prin naveta glicerol fosfatului)
40-2 (ATP investit n glicoliz) = 38 ATP
38-2 (ATP investit n glicoliz) = 36 ATP

Afirmaia corect este:
A.Conversia glucozei la lactat necesit prezena oxigenului
B.Hexokinaza este important n metabolizarea glucozei la
nivel hepatic numai postprandial
C.Fructozo 2,6-bisfosfatul este un inhibitor al FFK-1
D.Reacia limitant de vitez este ireversibil
E.Conversia glucozei la lactat duce la 2 moli ATP i 4 NADH

Corect D
Reacia catalizat de FFK-1:
A.Este activat de concentraii mari de ATP
i citrat
B.Substratul ei este fructozo-1-P
C.Catalizeaz reacia reglatoare a glicolizei
D.Este aproape de echilibru n toate
esuturile
E.Este inhibat de insulin
Corect C
Gluconeogeneza

Gluconeogeneza (GNG)
Caracteristicile gluconeogenezei:
Presupune sintez de glucoz:
-aa
-lactat
-glicerol
-propionat (din acizi grai cu numr impar de atomi de carbon,
Val i Leu).

are loc n principal n ficat i rinichi

este un proces caracteristic
fazei catabolice;

raport glucagon/insulin mare.

ncepe la 4-6 ore de la ultima mas
devine maxim la ~ 16 ore,

cnd rezervele (variabile) de glicogen hepatic
s-au epuizat


GNG este un proces:
-reductiv (necesit NADH + H
+
)
-consumator de energie provenit din
arderea AG furnizai prin lipoliza TAG, din
esutul adipos.

Pentru sinteza unui mol de glucoz:

+
+ + +
+
+ + + + 2NAD
i
6P 6ADP Glucoz ) H 2(NADH 4HOH 6ATP 2Piruvat
Sunt trei etape specifice GNG
ireversibile
catalizate de enzime specifice



Unele enzime din GNG sunt
mitocondriale
altele citosolice




Glucoz
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
Fructozo-1,6-bisfosfat
Gliceraldehid-3-fosfat Dihidroxiaceton-fosfat
Etapa hexozelor
ATP
ADP
1
2
3
4
ATP
ADP
1,3-Bisfosfoglicerat
NAD
+
NADH + H
+
H
3
PO
4
3-Fosfoglicerat
5
6
ADP
ATP
Fosforilare la nivel de substrat
2-Fosfoglicerat
7
8
H
2
O
Fosfoenolpiruvat
ADP
ATP
9 Fosforilare la nivel de substrat
Piruvat
Etapa triozelor
Soarta metabolic a piruvatului
Glucoz
Piruvat
Lactat
Lactat
dehidrogenaza
NADH + H
+
NAD
+
Transaminare
Piridoxal fosfat
Alanin
ATP
CO
2
Piruvat
dehidrogenaza Biotin
CO
2
ADP + P
Piruvat
carboxilaza
Acetil -CoA
Oxaloacetat
NAD
+
NADH + H
+
Krebs
Ciclul
CO
2
+H
2
O
CH
2
C
COOH
O
COOH
Piruvat
Glucoz
Fosfoenolpiruvat
Piruvat kinaza
Aminoacizi
Alanin
Lactat
Acetil-CoA
piruvat
dehidrogenaza
piruvat
carboxilaza
fosfoenolpiruvat
carboxikinaza
Gliceraldehid-3-P
Oxaloacetat
Succinil-CoA
Propionat
Ciclul
Krebs
Aminoacizi
Dihidroxiaceton-P
Glicerol
Glicerol-3-P
Fructozo-1,6-bisfosfat
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
Glucokinaz
Hexokinaz
Glucozo-6-fosfataz
Fructozo-1,6-bisfosfataz
P
P
Fosfofructokinaza-1
Etapele specifice GNG
1.Transformarea piruvatului n fosfoenolpiruvat
2.Transformarea fructozo-1,6-bisfosfatului n fructozo-
6-fosfat
3.Transformarea glucozo-6-fosfatului n glucoz.
Transformarea piruvatului n fosfoenolpiruvat




+
C
CH
3
COO
-
O
C
CH
2
COO
-
COO
-
O
ATP + CO
2
Piruvatcarboxilaza
Biotin
+ ADP + P
i
CH
3
-CO~SCoA
Piruvat
Oxaloacetat
HC
CH
3
COO
-
OH
Lactat
HC
CH
3
COO
-
NH
2
Alanin
Gly, Cys,
Ser, Thr
CH
CH
2
COO
-
COO
-
NH
2
Malat Aspartat
CH
CH
2
COO
-
COO
-
OH
Piruvat
Malat Aspartat
Oxaloacetat
Fosfoenolpiruvat
+GTP -CO
2
C
CH
2
COO
-
OPO
3
H
2
Mitocondrie
Citosol
Naveta malat-aspartat este bidirecional
Prin aciunea acestei navete se asigur att reoxidarea NADH + H
+

citoplasmatic, ct i reglarea cuplurilor NADH NAD
+
extra i
intramitocondriale
Membran intern
Citosol Matrix
o-ceto
glutarat
o-ceto
glutarat
1
Oxaloacetat
Aspartat
Aspartat
Glutamat
Transaminare
NAD
+
Malat Malat
NADH+H
+
NAD
+
NADH+H
+
Oxaloacetat
Glutamat
Transaminare
Malat dehidrogenaza
Malat dehidrogenaza
2
H
+
H
+
Glucoz
Fosfoenolpiruvat
Oxaloacetat
CO
2
GTP
GDP
Piruvat
ADP
ATP
piruvat kinaza
Glucagon
via AMPc
NAD
+
NADH + H
+
Citosol
Piruvat
Oxaloacetat
piruvat
carboxilaza ATP
ADP+P
Biotin
CO
2
Malat
NADH+H
+
NAD
+
Asp
Asp
Malat
NADH+H
+
NAD
+
Mitocondrie
Tesut
adipos
Glucagon
via AMPc
Acizi
grasi
piruvat
dehidrogenaza
Acizi
grasi
Acetil-Coa
NADH+H
+
Corpi cetonici
Snge
Alanin
Lactat
fosfoenol-piruvat
carboxikinaza






H
2
C
C
C
C
C
C H
2
OPO
3
H
2
O
O H H
H OH
H OH
OH
Fructozo-6-fosfat
Fructozo-1,6-bisfosfataza
C H
2
C
C
C
C
C H
2
OPO
3
H
2
O
O H H
H OH
H OH
OPO
3
H
2
Fructozo-1,6-bisfosfat
H
2
O
H
3
PO
4
AMP
ATP
Glucozo-6-fosfat
Glucozo-6-fosfat
CH=O
C
C
C
C
C H
2
OPO
3
H
2
H OH
O H H
H OH
H OH
CH=O
C
C
C
C
C H
2
OH
H OH
O H H
H OH
H OH
Glucoz
Glucozo-6-fosfataza
Gluconeogenez
Glicogenoliz
nu se afl n muschi
Substratele utilizate n GNG
2 categorii :
de provenien neglucidic:
-anumii aa i
-AG cu numr impar de atomi de carbon;

de provenien glicolitic dintr-un esut extrahepatic:
-lactat
-alanin
-glicerol
circuite de substrate ntre:

ficat i esuturile periferice

ciclul lactatului (ciclul Cori)
Ficat
Snge
Eritrocit
Muschi n contractii
anaerobe intense
2 Lactat
2 Lactat
6 ATP
Glucoz Glucoz Glucoz
2 Lactat
Lactat
G
N
G
G
l
i
c
o
l
i
z
a
2 ATP
Piruvat
Piruvat
Glicogen
ciclul alaninei (ciclul Felig)
Ficat
Snge
Muschi
2 Lactat
6 ATP
Glucoz Glucoz
Glucoz
2 Alanin
Alanin
G
N
G
G
l
i
c
o
l
i
z
a
2 ATP
2 Alanin
2 Piruvat
2 NH
3
U
r
e
o
g
e
n
e
z

Uree
Glicogen
2 Piruvat
NH
3
Aminoacizi
Gluconeogeneza din lactat

Lactatul din
eritrocit
muchi n contracie sau
alte esuturi, trece n snge de unde este captat de
miocard, ficat, rinichi.

n miocard: lactat CO
2
+ H
2
O + ATP

ficat i rinichi: lactat glucoz

Piruvat
Glucoz
Fosfoenolpiruvat
Piruvat kinaza
Aminoacizi
Alanin
Lactat
Acetil-CoA
piruvat
dehidrogenaza
piruvat
carboxilaza
fosfoenolpiruvat
carboxikinaza
Gliceraldehid-3-P
Oxaloacetat
Succinil-CoA
Propionat
Ciclul
Krebs
Aminoacizi
Dihidroxiaceton-P
Glicerol
Glicerol-3-P
Fructozo-1,6-bisfosfat
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
Glucokinaz
Hexokinaz
Glucozo-6-fosfataz
Fructozo-1,6-bisfosfataz
P
P
Fosfofructokinaza-1
Gluconeogeneza din aa

Aminoacizii glucoformatori

Leu i Lys, sunt ceto-formatori (prin degradare se pot
obine corpi cetonici)

n foame, crete proteoliza muscular

Proteoliza excesiv, n inaniie, poate afecta
integritatea celular
este limitat prin sinteza i utilizarea corpilor cetonici
Gluconeogeneza din glicerol

n inaniie sau foame:

TAG AG + glicerol
(adipos)

Acetil~CoA ATP Ficat (GNG)

convertit, n ficat, la corpi cetonici, care vor fi
eliberai n snge
Fructozo-1,6-bisfosfat
Fructozo-6-fosfat
Glucoz
H
3
PO
4
ATP
ADP
Glucozo-6-fosfat
H
3
PO
4
ATP
Glucokinaza
ATP
ADP
Glucozo-6-fosfataza
(reticul endoplasmic)
CITOSOL
Fosfofructokinaza-1
Dihidroxiacetonfosfat
Gliceraldehid-3-fosfat
Glicerol-3-fosfat
Glicerol
1,3-Bisfosfoglicerat
3-Fosfoglicerat
2-Fosfoglicerat
Fosfoenolpiruvat
H
2
O
ADP
NAD
+
NADH+H
+
P
NAD
+
NADH+H
+
ATP
ADP
Glicerolkinaza
enzime inactive
enzime inductibile
Fructozo-1,6-bisfosfataza
Gluconeogeneza din acid propionic

Acidul propionic n forma sa activ de
propionil~CoA, provine din dou surse:

|-oxidarea acizilor grai cu numr impar de
atomi de carbon;

metabolismul aminoacizilor ramificai
(Val, Ileu).
CO
2
H
2
O
ATP
Propionil-CoA carboxilaza
+
Biotin
ADP + P
a
Propionil - CoA
D-metil-malonil-CoA
Metilmalonil-CoA
racemaz
L-metil-malonil-CoA
Metilmalonil-CoA izomeraz
Coenzima vit. B
12
Succinil-CoA
Intermediar al ciclului Krebs
CH
3
C H COOH
CO-S-CoA
CH
3
C HOOC H
CO-S-CoA
COOH
CH
2
CH
2
COOH
H
3
C CH
2
CO S-CoA
Reglarea gluconeogenezei
Reglarea GNG prin:
-concentraia substratelor
-concentraia ATP (nivelul energetic celular)
-modificarea concentraiei enzimelor reglatoare ale GNG
-modificarea activitii enzimelor reglatoare aleGNG.

Intensitatea GNG trebuie s fie invers
proporional cu intensitatea glicolizei.

Reglare hormonal
Insulina reprim transcrierea genelor pentru enzimele
reglatoare ale GNG

induce sinteza glucokinazei i piruvatkinazei hepatice,
enzime ale glicolizei.

insulina stimuleaz glicoliza i inhib lipoliza, condiie
nefavorabil desfurrii GNG.
Glucagonul, glucocorticoizii i adrenalina activeaz
transcrierea genelor enzimelor reglatoare ale GNG;

Prin lipoliza TAG se formeaz

-glicerol, substrat al GNG
-acizi grai energie (ATP)

echivaleni reductori (NADH)

Acetil-CoA rezultat prin |-oxidare activeaz
piruvatcarboxiligaza i inhib piruvat dehidrogenaza, deciznd
intrarea piruvatului n gluconeogenez

Modificarea covalent sau alosteric a
activitii enzimelor reglatoare din GNG

Piruvat-carboxiligaza este activat alosteric de
acetil-CoA.

Fosfoenolpiruvat carboxikinaza, este activat de
creterea concentraiilor ATP i oxaloacetat.

Fructozo-1,6-bisfosfataza este inhibat alosteric de
AMP i fructozo-2,6-bisfosfat, ambii activatori
alosterici ai FFK-1, enzima reglatoare a glicolizei.

Glucozo-6-fosfataza reglarea activitii ei prin
concentraia glucozei sanguine
Lactat
Piruvat
Oxaloacetat
Fosfoenolpiruvat
Fructozo-1,6-bisfosfat
Fructozo-6-fosfat
Glucoz
H
3
PO
4
Fructozo-6-fosfat
ATP
ADP
Glucozo-6-fosfat
H
3
PO
4
ATP
ADP
Fructozo-2,6-
bisfosfat
AMP
Citrat
ATP
AMP
Fructozo-2,6-
bisfosfat
CO
2
ATP
ADP+P
Acetil-CoA
GTP
GDP + CO
2
Fructozo-1,6-
bisfosfat
ATP
Alanin
Acetil-CoA
Acil-CoA
Ingestia de etanol inhib gluconeogeneza



Etanol + Piruvat Acetaldehid + Lactat


Etanol + Oxaloacetat Acetaldehid + Malat

+
+ + =
+
+ H NADH O CH
3
CH
az dehidrogen Alcool
NAD OH
2
CH
3
CH
+
+
+
+ + NAD Lactat
LDH
H NADH Piruvat
+
+
+
+ + NAD Malat
az dehidrogen Malat
H NADH t Oxaloaceta

Calea pentozofosfailor
untul pentozo-fosfailor
Calea fosfogluconatului
Are loc n citosolul celulelor din:
ficat;
esutul adipos;
glanda mamar n lactaie;
cortexul suprarenalelor;
gonade;
eritrocite;
cornee.
cale de degradare oxidativ a glucozei:

-nu se consum O
2

-nu se consum i nu se produce ATP

-se produc pentoze i NADPH


este o cale anabolic
utilizeaz cei 6 C ai glucozei
pentru a face pentoze i
echivaleni reductori

Pentozele servesc la biosinteza:
nucleozidelor;
nucleotidelor;
polinucleotidelor (ARN, ADN),
coenzimelor (NAD
+
, FAD, CoA-SH);
NADPH necesar pentru:
biosinteze reductive:
hormoni steroizi;
colesterol;
acizi grai;
aminoacizi via glutamat dehidrogenaz;
regenerarea G-SH
transformarea Met-Hb n Hb;
funcionarea monoxigenazelor citocrom P450
dependente;
sinteza anionului superoxid ( ), specie bactericid
produs sub aciunea NADPH-oxidazei din membrana
leucocitului.

2
O
Etape majore:
oxidativ i
neoxidativ.

Etapa oxidativ, ireversibil;
glucozo-6-fosfat CO2
2 NADPH
pentoz fosforilat
(ribulozo-5-fosfat)
C
C
C
C
C
C H
2
OPO
3
H
2
OH
H OH
O H H
H OH
H
H
O
C
C
C H
2
OPO
3
H
2
H OH
H OH
C O
C H
2
OH
Glucozo-6-fosfat
NADP
+
NADPH+H
+
Glucozo-6-fosfat
dehidrogenaz
C
C
C
C
C
C H
2
OPO
3
H
2
O
H OH
O H H
H OH
H
O
6-fosfo-glucono-lacton
HOH
Lactonaza
COO
-
C
C
C
C
C H
2
OPO
3
H
2
H OH
O H H
H OH
H OH
6-fosfo-gluconat
NADP
+
NADPH+H
+
dehidrogenaz
6-fosfo-gluconat
CO
2
Ribulozo-5-fosfat
Insulin
(nutritie)
Fructozo-1,6-bisfosfat
Acizi grasi activati
NADPH
C H
C
C
C
C H
2
OPO
3
H
2
O
H OH
H OH
H OH
C
C
C H
2
OPO
3
H
2
H OH
H OH
C O
C H
2
OH
C
C
C H
2
OPO
3
H
2
O H H
H OH
C O
C H
2
OH
Ribulozo-5-fosfat
Ribozo-5-fosfat
Xilulozo-5-fosfat
epimeraza
izomeraza
etapa neoxidativ esut adipos si ficat
-este reversibil


functie de necesitile metabolice ale celulei

Rolul acestei etape:
n primul rnd generare R-5-fosfat
conversia
zaharuri cu 5C din diet n
zaharuri cu 6C i 3C utilizai n glicoliz
pentoze hexoze


Primele enzime implicate:

Transaldolaze

Transcetolaze (cofactor tiaminpirofosfat)

Rearanjaz scheletele atomilor de carbon
3 Glucozo-6-P 3 Ribulozo-5-P
5 NADPH 3 CO
2
epimeraz
epimeraz
izomeraz
Xilulozo-5-P Ribozo-5-P Xilulozo-5-P
Gliceraldehid-3-P Sedoheptulozo-7-P
transcetolaz
Fructozo-6-P
transaldolaz
Eritrozo-4-P
Fructozo-6-P
transcetolaz
Gliceraldehid-3-P
Glicoliz
C
6
C
5
C
5
C
5
C
5
C
3
C
3
C
6
C
6
C
7
C
4
Rezultat net:
Pentoze acizi nucleici

sau

3 moli pentoze 2 moli hexoze
1 mol trioz

Hexozele pot fi reciclate n cale NADPH
Trioza poate intra n: glicoliz
gluconeogenez
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
6-Fosfo-gluconolacton
Acid 6-fosfogluconic
Ribulozo-5-fosfat
lactonaza
glucozo-6-fosfat
dehidrogenaza
6-fosfogluconat
dehidrogenaza
6-Fosfo-gluco
izomeraza
Fructozo-1,6-bisfosfat
Fosfofructokinaza-1
Aldolaza
2 Trioze fosforilate
Piruvat
Calea pentozelor
Glicoliza
glicoliza i untul pentozelor sunt
stimulate de insulin,
Intensitatea caii pentozelor depinde de
starea fiziologic a celulei
calea pentozelor este indus de creterea



Glicoliza este indus de creterea
NADPH
NADP
+
NADH
NAD
+
In hematii
H
2
O
2
H
2
O
G-SH
G-S-S-G
NADP
+
NADPH+H
+
Glucozo-6-P
6-P-Gluconat
Glutation-
peroxidaz
Glutation-
reductaza
Glucozo-6-fosfat
dehidrogenaza
6-fosfo-gluconat
dehidrogenaza
NADP
+
NADPH+H
+
Ribulozo-5-fosfat
Deficiene enzime
Deficiena genetic a transcetolazei - afinitatea extrem de
redus a acesteia pentru TPP (tiaminpirofosfat), duce la
tulburri neurologice i comportamentale

Deficiena de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz, n special n
eritrocit, se exprim n susceptibilitatea crescut a eritrocitului
la hemoliz, determinat de scderea coninutului de G-SH.
-medicamente cu caracter oxidant (aspirin, antimalarice)
accentueaz deficiena enzimatic
In procesul de transformare a glicerolului in
glucoz, primul intermediar glicolitic format
este:
A.Glicerol-3-P
B.Acidul 1,3-bisfosfogliceric
C.Gliceraldehid-3-P
D.Dihidroxiacetonfosfatul
E.Acidul piruvic

Fructozo-1,6-bisfosfat
Fructozo-6-fosfat
Glucoz
H
3
PO
4
ATP
ADP
Glucozo-6-fosfat
H
3
PO
4
ATP
Glucokinaza
ATP
ADP
Glucozo-6-fosfataza
(reticul endoplasmic)
CITOSOL
Fosfofructokinaza-1
Dihidroxiacetonfosfat
Gliceraldehid-3-fosfat
Glicerol-3-fosfat
Glicerol
1,3-Bisfosfoglicerat
3-Fosfoglicerat
2-Fosfoglicerat
Fosfoenolpiruvat
H
2
O
ADP
NAD
+
NADH+H
+
P
NAD
+
NADH+H
+
ATP
ADP
Glicerolkinaza
enzime inactive
enzime inductibile
Fructozo-1,6-bisfosfataza
Eritrocitul i procur energia metabolic prin:
A.Sinteza de pentoze din Glucozo-6-P
B.Gluconeogeneza din aminoacizi
C.Conversia glucozei la lactat
D.Fosforilarea oxidativ cuplat cu ciclul Krebs
E.Conversia lactatului la Acetil~CoA
Ce ci de metabolizare glucoz sunt

eseniale pentru eritrocit ???
Curs 11

Calea acidului glucuronic
Calea acidului glucuronic
cale metabolic de degradare oxidativ
a glucozei

are loc n citosol.
glucozo-1-P

UTP i
UDP-glucozo-pirofosforilaza


UDP-glucoz


UDP-glucuronat


Glucoz
Glucozo-6-P
O
O-P
H
H
H
O H
OH
H OH
H
CH
2
OH
Glucozo-1-P
O
O
H
H
H
O H
OH
H OH
H
CH
2
OH
N
O
CH
2
O
OH OH
P
O
O
-
P
O
O
O
-
N H
O
O
UTP
PP
a
O
O-UDP
H
H
H
O H
OH
H OH
H
COO
-
dehidrogenaz
2NAD
+
2(NADH+H
+
)
H
2
O
Sinteza de
glicogen
UDP-galactoz
Sinteza
glicoproteinelor
Glicozaminoglicani
+ R-COOH
O
H
H
H
H
O H
OH
H OH
O-CO-R
COO
-
|-Glucuronoconjugati
Acid glucuronic
Acid L-gulonic
L-xiluloz
Xilitol
D-Xiluloz
Calea pentozelor
D-xilulozo-5-fosfat
L-gulono-lacton
2-ceto L-gulonolacton
om, maimut, cobai
Acid ascorbic
Glicogen
O
O-UDP
H
H
OH
H
OH
H OH
H
CH
2
OH
UDP-glucoz
UDP-glucuronat
Metabolizarea fructozei
Fructoza din diet:
fructe
miere
zaharoz
Posibiliti de transformare a fructozei

1.Transformarea fructozei n fructozo-6-fosfat.







cantiti mici de fructoz pot fi metabolizate n
esutul adipos i n muchi.
ADP fosfat - 6 - Fructozo
Hexokinaz
ATP Fructoz + +
Glucoza= I
c
2.Transformarea fructozei n fructozo-1-P
Fructokinaza
prezent n ficat
nu acioneaz asupra glucozei
activitatea ei nu este influenat de foame sau insulin

Aldolaza B
prezent n ficat
transform fructozo-1-P n 2 trioze


Glucoz
ATP
ADP
Glucozo-6-P
Gkucokinaza
K
M
=10 mM
Insulin
Hexokinaza
K
M
=0,1 mM
Fructozo-6-P
ATP
ADP
Fosfofructokinaza 1
ATP
Citrat
AMP
Fructozo-2,6-P
2
Fructozo-1,6-P
2
Fosfoenolpiruvat
ADP
ATP
Piruvat
Piruvat kinaza
(activ defosfo)
Insulina
Fructozo-1,6-P
2
Alanin, ATP
Acil-CoA
Acetil-CoA
Glucagon
Insulin
Glucagon
Glucagon
Diet
D-Fructoz D-Sorbitol
NADH+H
+
NAD
+
Fructozo-1-fosfat
fructokinaza
ATP
ADP
Blocat n fructozurie
esential
aldolaza B Blocat n intolerant
ereditar la fructoz
D-Gliceraldehid
Dihidroxiacetonfosfat
alcool
dehidrogenaz
NADH + H
+
NAD
+
Glicerol
Glicerol-3-fosfat
glicerol
kinaz
ATP
ADP
glicerol fosfat
dehidrogenaz
Gliceraldehid-3-fosfat
tiokinaze
Lipide
ATP
ADP
Piruvat sau Lactat
(fructoliz, analog glicolizei)
D-Glucoz
(gluconeogenez)
Glicogen

Lipsa reglrii transformrii fructozei n trioze

poate conduce la lactacidemie sau la

amplificarea lipogenezei

Generarea fructozei din glucoz
(calea poliolilor)
C
C
C
C
C
C H
2
OH
O
H OH
O H H
H OH
H OH
H
C H
2
C
C
C
C
C H
2
OH
H OH
O H H
H OH
H OH
OH C H
2
C
C
C
C
C H
2
OH
O
O H H
H OH
H OH
OH
Glucoz Sorbitol Fructoz
NADPH+H
+
NADP
+
aldoz reductaza
NADH+H
+
NAD
+
sorbitol
dehidrogenaza

Aldozoreductaza se afl n:
cristalin, retin, nervii periferici, ficat, rinichi,
placent, hematii i n celulele din ovare i
veziculele seminale (insulino independente)

Sorbitol dehidrogenaza, oxideaz sorbitolul
cu producerea fructozei, n celulele din ficat,
ovare, sperm i veziculele seminale

fructoza
sursa major de energie pentru spermatozoizi
n veziculele seminale
mitocondriile spermatozoizilor conin LDH
enzim exclusiv citosolic n alte celule

Spermatozoizii pot metaboliza complet
fructoza la CO
2
i H
2
O, prin combinare:
Fructoliz (citosol)
captarea lactatului n mitocondrii
oxidarea lactatului la: - piruvat
- acetil-CoA
- CO
2
i H
2
O.
Nu mai sunt necesare navetele

In hiperglicemie
n diabetul zaharat
activitatea aldozreductazei este foarte crescut
acumulare de sorbitol dar i depleie NADPH, cofactor
al glutation reductazei, enzim implicat n aprarea
antioxidant.

C
C
C
C
C
C H
2
OH
O
H OH
O H H
H OH
H OH
H
C H
2
C
C
C
C
C H
2
OH
H OH
O H H
H OH
H OH
OH C H
2
C
C
C
C
C H
2
OH
O
O H H
H OH
H OH
OH
Glucoz Sorbitol Fructoz
NADPH+H
+
NADP
+
aldoz reductaza
NADH+H
+
NAD
+
sorbitol
dehidrogenaza
In celulele cu sorbitol dehidrogenaza redus
sau absent
retin
cristalin
rinichi
celulele nervoase, sorbitolul este sechestrat n
celule determinnd modificri osmotice prin retenie
de ap

Strile patologice asociate cu acest fenomen:
Cataracta
neuropatia periferic
afeciuni vasculare care pot duce la
nefropatie i retinopatie.


Corelaii clinice

Fructozuria esenial:
lipsa fructokinazei sau defecte ale acesteia

Intolerana ereditar la fructoz
scderea sau absena activitii aldolazei B.
acumulare de fructozo-1-fosfat

hipoglicemie sever dup ingestie de fructoz
(fructozo-1-fosfatul inhib enzima reglatoare
din glicogenoliz)
Metabolismul galactozei
Surse:
hidroliza lactozei alimentare, n intestin
conversia glucozei la galactoz

UDP-glucoza = intermediar n procesul de
transformare a galactozei n glucoz
Galactoza
ATP
ADP
galacto-
kinaza
Galactozo-1-fosfat UDP-Galactoz
UDP-Glucoza
Glucozo-1-fosfat
uridil
transferaza
epimeraza
Sinteza de cerebrozide,
gangliozide, GAG, glicoproteine
UDP-Glucoza
UDP
Glicogen
n
Glicogen
(n + 1)
glicogen sintaza
Lactoza
H
3
PO
4
rest de glicogen
fosforilaza
Glucozo-1-fosfat
Glucozo-6-fosfat
Glucoz
HOH
H
3
PO
4
ATP
ADP
Deficiene enzimatice n metabolismul
galactozei
a.Deficiena galactokinazei duce la
-galactozemie i galactozurie

clinic apare cataracta

galactoza intracelular
galactitol (poliol)
modificri osmotice
cataract la nivelul
cristalinului
Deficiena uridil-transferazei duce la
alterri hepatice
Cataract
tulburri neuropshice

Consecinele deficienei:
acumulare de galactozo-1-fosfat (citotoxic) n ficat i
galactoz liber;
depleie celular de fosfat liber;
apar: icter, leziuni renale, cerebrale, deteriorare
mental, cataract, scdere n greutate