Hipertenso Arterial Sistmica

Prof. Johnny Rgeres Dias de Oliveira

Farmacologista e Citologista Clnico johnnyrogeres@hotmail.com

Introduo

Regulao da Presso Arterial

Sistema Renina Angiotensina Hipertenso Arterial Modelos de Hipertenso Arterial Tratamento Farmacolgico da Hipertenso Arterial

Introduo
O aparelho circulatrio funciona como um sistema viscoelstico com os vasos dispostos em vasos comunicantes

Lei de Poiseuille

Fluxo (Q) = (Pi - Po) r4

8nL

RPT

Diferena de Presso

Viscosidade

Comprimento

RAIO

Regulao da Presso Arterial

Regulao da Presso Arterial

a2 + b

Noradrenalina

NTS Barorreceptores Vago + Aldosterona

a2

CVM + SNS SNS

a1

RPT

b
Reteno Na+ / Volume Fluxo Renal Angio II ECA

Endotlio

Vasoconstritores AII (RAT1) ET, TBx

Vasodilatadores NO, BK, PGI 2 AII (RAT2) Ang-(1-7)

Angio I

PA = DC x RPT

Renina Angiotensinognio
(Figado)

Representao esquemtica da interao entre os principais fatores envolvidos nos mecanismos de controle da presso arterial. EFETORES

Corao
Vasos sanguneos Rim Presso arterial

Neural Prostaglandinas, xido ntrico, endotelinas, etc. MODULADORES LOCAIS Humoral Local CONTROLES
Santos e Simes e Silva

Controle Neural
Reflexo Pressorreceptor ou Barorreceptor
Importante mecanismo de controle reflexo da PA, momento a momento.

Mecanorreceptores arteriais

Nervos vago e glossofarngeo

Diminuio atividade simptica

IX

Aumento atividade vagal

nTS
_

X SNP
+

RVLM

+
nA

PA

CVLM

+ +
SNS

IML

O Reflexo Barorreceptor
Aumento da atividade barorreceptora aumenta a atividade parasimptica para o corao.

Ativao dos barorreceptores

reduz o tnus
simptico para o corao e vasos sanguneos.

Controle Neural
Adaptao dos pressoreceptores arteriais Alteraes para mais ou para menos da presso arterial, desde que sustentadas, deslocam a faixa de funcionamento dos pressoreceptores para o novo nvel de PA (hiper ou hipotenso), que passa a ser reconhecido como normal;

No priva os indivduos hipertensos desse importante mecanismo de controle das variaes momento a momento da PA. Essa adaptao na hipertenso se acompanha de queda de sensibilidade dos pressorreceptores.

Controle Local
Fatores Derivados do Endotlio
Msculo Liso
ET . PGH2 TXA2 O2 Ang II

vasoconstritores

Fluxo Sanguneo
NO. PGI2 EDHF

vasodilatadores

Na hipertenso arterial o equilbrio entre os fatores vasoconstritores e vasodilatadores alterado com uma conseqente atenuao dos efeitos vasodilatadores do endotlio.

Controle Local
xido ntrico
Desempenha papel importante na regulao do tnus vascular e da homeostasia.
Acetilcolina, catecolaminas, ATP, Ang II, shear stress
Clula endotelial

Ca+2 L-arg NOs NO

GMPc que ativa PKG

PKG - ativa canais de K+ induzindo hiperpolarizao ou estimula a sada de Ca+2 do citoplasma da clula
Clula msculo liso

Relaxamento da musculatura lisa vascular - VASODILATAO

Controle Local
Vasodilatao dependente do endotlio e da liberao de xido ntrico em anis de artrias coronrias de porcos (Porsti e cols., 1994);
L-Name

ICI-D8731 PD123177

Controle Local
Endotelina - ET
Mais potente vasoconstritor descrito at o momento, tanto em vasos de maior calibre quanto na microcirculao.

Receptor endotelina
Cell PLC Membrane

Ga Gb

IP3

DAG

Ca2+
PKC contrao

Controle Local

Ca+2

Mitsuhashi e cols. J Clin Invest, 1989.

Aumento de Ca+2 em clulas musculares lisas vasculares de ratos induzidos pela endotelina.

Controle Humoral
Sistema calicrena-cininas (vasodilatador) Peptdeos natriurticos atriais (vasodilatador) Vasopressina (vasoconstritor)

Catecolaminas (hiperatividade simptica na HA)

Sistema renina-angiotensina

Sistema Renina Angiotensina

Sistema Renina Angiotensina (SRA)

Angiotensinognio Angiotensinognio Angiotensina II II Angiotensina I I Aldosterona

ECA Renina

SRA circulante e local (aes autcrina, parcrina e endcrina).

Sistema Renina Angiotensina

Ang II AT1
G

Saralasina Losartan Valsartan Irbesartan

vasos, corao, rins, SNC, rgos reprodutores, trato urinrio, adrenal, pulmo

7 domnios transmembrana

Crtex Adrenal Aldosterona Reabsoro nfron distal

Rim

Intestino

SNC

Sistema Nervoso Perifrico

Msculo Liso Vascular

Corao

Facilitao adrenrgica Reabsoro sdio e gua Sede e apetite para o sal Descarga simptica Resistncia perifrica total Controle da Presso Arterial

Contratilidade

Vasoconstrio

Manuteno ou aumento do volume extra-celular

Dbito Cardaco

 Medula adrenal, pncreas,

ovrio, tecidos fetais e SNC

Ang II

PD-123177 PD 123319 7 domnios transmembrana

A779

Ang-(1-7)

AT2
G

MAS/ AT(1-7)

Tecidos fetais injria tecidual

rim, vasos, crebro

crebro

rim

Corao vasos

Modulador da diferenciao e reparo tecidual

Modulador das aes da Ang II em AT1

Barorreflexo AVP Sem ao dipsognica

Natriurese Antidiurese

Antiarrit. Antiprol.

Vasodilat.

Hipertenso Arterial

Hipertenso Arterial

Doena sistema

multifatorial, cardiovascular

relacionada e no

mudanas morfolgicas e funcionais no controle

autonmico em humanos e animais.

Hipertenso Arterial

Frequentemente

vem

acompanhada

de

outros

fatores de risco cardiovasculares: Nveis elevados de colesterol Lipoprotenas de alta densidade baixa Diabetes Hipertrofia ventricular esquerda

Obesidade

Hipertenso Arterial

Complicaes rgo-alvo Hipertensivas Aterosclerticas

Crebro
Corao Rins

AVC Hemorrgico
Hipertrofia, ICC Nefrosclerose

AVC Isqumico Doena Coronariana

Ateromatose A.Renal

Vasos

Disseco Artica

Aneurisma Arterial

Hipertenso Arterial
Presso Arterial e Risco Cardiovascular

SBH, 2006

Tipos de Hipertenso Arterial

HIPERTENSO identificada.

ARTERIAL

PRIMRIA

OU ser

ESSENCIAL nenhuma

etiologia consegue

HIPERTENSO ARTERIAL SECUNDRIA a uma

determinada condio basal.

Hipertenso Arterial Secundria

Induzida por drogas
Descongestionantes (hiperatividade do sistema simptico);

Anticoncepcionais orais (estrgeno pode promover reteno de sdio e expanso de volume e aumento do angiotensinognio circulante).

Hipertenso Arterial Secundria

Cocana: liberao aumentada de catecolaminas com inibio de sua captao neuronal nas junes neuromusculares, aumento do DC, vasoespasmo preferencial coronrias e arterolas. em cerbro,

Hipertenso Arterial Secundria

Ciclosporina (imunossupressor em transplantes de rgos): aumento de resistncia vascular renal, aumento da liberao de substncias vasoconstritoras e diminuio das vasodilatadoras, depresso funcional dos barorreceptores.

Hipertenso Arterial Secundria

Nefropatia Primria (Doena Renal Crnica)
queda da filtrao glomerular, tendncia de reteno de sal e gua, estmulo inapropriado do SRRA, reduo da resposta natriurtica elevao da PA.

difcil, s vezes, fazer distino entre hipertenso-causa ou efeito, especialmente nos pacientes com insuficincia renal crnica avanada, onde a hipertenso ocorre quase como regra.

Hipertenso Arterial Secundria

Hipertenso renovascular Hipertenso secundria estenose uni ou bilateral da artria renal ou de seus ramos superior a 70%.

Variaes hemodinmicas renais:

1. Aumento da atividade do SRA-aldosterona; 2. Reteno renal de sdio e gua. DC e RPT

PA

Hipertenso Arterial Secundria

Feocromocitoma
Tumor raro de catecolaminas. clulas cromafins produtor de

Norepinefrina RVP Epinefrina - DC e FC PA

Hipertenso Arterial Secundria

Hiperaldosteronismo Primrio
Produo excessiva de aldosterona resultante de adenoma da supra-renal.

Produo autonma e excessiva de aldosterona contedo total de sdio corporal e do volume intravascular

PA

DC e volemia

Etiopatogenia da Hipertenso Arterial

Etiopatogenia da Hipertenso Arterial

Sistema nervoso simptico

1. Hiperatividade simptica por facilitao do efluxo simptico

Maior liberao de catecolaminas

2. Alterao da resposta reflexa dos barorreceptores

O limiar e a faixa de resposta do pressoreceptor deslocam para o nvel de hipertenso, funcionando no sentido de manter em vez de reduzir os nveis pressricos.

Etiopatogenia da Hipertenso Arterial

Mecanismos renais Reescalonamento na relao presso natriurese

Pior balano hidrossalino

Maior reabsoro de sdio e gua Maior renal resistncia de vascular filtrao

Menor taxa glomerular

Crculo vicioso - a hipertenso lesa o rim como?

Espessamento das paredes arteriolares renais (nefroesclerose). Constrio da arterola aferente contra a transmisso da hipertenso sistmica ao capilar glomerular (auto-regulao)

Isquemia e posterior esclerose global do glomrulo com perda do nfron Ocorre adaptaes nos nfrons restantes visando manter a funo renal Essas adaptaes levam perda de mais nfrons, por exemplo, Ang II constringe mais a AE e eleva a PCG aumentando a FG em cada nfron para compensar a perda de filtrao. Isso causa agresso mecnica parede capilar resultando em posterior esclerose.

Etiopatogenia da Hipertenso Arterial

Sistema Renina Angiotensina
Promovem reteno de sdio e gua Angiotensina II

Facilita liberao prsinptica de noradrenalina

Etiopatogenia da Hipertenso Arterial

Sistema Vascular

Vasoconstritores

Vasodilatadores

Disfuno endotelial

Etiopatogenia da Hipertenso Arterial

Mecanismos Cardacos
Hipertrofia concntrica da parede ventricular esquerda ( ps-carga). Aumento da distncia mdia do capilar at a parte central dos micitos, aumentando a distncia de difuso do oxignio e outros nutrientes para os miocitos.

Tanto as adaptaes vasculares quanto as cardacas atuam como amplificadores das alteraes hemodinmicas da hipertenso

Classificao da Presso Arterial (>18 anos)

Classificao PAS (mmHg) PAD (mmHg)

tima Normal Limtrofe Hipertenso Estgio I Hipertenso Estgio II Hipertenso Estgio III

< 120 < 130 130-139 140-159 160-179 180

< 80 < 85 85-89 90-99 100-109 110 < 90

Hipertenso Sistlica isolada 140

O valor mais alto de sistlica ou diastlica estabelece o estgio do quadro hipertensivo. Quando as presses sistlica e diastlica situam-se em categorias diferentes, a maior deve ser utilizada para classificao do estgio.

Modelos de Hipertenso Arterial

Ratos espontaneamente hipertensos (SHR)

RATOS ESPONTANEAMENTE HIPERTENSOS (SHR)
Desenvolvidos por Okamoto e Aoki em 1963; A patognese da hipertenso parece envolver

anormalidades no sistema nervoso central, rins e na regulao neurohumoral; Modelo til para estudar as complicaes da hipertenso em rgos-alvos, estudar agentes farmacolgicos e investigar os determinantes genticos do aumento da

presso arterial.

Aumento de Presso Arterial Sistlica e Diastlica em ratos SHR

Van Gorp e cols. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2000.

Diminuio de complacncia e distensibilidade artica em ratos SHR

Van Gorp e cols. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2000.

Potts e cols. Am. J. Physiol, 1998.

Diminuio de dbito cardaco e resistncia perifrica total em ratos SHR (HT) quando comparados aos ratos Sprague-Dawley (NT) anestesiados no estado basal e aps a ocluso bilateral da cartida.

Diminuio da FC em resposta a alteraes da PA (menor sensibilidade barorreflexa)

A B

Curva de sensibilidade barorreflexa em ratos Wistar (A) e em ratos SHR (B) acordados. A mudana da FC em SHR foi aproximadamente 25% mais baixa que nos ratos wistar,
Thomas e cols. Hypertension, 1997.

Ratos DOCA - sal

RATOS DOCA-SAL hipertenso por

mineralocorticide (deoxicorticosterona) Ratos uninefrectomizados e tratados de com sal

mineralocorticide

sobrecarga

(deoxicorticosterona e NaCl a 1%);

Apresentam aumento da presso sangunea com aumento de peso cardaco e renal;

Os ratos DOCA-sal apresentaram aumento significante na presso sangunea sistlica e hipertrofia cardaca quando comparados aos animais sham. A Ang-(1-7) infundida cronicamente no preveniu estes efeitos.

Grobe e cols. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006.

Os ratos DOCA-sal apresentaram aumento significante na deposio de colgeno na parede ventricular esquerda, evidenciando menor complacncia ventricular. A Ang-(1-7) infundida cronicamente preveniu este aumento.

Grobe e cols. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006.

Inibio da NO sintase
O xido ntrico (NO) desempenha importante papel na regulao da resistncia vascular sistmica, exercendo efeito vasodilatador tnico.
Administrao oral crnica de L-NAME (inibidor da NO sintase), promoveu hipertenso persistente associada a leso renal.

Baylis e cols. J. Clin. Invest., 1992.

Inibio da NO sintase
Kassab e cols. (1998) demonstraram que a inibio crnica de NO com L-NAME promoveu importantes modificaes na hemodinmica sistmica e regional de ratas acordadas.
L-Name Controle

Presso arterial mdia (mmHg)

Resistncia perifrica total (mmHg/ml/min/10og) Dbito cardaco (ml/min)

137 6 *
5.08 0.58 * 87.4 8.4 *

96 2
2.90 0.44 113.3 11.1

Observou ,tambm, importante reduo do fluxo sanguneo regional para o corao, pulmes, fgado, msculos diafragma e esqueltico.

Inibio da NO sintase
Cunha e cols. (1993), observaram aumento da atividade simptica central e ausncia de tnus vagal para o corao em modelo experimental de hipertenso induzido pela adminitrao crnica de L-NAME (hiperatividade simptica). Pollock e cols. (1993), demonstraram que o tratamento crnico com inibidor de ECA ou antagonista de receptor AT1 da Ang II, so capazes de prevenir a instalao ou reverter a hipertenso e a leso renal promovidos com o tratamento crnico com L-NAME (participao do SRA).

Hipertenso Renovascular
Modelo de hipertenso baseado na reduo do fluxo sanguneo renal (HIPERTENSO DE GOLDBLATT).
Constrio artria renal
Constrio artria renal

Rim ntegro

Clipe de prata

Hipertenso Goldblatt tipo 2 rins, 1 clipe: 2R1C

Hipertenso Goldblatt tipo 1 rim, 1 clipe: 1R1C

Hipertenso Renovascular
Em ratos com hipertenso de Goldblatt 2R1C, a hipertenso caracterizada por um aumento na atividade da renina plasmtica devido diminuio da presso de perfuso renal no rim clipado e aumento de Ang II circulante dentro de 2 a 4 semanas.
Os nveis de renina so quase indetectveis. 2R1C A concentrao de renina 3 a 4 vezes maior que o normal.

Amplamente utilizados como modelo de hipertenso de renina alta e na avaliao de antagonistas de receptores angiotensinrgicos.

Hipertenso Renovascular

Helle e cols. Am J Physiol Renal Physiol , 2006

Aumento da presso sangunea sistlica em ratos controle, sham-operados e hipertensos 2 rins 1 clipe (2R1C) durante o desenvolvimento de hipertenso renovascular.

Coartao da Aorta
Reduo de mais de 50% da luz da aorta por meio de fio de algodo entre as artrias renais, onde o grau de constrio definido por uma haste metlica.

Esse modelo leva hiperativao do SRA com aumento dos nveis pressricos.

Coartao da Aorta

Gironacci e cols., 2007, demonstraram nveis elevados de angiotensinas no plasma e em tecidos de ratos submetidos coarctao da aorta, evidenciando que a hiperatividade do SRA promove elevao da presso arterial neste modelo de hipertenso renovascular.

Hipertenso Neurognica
Descrito por Krieger em 1964;

Definida como um aumento permanente da presso

arterial resultante de uma alterao fundamentalmente neural (central ou perifrica); Pode ser decorrente de leses do SNC (NTS) ou decorrentes da deaferentao dos barorreceptores

arteriais (DSA);

Hipertenso Neurognica
A principal causa da elevao aguda da presso

arterial a hiperatividade simptica;

Um dos modelos mais utilizados para estudar barorreceptores. a

regulao reflexa da PA e FC, quando se quer excluir os

Hipertenso Neurognica

Hipertenso Neurognica
Ausncia de mudanas reflexas na FC elicitadas por injees de fenilefrina (A) e nitroprussiato de sdio (B) em ratos submetidos a desnervao sino-aritca quando comparados a ratos intactos.

Schreihofer e cols. Regulatory Integrative Comp. PhysioZ, 1994.

Modelos Transgnicos

Exemplos de alguns modelos de adio e deleo de genes em animais experimentais para alterar fentipos associados com doenas cardiovasculares
Manipulao gnica Gene adicionado Renina Angiotensinognio Renina/angiotensinognio Peptdeo natriurtico atrial Gene deletado (Knockout) xido ntrico sintase endotelial Hipertenso Hipertenso Hipertenso Hipotenso Fentipo

Hipertenso e aumento variabilidade pressrica

da

Rev Bras Hipertenso 8, 2001.

Modelo Transgnico de Hipertenso Lew.Tg(mRen2)

PAM = 200 2 mmHg FC = 237 4 bpm

Lisinopril e losartan produziram significante diminuio da presso arterial sistlica. Nenhum dos tratamentos tiveram efeito sobre a FC.
Jesup e cols. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006.

Modelo Transgnico que superexpressa Ang-(1-7) L3292(A1-7) Aumento de dbito cardaco e reduo de resistncia perifrica total

Botelho-Santos e cols., 2007

L3292 (A1-7)

Botelho-Santos e cols., 2007

Vasodilatao em vrios leitos vasculares

Camundongo knockout para o receptor Mas da Ang-(1-7)

Mas-/-

Mas+/+

Mas+/+

Mas-/-

Santos e cols. Hypertension, 2006.

Os camundongos knockout para o receptor Mas da Ang-(17) apresentaram piora da funo cardaca in vivo.

Camundongo knockout para o receptor Mas da Ang-(1-7)

40

Dbito Cardaco

Resistncia Perifrica Total mmHg.ml-1.min.100g

30

Wild-type Knockout

125 100 75 50 25 0

ml/min

20

10

Resistncia vascular regional

15

mmHg.ml-1.min.g

*
10

90 80

* *

mmHg.ml-1.min.g

70

60
50 40 30 20 10

rim

adrenal

VE

pulmo

crebro bao mesentrio Botelho-Santos e cols., 2008.

Tratamento Farmacolgico

Tratamento Farmacolgico
Incio dcada de 1940 hipertenso leve a moderada no era considerada fator de risco (resposta obrigatria e essencial para garantir perfuso); At Segunda Guerra Mundial dieta ou simpatectomia dorso-lombar (D8-L2); Em 1987 Tigerstedt, demonstrou que o extrato de rim, injetado endovenosamente em coelhos, induzia resposta

pressrica.

Tratamento Farmacolgico
Meta-anlise de 29 ensaios clnicos randomizados e controlados com placebo Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration (2000) mostrou que diferentes regimes anti-hipertensivos, reduziram: 20 a 25% a incidncia de infarto de miocrdio;

35 a 40% eventos crebro-vasculares;

> 50% episdios de insuficincia cardaca; 19 a 31% eventos coronarianos (< 140/90 mmHg); 37 a 56% eventos coronarianos (<130/80 mmHg).

Benefcios de menores nveis pressricos

Estudos

Preveno de AVC
Du e cols., 1997.

Preservao da funo renal

Em diabticos: Lewis e cols. Em nefropatias: Peterson e cols., 1995.

Preveno e reduo da progresso de ICC

Krumholz e cols., 1977 Singer, e cols., 1995

Reduo de mortalidade
Em diabticos: HOT Study, Hannson, L.; et al.; Lancet, 351, 1998

UKPDS, BMJ, 317, 1998

Estratificao de risco cardiovascular e deciso de tratar a hipertenso

Estgio presso (mmHg) da Grupo de risco A arterial (nenhum fator de risco, sem DOA/DCCV) Grupo de risco B (> 1 fator de risco, no incluindo diabetes, sem DOA/DCCV) Grupo de risco C (DOA/DCCV e ou diabetes + outros fatores de risco)

Pr-hipertenso (120-139 / 80-89)

Modificao estilo de vida

do Modificao estilo de vida

do Modificao do estilo de vida e teraputica medicamentosa

Estgio 1 (140-159 / 90-99)

Modificao do Modificao do Modificao do estilo de vida (at estilo de vida (at estilo de vida e 12 meses) 6 meses) teraputica medicamentosa Modificao do Modificao do estilo de vida e estilo de vida e teraputica teraputica medicamentosa medicamentosa Modificao do estilo de vida e teraputica medicamentosa

Estgio 2 ( 160 / 100)

DOA/DCCV: doena de rgos-alvo / doena clnica cardiovascular

Adaptado do VII Joint National Committee

Drogas anti-hipertensivas atuais

Diurticos Bloqueadores beta e alfa-adrenrgicos Inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) Antagonistas dos canais de clcio Antagonistas de receptor de angiotensina II (ARA II)

Perspectivas Inibidores de renina

Fluxograma para o tratamento da HA Monoterapia Diurtico Betabloqueador IECA Bloqueadores dos canais de clcio ARA II Associao de anti-hipertensivo

Classes distintas em baixas doses

Resposta inadequada ou efeitos adversos

Adicionar o segundo antihipertensivo Aumentar a dose da associao Adicionar o terceiro antihipertensivo

Aumentar a dose

Substituir a monoterapia

Trocar a associao

Resposta inadequada Adicionar outros anti-hipertensivos

Diurticos
Tiazdicos e Correlatos (mais usados)
Hidroclorotiazida Clortalidona Indapamida Drenol, Clorana Higroton Natrilix 12,5-50mg 12,5-50mg 1,5-2,5mg 12-18 24-72 12-18

Diurticos com ao na ala de Henle (usado em situaes de hipertenso associada insuficincia renal com baixa taxa de filtrao glomerular e insuficincia cardaca com reteno de volume) Nome comercial
Furosemida Bumetamida Lasix, Diusix Burinax

Dose
40-120mg 1-2 mg

Ao (hs)
4-6 6

Diurticos
Diurticos poupadores de potssio (baixa eficcia diurtica, porm quando associado, so teis na preveno e tratamento de hipopotassemia)

Espironolactona Amiloride Triantereno

Aldactone 25-100mg C/ tiazdico: Moduretic 50/5 C/ furosemida: Diurana 40/50

8-12 12 6

Diurticos
Mecanismo de ao
Efeitos diurtico e natriurtico, com diminuio do volume extracelular;

Reduo persistente da resistncia vascular perifrica aps 4 a 6 semanas.

Diurticos tiazdicos: Inibem a reabsoro de sdio no tbulo contorcido distal.

Diurticos poupadores de potssio: bloqueiam os receptores de aldosterona (espironolactona) e os canais de sdio epiteliais (amiloride) no tbulo distal. Interferem com a reabsoro de sdio e excreo de potssio e hidrognio.

Diurticos de ala (furosemida): inibem o cotransportador Na/K/2Cl bloqueando a reabsoro de cloro e sdio;

Diurticos Tiazdicos
Situaes que exigem cautela de uso:

associado a digitlicos - induzem intoxicao digitlica atravs de distrbio metablico; pacientes com doenas renais diminuem a filtrao glomerular, no possuindo atividade em clearance abaixo de 20ml/min; insuficincia heptica induzem ao coma atravs do distrbio metablico; diabtico aumentam a resistncia insulina, aumentando a glicemia.

Bloqueadores beta e alfa-adrenrgicos

Medicamento
Betabloqueadores Atenolol Bisoprolol Metoprolol Nadolol Pindolol Propanolol Carvedilol Alfabloqueadores Doxazosina Prazosina Terazosina

Nome comercial

Genrico

Atenol Biconcor Selozok Cogard Visken Inderal Coreg

Atenolol Cloridrato de propanolol -

Bloqueadores Alfa-adrenrgicos
No so frmacos de tratamento da hipertenso;

primeira

escolha

para

Uso associado ao aumento de insuficincia cardaca congestiva; Mais usado em casos de hipertrofia prosttica benigna.

Bloqueadores beta-adrenrgicos
Mecanismo anti-hipertensivo: Reduo de DC; Reduo de secreo de renina; Readaptao dos barorreceptores arteriais; Diminuio das catecolaminas na sinapses nervosa.

Reduo da morbidade e da mortalidade cardiovasculares em grupos de pacientes com idade inferior a 60 anos e no apresentam desfechos favorveis na reduo de AVC.

Bloqueadores beta-adrenrgicos
Utilizados como teraputica inicial em situaes clnicas como: Hipertensos com taquicardia em repouso (fibrilao atrial) Portadores de insuficincia cardaca Infarto agudo do miocrdio ou angina prvios.

Bloqueadores beta-adrenrgicos
Podem causar reaes adversas, como: Elevao moderada nos nveis plasmticos de glicose Diminuio da sensibilidade insulina Reduo do colesterol-HDL

Hipertrigliceridemia.

Efeitos mais relacionado dose .

Bloqueadores beta-adrenrgicos
Contra-indicao: Pacientes asmticos obstrutiva crnica; Bradicrdicos; Portadores de bloqueio trio-ventricular; ou com doena pulmonar

Diabticos mal controlados;

Portadores de quadros depressivos.

Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina

Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina

Medicamento
Enalapril Captopril Lisinopril Benazepril Fosinopril Perindopril Ramipril Trandolapril Quinapril

Nome comercial
Renitec Capoten Zestril Lotensin Monopril Coversyl Triatec Gopten Accupril

Genrico
Maleato de enalapril Captopril Lisinopril Cloredrato de benazepril Ramipril -

Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina

IM

Angina instvel

CRVM

9.541 pacientes de alto risco tratados com ramipril (IECA) 5 a 10 mg/dia apresentaram reduo da mortalidade e morbidade cardiovasculares, infarto do miocrdio, AVE e emergncia de novos casos de diabetes, assim como reduo da PA (ensaio clnico HOPE).

Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina Os resultados do HOPE aprovaram o ramipril como agente anti-hipertensivo apropriado na preveno de novos casos de infarto do miocrdio, acidente vsculoenceflico e mortalidade por todas as causas, em pacientes de alto risco, incluindo diabticos.

Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina

Nveis creatinina

Captopril protegeu contra a deteriorao na funo renal em nefropatia diabtica.

Dilise ou transplante

Foram mais efetivos que outros agentes anti-hipertensivos em reduzir a proteinria e retardar o declnio da funo renal, principalmente em pacientes diabticos.

Lewis e cols., 1993

Infuso ICV de ramiprilato (inibidor de ECA) melhorou em 40% a sensibilidade da bradicardia barorreflexa em ratos SHR.

Heringer-Walther e Hypertension, 2001.

cols.

Evidenciando importante papel dos IECA na melhora da resposta barorreflexa da FC em animais hipertensos.

Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina Efeitos colaterais dos inibidores da ECA Tosse seca Angioedema (elevam concentrao de BK) Hiperpotassemia (em pacientes com insuficincia renal
crnica)

Reduo da filtrao glomerular com aumento dos nveis sricos de uria e creatinina (em pacientes com
hipertenso renovascular bilateral ou unilateral)

Gravidez (complicaes fetais)

Antagonistas de Receptor AT1

Angiotensinognio Renina Bradicinina
INIBIDORES DE ECA

Angiotensina I

Vias alternativas (quimases, tripsina, catepsina)

ECA Fragmentos inativos Angiotensina II

ARA II

Vasoconstrio proliferao celular Matriz extracelular fibrose

AT1

AT2

Vasodilatao crescimento celular

Antagonistas de Receptor AT1 (ARA II)

Medicamento
Losartana Irbesartana Candesartana Olmesartana Telmisartana Valsartana

Nome comercial
Cozaar Aprovel Atacand Benicar Micardis diovan

Genrico
Losartan potssico -

Nmero de grupos funcionais (vermelho) e atividade biolgica (amarelo)

*: IC50 de contrao induzida por AII em aortas de coelhos
OH COOH

N N

N N N

O N COOH

(7)
(0.08nM)

N N N NH

(5)
(1.80nM)

HOOC

(5)
(0.59nM)

N N N NH

Olmesartana
N O N COOH

Telmisartana
N N O

Valsartana
N N Cl OH

(6)
N

N N NH

(5)
(1.30nM)
N

N N NH

(4)
(19.0nM)

N N N NH

(0.09nM)

Candesartana

Irbesartana

Losartana

Koike H et al, Annu. Rep. Sankyo Res Lab. 2003; 55:1-91.

Olmesartana Interao com receptor AT1

HO O

VI

VI

V V

IV III IV

Stios de ligao
N N N N

Receptor AT1 (regies 3-6 transmembrana)

Olmesartana

Yanagisawa et al. J Med Chem. 1996; 39: 323-338

Efeitos dos BRAs na contrao da aorta de cobaias induzida por angiotensina II

Mizuno M et al. Eur J Pharmacol. 1995;285:181-188.

Antagonistas de Canal de Clcio Medicamento

Diidropiridnicos Amlodipina Nifedipina Felodipina Isradipina Lacidipina Nitrendipina Manidipina Lerdanidipina No-diidropiridnicos Verapamil Diltiazen

Nome comercial
Norvasc Adalat Splendil Lomir Lacipil Caltren Manivast Zanidip Dilacoron Cardizen

Genrico

Besilato de amlodipina Nifedipina Nitrendipina Cloridrato de verapamil -

Antagonistas de Canal de Clcio So eficazes em situaes que acompanham a hipertenso arterial, tais como angina de peito e arritmias cardacas. Disponveis para uso clnico em duas categorias:

diidropiridnicos que bloqueiam preferencialmente os canais de clcio tipo L (envolvidos no controle da

contratilidade miocrdica e da musculatura lisa vascular);

no-diidropiridnicos.

Seleo do agente anti-hipertensivo

Condio
Sem comorbidades Hipertenso sistlica do idoso Angina Angina com diabetes ou disfuno do VE

Escolha
Diurticos Diurticos, antagonistas de clcio Betabloqueador, antagonista de clcio IECA, betabloqueador e antagonista de clcio Betabloqueador, antagonista de clcio ARA II IECA, antagonista de clcio, diurticos, betabloqueadores ARA II, antagonista de clcio, diurticos, betabloqueadores IECA, betabloqueadores, diurticos ARA II Betabloqueador; acrescenta IECA se funo do VE estiver comprometida Antagonista de clcio Diurticos + IECA IECA, ARA II, antagonista de clcio

Fibrilao atrial Tosse induzida por IECA Diabetes tipo 1 com proteinria
Diabetes tipo 2 com proteinria Insuficincia cardaca Intolerncia a outros anti-hipertensivos Infarto do miocrdio

Doena vascular perifrica AVC prvio Insuficincia renal com proteinria

Inibidor de Renina
Angiotensinognio Renina Bradicinina
INIBIDORES DE ECA

Angiotensina I

Vias alternativas (quimases, tripsina, catepsina)

ECA Fragmentos inativos Angiotensina II

ARA II

Vasoconstrio proliferao celular Matriz extracelular fibrose

AT1

AT2

Vasodilatao crescimento celular

Inibidor de Renina

A inibio da renina por Aliskiren promoveu diminuio na concentraes plasmticas de peptdeos angiotensinrgicos. Houve tambm, diminuio da presso arterial sistlica durante a infuso de aliskiren na dose de 25 e 50 mg/kg,dia.

Bibliografia
Revista da Sociedade Brasileira de Hipertenso. Volume 10, n 2, 2007.
Tpicos Especiais em Hipertenso Arterial.SOHERJ, 2008.

Journal of Cardiovascular Pharmacology. Voluem 46, n 5, 2005.

Revista Brasileira de Hipertenso. Volume 8, n 1, 2001. Revista Brasileira de Hipertenso. Volume 13, n 4, 2006. Hypertension Primer. The Essentials of High Blood Pressure, 2008. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

OBRIGADO!!!