Coqueluche grave, evolucin y exsanguineotransfusin como tratamiento alternativo.

Serie de casos
Int. Bobadilla Universidad de Los Andes

INTRODUCCION
Es una enfermedad altamente contagiosa y un importante problema de salud pblica, incluso en pases con alta cobertura de inmunizacin activa. En Chile es una ENO definida por el MINSAL como cuadro caracterizado por tos >7 das, acompaada de paroxismos de tos, estridor inspiratorio o vmito inducido por la tos, en neonatos y lactantes la tos con estridor final (gallito inspiratorio) puede ser reemplazada por apneas repetidas. Su agente etiolgico es Bordetella pertussis, un cocobacilo gram negativo de reservorio humano exclusivo, de transmisin respiratoria. A pesar de la relativa baja mortalidad, a nivel mundial es uno de los principales agentes infecciosos letales. Los < 1 ao, concentran la mayor morbimortalidad, siendo el principal grupo de riesgo para presentar coqueluche grave

 Se define como coqueluche grave cuando se asocia a leucocitosis extrema, convulsiones, neumona, insuficiencia respiratoria grave e HTP responsables del colapso cardiovascular. La HTP es consecuencia de un sndrome de hiperviscosidad y trombosis arteriolar que se produce por accin directa y liberacin de toxinas por parte de la bacteria; es refractaria al manejo convencional y a las distintas teraputicas como xido ntrico inhalado (ONi) y oxigenacin por membrana extracorprea (ECMO). La evolucin fatal se asocia con la edad < 1 ao, prematurez, hiperleucocitosis y la neumona al momento del ingreso. La reduccin de la masa circulante de leucocitos, como la remocin de toxinas, seran una opcin vlida en el tratamiento; en estudios recientes se lograron buenos resultados mediante exanguinotransfusin (ET) y leucodeplecin.

CUADRO CLINICO
El coqueluche grave en lactantes y neonatos puede manifestarse con accesos de tos tan intensos que pueden causar cianosis, bradicardia y paro respiratorio.

Convulsiones y encefalopata se producen en 0,1 a 0,2% de los casos, ocasionadas por hipoxia cerebral durante los paroxismos de tos y tal vez por accin directa de la toxina pertussis.

La complicacin ms frecuente es la neumona (6% -15% de los casos), siendo esta junto al desarrollo de la HTP la complicacin ms grave, ambas relacionadas con alta mortalidad. Otras complicaciones son sinusitis, OMA, sobreinfeccin viral y bacteriana.

CARACTERISTICAS DEMOGRAFICAS a. Pacientes

< 1 ao (90% < 6 meses) Slo la prematurez ha sido relacionada con un aumento del riesgo de mortalidad. Sin embargo la mayora son previamente sanos, sin patologa perinatal y el nico factor de riesgo es ser lactante menor. En la era prevacuna la coqueluche neonatal era una forma rara de presentacin, sin embargo se ha visto un incremento en este grupo, probablemente debido la disminucin de la inmunidad transplacentaria al reducir el efecto booster al bajar la prevalencia en la poblacin .

b. Presentacin
Debido a la edad de los pacientes los sntomas caractersticos estn ausentes, siendo la principal razn del subdiagnstico. Al comparar los grupos de coqueluche letal y no, se ha descrito la neumonia al momento de hospitalizacin y la hiperleucocitosis como factores de riesgo de evolucin grave. No se ha encontrado un valor absoluto de GB que lograra predecir la evolucin letal. Un signo clnico de importancia es la presencia de dificultad respiratoria asociada a taquicardia sinusal, un evento comn que debiera ser considerado como un signo precoz de alarma.

c. Evolucin
Evolucin estereotipada: hipoxemia grave refractaria a tratamiento, HTP que lleva a colapso cardiocirculatorio que no responde a terapia. Rol de la toxina pertussis, que disminuye vasodilatadores del endotelio como el NO, y favorece a vasocontrictores locales como la endotelina-1 promoviendo un vasoespasmo. Ademas es un conocido factor promotor de leucocitosis perifrica. Otros postulan un proceso vascultico local, secundario a la injuria del epitelio respiratorio y progresivamente del endotelio vascular. Tambin se describen trombos leucocitoclsticos en vasos venosos pulmonares, postulando la hiperleucocitosis como agente mecnico de la HTP, pudiendo explicar en parte la refractariedad al tratamiento.

TRATAMIENTO
Eritromicina es el pilar fundamental. Estudios clsicos mostraron que el beneficio principal, es en la fase catarral de la enfermedad, acortando el periodo sintomtico ulterior. An no hay consenso sobre si el inicio en la fase paroxstica disminuye la duracin del periodo sintomtico. La eritromicina elimina a la bacteria dentro de los 5 das de inicio, acortando el periodo de contagio que puede ser hasta 4 semanas. La aparicin de nuevos macrlidos con eficacia demostrada, ha mostrado beneficio en mejorar la tolerancia y disminuir las reacciones adversas gastrointestinales de la eritromicina. Si bien la duracin y la dosificacin, sobre todo en menores de 2 aos, an no han sido bien determinadas, en la actualidad los nuevos macrlidos son seguros.

Enfoque teraputico del paciente con CG

Requiere desde un inicio monitorizacin en intensivo. Habitualmente los pacientes evolucionan hacia un SDRA, asociado a signos de falla miocrdica aguda. Las evidencias clnicas de HTP son impredecibles, por ello se debe de tener siempre un alto ndice sospecha. Es indispensable establecer una adecuada monitorizacin invasiva, uso de ecocardiografa y en lo posible medir en forma invasiva a travs de la instalacin de un catter de arteria pulmonar la presin de sta. El tratamiento fundamental es de soporte, se basa en mantener una oxemia adecuada y hemodinamia con PAM sobre el nivel de la Presin Arterial Media Pulmonar (PAMP), intentando mantener una resistencia vascular pulmonar baja y de esto no ser posible aumentando la resistencia vascular sistmica, manteniendo una perfusin suficiente.

Exanguineotransfusin (ET)
Hiperleucocitosis en valores mayores a 10 6 /mm 3 descrito como factor riesgo de muerte en CG por un factor mecnico al formar trombos leucocitoclsticos en vasos pulmonares. El objetivo es disminuir la cantidad de GB circulantes, disminuyendo el efecto mecnico en la vasculatura pulmonar.
Si disminuye la toxemia por TP no ha sido estudiado, pero es llamativo que pacientes que han requerido repetir el procedimiento por una realza de GB en <6 hrs, el acenso de GB tras repetir, ha sido mucho menor, lo que pudiera ser explicado por el efecto de arrastre de la toxina durante el recambio. La recomendacin es realizarla no slo como rescate, ya que una vez que se ha desarrollado HTP e inminente colapso cardiovascular, ninguna terapia es efectiva. An no se determina en qu recuento leucocitario estaran indicadas las terapias de la citoreduccin, ya que an slo hay reportes de casos y series, sin estudios prospectivos sistemticos al respecto.

OBJETIVOS
General: Describir la evolucin de los pacientes que presentaron coqueluche en el perodo 01/01/2003- 31/3/2011 internados en Terapia Intensiva Polivalente de esta institucin. Especfico: Describir la evolucin de los pacientes que recibieron ET como tratamiento alternativo. Anlisis estadstico: Se realiz con el programa STATA 9.0; los valores de las distintas variables fueron expresados en medias y desvos estndar o medianas e intervalo intercuartilo

OBJETIVOS
Presentacin de los casos: Anlisis retrospectivo de historias clnicas de todos los pacientes internados en las UTI Polivalente del Hospital Garrahan con diagnstico de coqueluche confirmado por PCR entre enero 2003-marzo 2011. Las variables analizadas al momento del ingreso a UTI fueron: edad, sexo, peso, das de evolucin de la enfermedad previo al ingreso a UTI, esquema de vacunacin completo segn edad, enfermedades previas, nacido de trmino o no, causa de ingreso a UTI (fallo respiratorio, fallo hemodinmico y/o apnea) y PIM II (ndice de mortalidad peditrica).

 Durante la evolucin en UTI se revis: Taquicardia sinusal (> 190 por minuto sostenida por 2 h, sin otra causa que justifique su presencia), HTP (confirmada por ecografa) y su tratamiento (convencional, ONi y/o vasodilatadores como sildenafil) Requerimiento de ARM y cantidad de das, requerimiento de ventilacin de alta frecuencia oscilatoria, hipoxemia (PAFI < 200 y/o IO >13) Mximo valor de GB y plaquetas Necesidad de DVA, requerimiento de hemofiltro y/o adrenalina a dosis > 0,2 g/kg/min, como expresin de falla orgnica y bajo gasto cardaco. ET como tratamiento alternativo, el uso de ECMO, la presencia de coinfeccin viral y/o complicaciones (neumona, al ingreso; convulsiones y/o neumotrax en su evolucin) y mortalidad.

 En los sometidos a ET se describi al momento de efectuarla el valor absoluto de GB y plaquetas, como el PELOD (Pediatric Logistic Organ Dysfunction), el nmero de volemias que se exsanguinotransfundieron, los valores de GB y plaquetas a las 12 h del procedimiento y la mortalidad.

RESULTADOS

 Se realiz ET en 9 pacientes. La decisin de efectuarla estuvo a cargo del mdico tratante. De los 9 procedimientos, 2 se efectuaron en 2007, 2 en 2008 y los otros 5 en 2011.

Como el criterio dependi de los mdicos tratantes, las condiciones clnicas al momento de efectuarlo fueron distintas en los 9 casos.
El 2011 (n= 5) intentaron realizarse en forma precoz, antes de que se instalaran la HTP y la hipoxemia refractaria, incluso en pacientes que no se encontraban en ARM ni presentaban requerimiento de DVA (en 3 de los 5 casos). El procedimiento se justificaba por el valor absoluto de GB, que en todos los casos era >95 000/mm3. Los otros 4 tratamientos efectuados en 2007 y 2008 fueron llevados a cabo como terapia de rescate, una vez que las condiciones clnicas desfavorables (HTP, hipoxemia, DVA) estaban presentes, adems de la hiperleucocitosis. Todos esos pacientes fallecieron, mientras que en 4 de los 5 procedimientos llevados a cabo en 2011 los nios sobrevivieron.

 En todos los tratamientos se efectu el recambio de 2 volemias: 1 requiri una segunda ET a las 24 h de la primera por aumento de los GB luego del primer procedimiento. 1 debi suspender el tratamiento habiendo realizado el recambio de 1 volemia por hipotensin; este paciente fue puesto en ECMO por indicacin de los mdicos tratantes con desenlace fatal.

 El procedimiento fue bien tolerado en los dems casos, la reduccin de la masa de leucocitos posterior al procedimiento fue de un 53,5%; En 6 casos, adems de la leucodeplecin, se constat disminucin de la FC, mejor oxigenacin, objetivable por oximetra y/o PAFI, disminucin en el requerimiento de DVA. En 3 pacientes, no se evidenci otro beneficio. La mortalidad de los pacientes expuestos a este tratamiento fue del 55,5% (n= 5).

DISCUSIN
Despus de los trabajos de Pierce y Mikelova, que demostraron asociacin entre hiperleucocitosis y mortalidad en pacientes con coqueluche grave, surge la hiptesis de que la leucodeplecin sera una opcin vlida para el tratamiento de estos casos. El primer trabajo sobre ET que aparece en la bibliografa (2004) pertenece a Romano y cols., que comunican dicho procedimiento en una paciente de 3 meses con coqueluche grave y resultado satisfactorio en la reduccin de la masa leucocitaria y mejora en los parmetros de oxigenacin. En 2006, Donoso y cols., publican una serie de 3 pacientes sometidos a ET, tambin con resultados favorables. El estudio de Rowlands y cols., presenta la mayor serie publicada (19 casos); en l se demuestra la reduccin de la mortalidad de los pacientes con coqueluche grave expuestos a leucodeplecin mientras se encontraban en ECMO, comparado con el registro histrico sin una estrategia de leucorreduccin intensiva (45% contra 10%).

 Nuestro centro no dispone de ECMO como recurso teraputico y que los 9 procedimientos de ET efectuados en el perodo enero 2003-marzo 2011 no se realizaron en situaciones ideales/experimentales, sino por indicacin de los mdicos tratantes en el momento que consideraron oportuno; posiblemente, aqu radique la diferencia en la supervivencia de los pacientes sometidos a ET en el perodo 2011 (4 de 5), cuando se la llev a cabo en forma precoz antes de que se presentasen las condiciones clnicas desfavorables, sustentada por la mayor evidencia bibliogrfica. La bibliografa no ha establecido cul es el valor absoluto de glbulos blancos, ni la condicin clnica en que se justifica llevar a cabo el procedimiento de ET. Su realizacin temprana sujeta a estrictos protocolos podra ser una opcin vlida en el tratamiento de estos pacientes. Se requieren estudios con otro diseo para determinar la real magnitud de la ET y el momento oportuno para llevarla a cabo.

CONCLUSIN
La coqueluche grave se asocia con alta mortalidad. La ET redujo la masa leucocitaria en un 53,5% y podra ser una alternativa al tratamiento, pero se requieren ms estudios para aseverarlo