AINES

DRA JANET QUISPE VARGAS REUMATOLOGA

AINEs
Analgsicos Antipirticos Antiinflamatorios Analgsicos no Narcticos: Para distinguirlos
de los analgsicos opioides

Analgsicos AntiInflamatorios No
Esteroideos (AINES): Para distinguirlos de los esteroides

AINEs
No han recibido un nombre propio Deberan ser llamados:
Inhibidores de la Ciclooxigenasa
Inhibidores de la Sntesis de
Prostaglandinas

Clasificacin
Hasta el ao 1998 se consideraba racional clasificar a los AINES segn su estructura qumica:

AINEs: Mecanismo de Accin

Inhibicin de la ciclooxigenasa Inhibicin de la sntesis de

prostaglandinas (PGs)

Prostaglandinas: sntesis

Substrato (precursor) Ac. Araquidnico

Velocidad de reaccin

Producto (metabolito)

Ciclooxigenasa

PGG2, PGH2

Concentracin de Substrato

Cascada del cido araquidnico

Suprime Activacin plaquetaria

AGREGANTE PLAQUETARIO CITOPROTECTORAS MUCOSA ESTOMACAL

TXA2/PGI2 PROTROMBTICA

Liberacin de cido araquidnico

Formacin de endoperxidos

La ciclooxigenasa convierte el cido araquidnico en PGG2

La peroxidasa convierte la PGG2 en PGH2

Fase 2

Sntesis de Prostaglandinas
HOOC

Fase 3
O

COOH O O OH CH 3

CH 3 OH OH

TxA2

O O
OH

PGI2

COOH CH 3

PGH2
HO COOH

O COOH CH 3

Reductasa
HO

CH 3 O
COOH CH 3

HO

OH

OH

PGE2
HO OH

PGD2

PGF2

Ciclo-oxigenasa (COX)
Inicialmente pareca haber solamente una enzima en la sntesis de PGs, llamada sintasa de PGs o ciclo-oxigenasa Posteriormente se han detectado otras enzimas:
COX-2 COX-3

Prostaglandinas: sntesis
Enzima Constitutiva
Producida en forma contnua en las clulas Los productos que forma participan en la funcin celular normal La actividad vara de acuerdo con los estmulos fisiolgicos

Enzima Inducible
Normalmente no se encuentra en la clula La produccin es inducida por estmulos especficos Generalmente se expresa en condiciones patolgicas

Para algunas respuestas se necesita de la cooperacin de enzimas constitutivas e inducibles

Ciclooxigenasas: COX-1

Expresada normalmente
en las clulas Participa en la sntesis de PGs que desempean un importante papel en la

fisiologa celular
Sitio activo de la enzima

Ciclooxigenasas: COX-1

Cromosoma 9
Localizada en el retculo endoplsmico Existe en la mayora de las clulas del organismo

Ciclooxigenasas: COX-2

Cromosoma 1

Localizada en retculo
endoplsmico y membrana nuclear

Ciclooxigenasas: COX-2

Sitio activo de la enzima

Es inducida en las clulas por estmulos especficos Inflamacin

COX2: Estmulos inductores

Inflamacin, reparacin y transformacin celular Cristales de urato monosdico Clulas sinoviales, fibroblastos, condrocitos,
Sitio activo de la enzima

clulas mononucleares y
neutrfilos

Isoformas de la Ciclo-oxigenasa
Estmulo Fisiolgico Estmulo Inflamatorio

COX-1 Constitutiva
PGE2 Rion etc

Macrfagos/Otras Clulas

COX-2 INDUCIDA
Proteasas Otros Mediadores de Inflamacin

TXA2
Plaquetas

PGs
PGI2 Endotelio Mucosa gstrica

Inflamacin

Isoformas de la Ciclo-oxigenasa
Estmulo Fisiolgico Estmulo Inflamatorio

COX-1 Constitutiva
PGE2 Rion etc

Macrfagos/Otras Clulas

COX-2 INDUCIDA
Proteasas Otros Mediadores de Inflamacin

TXA2
Plaquetas

PGs
PGI2 Endotelio Mucosa gstrica

Inflamacin

Expresin Constitutiva de la COX-2

Se ha demostrado que la COX-2 se expresa en forma constitutiva en diversos tejidos:

Estmago Rin Sistema Nervioso Central Utero Endotelio Vas respiratorias y vasos pulmonares
Ermert et al. Am J Respir Cell Mol Biol 18:479-488, 1998

PROSTAGLANDINAS
Actan en receptores de membrana
acoplados a Protenas G. Dependiendo del tipo celular, la Protena G activada puede estimular o inhibir la formacin de AMP cclico, o activar la va del

fosfatidilinositol con liberacin de calcio

intracelular.

PGs en Inflamacin

Vasodilatacin Aumento de permeabilidad capilar Aumenta el paso de lquido del espacio vascular al intersticio Dolor Sensibilizacin de nociceptores

PGs en Inflamacin

La administracin de PGs reproduce las fases del proceso inflamatorio Para una respuesta completa son necesarios los dems mediadores qumicos

PGs en Dolor
La administracin cutnea de PGs induce dolor, similar al observado en lesiones inflamatorias
Las PGs inducen sensibilizacin de los nociceptores Las PGs participan en la sensibilizacin de las neuronas sensitivas de los cordones posteriores de la mdula espinal

Balance de estimulacin e inhibicin del nociceptor a nivel perfrico

PRINCIPALES INFLUENCIAS SOBRE EL ESTMULO DOLOROSO EN EL SITIO DE LA INFLAMACIN

Prostaglandinas: amplifican Oxido ntrico: inhibe

AINES: MECANISMO DE ACCIN

espinal y supraespinal de la sntesis de prostaglandinas

neurotransmisin de glutamato en mdula espinal

Mecanismos va descendente inhibitoria serotonrgica Centrales liberacin de opioides endgenos canales de potasio en neuronas nociceptivas

AINES: MECANISMO DE ACCIN

Inhibicin de la sntesis de prostaglandinas Mecanismos Perifricos Disminucin de la produccin de prostaglandinas en leucocitos Activacin de la va del xido ntrico-GMPc

Uso de AINES

Eficacia versus Seguridad

AINEs

Inhibicin de sntesis de PGs

Efectos Teraputicos

Reacciones Indeseables

Analgsico Anti-inflamatorio Antipirtico Prevencin secundaria

Gastropata Renales Cutneas Pseudoalrgicas

SEGURIDAD DE LOS AINES

FACTORES DE RIESGO PARA LOS EVENTOS GASTROINTESTINALES CAUSADOS POR AINEs

Factores de Riesgo* Establecidos Posibles

Historia de lcera pptica

Historia de sangrado de tubo digestivo superior Dosis altas de AINEs Esteroides Anticoagulantes orales Edad avanzada (>70 aos) Enfermedad grave

Mal estado de salud

Alcohol Tabaquismo H pylori?

* La combinacin de factores aumenta el riesgo

Wolfe et al. N Engl J Med 340:1888, 1999

AINES no selectivos
Reacciones adversas conocidas Lesiones gstricas y duodenales, inhibicin de la funcin plaquetaria, broncoespasmo, insuficiencia renal, etc. Poblaciones en riesgo bien identificadas.

Mecanismo de accin Inhibicin de COX-1 y COX-2

SORPRESAS TE DA LA VIDA
Se supone que los inhibidores selectivos de COX-2 producen menos efectos colaterales que los AINES no selectivos En un reciente estudio, realizado por la Universidad de Pittsburgh de enero de 1999 a junio de 2002 la incidencia de eventos adversos fue similar con inhibidores selectivos de COX-2 y con AINES no selectivos (Verrico et al., Ann.
Pharmacother. 2003;37:1203)

Seguridad Gastrointestinal

Se supone que los inhibidores selectivos de COX-2 producen menos reacciones adversas GI que los AINES no selectivos

Seguridad Gastrointestinal
En un reciente estudio, la incidencia
de eventos adversos fue similar con

inhibidores selectivos COX-2 y con

AINES no selectivos
Verrico et al., Ann. Pharmacother. 2003;37:1203

Eventos Adversos de AINES

Tipo No selectivos Selectivos COX-2

Alrgicos/inmunol. Sangre
Cardiovascular S.N.C. Gastrointestinal Renal/electrolitos Total

10 5
0 1 16 6 38

4 7
6 1 13 17 48

Dao Gastrointestinal con Inhibidores Selectivos de COX-2?

La COX-1 es la encargada de producir prostaglandinas en la situacin fisiolgica: funcin de proteccin
La COX-2 se encarga de producir prostaglandinas en la situacin patolgica. Se induce por la inflamacin: funcin de curacin La COX-2 se induce cuando la accin de la COX-1 no es suficiente y comienza una lesin

Si se inhibe la COX-2 y hay una pequea lesin en la mucosa, se impide su curacin y sta puede evolucionar hasta una lcera, incluso hasta hemorragia gastrointestinal alta
A dosis altas, se pierde la selectividad por la COX-2
Wallace, 2002

ACCIONES VASODILATADORA DE LA PGI2 Y VASOCONSTRICTORA DEL TXA2 Vasoconstriccin TXA2 COX1

Msculo liso Msculo liso
Estimula agregacin

plaquetas

Endotelio

Inhibe agregacin

COX2

PGI2 Vasodilatacin

REGULACIN LOCAL DEL FLUJO SANGUNEO

Requerimientos de O2 y nutrientes

VASODILATACIN VS. VASOCONSTRICCIN

COX1
PGI2 TXA2

COX2
PGI2

TXA2

Eventos CV por Inhibicin Selectiva de la COX2

Plaquetas Clulas endoteliales

Tromboxano A2
Induce agregacin plaquetaria

Prostaciclina (PGI2)
Inhibe la agregacin plaquetaria

Hemostasis

Trombosis

Eventos CV por Inhibicin Selectiva de la COX2

Plaquetas Clulas endoteliales

COX-1

AINEs no selectivos

COX-2

Tromboxano A2
Induce agregacin plaquetaria

Prostaciclina (PGI2)
Inhibe la agregacin plaquetaria

Hemostasis

Trombosis

Eventos CV por Inhibicin Selectiva de la COX2

Plaquetas
COX-1

Clulas endoteliales
COX-2

Coxibes

Tromboxano A2
Induce agregacin plaquetaria

Prostaciclina (PGI2)
Inhibe la agregacin plaquetaria

Hemostasis

Trombosis

Riesgo cardiovascular o riesgo gastrointestinal?

AINES No selectivos Riesgo Gastrointestinal

Inhibidores Selectivos de COX-2 Riesgo Cardiovascular