Grigoriu Bogdan

Ianuarie 2009
 Fate of Untreated Pulmonary Tuberculosis in Sanatorium
Patients, Long-Term Follow-Up, Barmelweid, Switzerland
100

"Open" tuberculosis
80
Per cent dead

60

40
"Closed" tuberculosis
20

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Years after first admission
W. Krebs. 1930. Die Falle von Lungentuberkulose in der aargauischen Heilstatte
Krebs W. Beitr Klin Tbk 1930;74:345-79
Barmelweid aus den Jahren 1912-1927 Beitrage zur Klinik der Tuberkulose 74: 345 - 79
Tratamentul tuberculozei
= Administrarea de antibiotice cu efect asupra
MTB (chimioterapie antituberculoasa)

Decizia administrarii tratamentului –

argumente:
epidemiologice
clinice
radiologice
examenul microscopic al sputei
Necesitatea de a asocia mai multe antibiotice
pentru tratamentul tuberculozei deriva din
caracteristicile de crestere a MTB si a evolutiei
populatiilor bacteriene
 Populatiile
micobacteriene
Localizare
intracelular
Extracelular
Ritm de multiplicare
rapida
lenta
Intermitenta
Rezistenta la tratament
Mutatii somatice care survin aleator cu o
frecventa constanta in functie de zona
chromozomica
 Efectul medicamentelor
antiTB
Efect bactericid - pe populatii cu X rapida
 ↓ rapid populatiilor micobacteriene (dispare
contagiozitatea)
 ↓ durata tratamentului
 favorizeaza trecerea in faza de X lenta/intermitenta

Efect sterilizant - pe populatii cu X

lenta/intermitenta
 preventia recidivelor
 contribuie la ↓ duratei trat.
 trebuie administrate de la inceput

Postefectul = permite administrarea la intervale

mai mari de 3-4x timpul de 1/2
Efectul medicamentelor
antiTB
Dinamica lenta a multiplicarii micobacteriene

+
Postefectul antibiotic al medicamentelor
antiTB
⇓

Administrare medicamentelor
in priza unica zilnica
intermitenta (de 2-3 ori pe saptamana)
 Chimiorezistenta
apare prin mutatie genica spontana in
populatiile micobacteriene salbatice (1 la 105-
108)

mutant rezistent la 2 antiTB – 1010 la -1013

(mutatii independente intre ele)

leziunile cavitare - 108-109 ⇒ populatie

micobacteriana insuficienta pentru aparitia
spontana a mutantilor multirezistenti daca
sunt utilizate cel putin 2 ATB

DAR durata tratamentului fiind de aprox 200

zile => riscul rezistenta = 108 x 100 = 1010 =>

3 antituberculoase
 Chimiorezistenta
Chimiorezistenta dobandita – monoterapie cu
un medicament antiTB

Chimiorezistenta initiala – infectare cu o

tulpina deja rezistenta - creste riscul esecului
pentru ca numarul de antituberculoase scade
=> dezvoltarea seriala de rezistente la
tratament
 Cerinte tratament
antituberculos

Asociere de minim trei antituberculoase

eficiente
+
Efect bactericid + Efect sterilizant
+
Durata suficienta
⇓
Sterilizarea organismului ⇒ prevenirea
recidivelor
 Istoricul tratamentului
Marea majoritate a trialurilor moderne au fost
realizate de MRC
Tuberculoza a impus PRIMUL trial randomizat din
istorie : Streptomicina vs bed rest
De-a lungul timpului au fost testate multiple
combinatii ale drogurilor disponibile
1982: Primul tratament standard: 6 luni de
rifampicin + isoniazida + pirazinamida si
etambutol in primele 2 luni
 Medicamente antiTB
De prima linie Izoniazida
Rifampicina
eficienta ↑ Pirazinamida
toxicitate ↓ Etambutol
Streptomicina
utilizate in regimurile standard

De rezerva
eficienta ↓
toxicitate ↑
utilizate in regimuri individualizate in TB
multichimiorezistenta (MDR)
Izoniazida (INH, I)
Activitatea bactericida cea mai intensa
Actioneaza in special pe populatiile
cu multiplicare rapida
extracelulare

Rifampicina (RMP, R)
Intens bactericida
Efect sterilizant potent
Activa pe toate populatiile micobacteriene
INH + RMP
Antituberculoase majore
RMP

Asocierea lor timp de 9 luni

vindecarea TB cu germeni sensibili
previne aparitia chimiorezistentei si recidivelor

INH INH INH INH INH INH INH INH INH

RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP

Pirazinamida (PZM, Z)
Modest bactericida
Efect sterilizant potent
Actioneaza pe populatii intracelulare, la pH
acid

Asocierea PZM in primele 2 luni de

tratatament permite scaderea duratei la 6 luni
INH INH INH INH INH INH INH INH INH

RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP

⇓
INH INH INH INH INH INH
IN
RMP RMP RMP RMP RMP RMP H
RM
PZM PZM P IN
H
RM
P IN
H
RM
P
Streptomicina (SM, S)
1943 by Albert Schatz
Efect bactericid modest
Nu are efect sterilizant

Etambutol (EMB, E)

• Efect bacteriostatic modest

• Nu are efect sterilizant
 INH INH INH INH INH INH

RMP RMP RMP RMP RMP RMP

PZM PZM

⇓
INH INH INH INH INH INH

RMP RMP RMP RMP RMP RMP

PZM PZM

EMB/SM EMB/SM
Dozele medicamentelor
antiTB la adult
Administrare
zilnica (6/7 sau 7/7) intermitenta (3/7)
Doza uzuala Doza max. (mg) Doza uzuala Doza max.
(mg/kC/priza) (mg/kC/priza) (mg)
H 5 300 10 600

R 10 600 10 600

Z 30 2000 40 2500

E 25 1500-1600 30 2000
S 20 1000 20 1000
Principii de tratament
antiTB
Asociere de medicamente antiTB active
2 faze
initiala (intensiva) – reducerea rapida a
populatiei micobacteriene
de continuare – distrugerea micobacteriilor
restante
Durata tratamentului – lunga (sterilizeaza
organismul + previne recidivele)
Ritm de administrare:
zilnic/intermitent
priza unica, a jeun
Principii de tratament
antiTB
H + R (6 luni) + Z (in primele 2 luni)
vindeca > 95% din TB cu germeni sensibili
constituie baza regimurilor de tratament antiTB

Asocierea de S/E
protejeaza fata de monorezistenta initiala
 Regimuri terapeutice
Reg Tipuri de cazuri Regim terapeutic
1 TBP BAAR+ (caz
INH INH INH INH INH INH
nou)
Cat 1 RMP RMP RMP RMP RMP RMP
TBEP severa PZM PZM
EMB/SM
2 TBP BAAR+ INH INH INH INH INH INH INH INH
Cat 2 (retratament) RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP
EMB EMB EMB EMB EMB EMB EMB EMB
PZM PZM PZM
SM SM

3 TBP BAAR-
INH INH INH INH INH INH
TPEP nonsevera RMP RMP RMP RMP RMP RMP
PZM PZM

4 TBP BAAR+ cu Individualizat

Individualizat esecul unui
retratament
 Adaptarea tratamentului

Daca la sfarsitul perioadei intensive pacientul este

BK + durata acestei faze se prelungeste cu o luna
Rezistenta la PZM (M Bovis) = > 9 luni
Rar = laptele pasteurizat
Rezistenta la INH
Evolutie favorabila => +7 luni de RMP + ETB
Neafavorabil sau BK +++ de adaugat cel putin un
alt antituberculos (chinolone)
 Adaptarea tratamentului
MDR = aditia de monorezistente
Cel putin 3 (preferabil 4-6 Antituberculoase active
40% opresc unul din medicamente din cauza
efectelor secundare)
Antibiograma +++
Tratament de atac 3-6 luni (frecvent mai mult)
Cel putin un an de la negativare
Complianta +++
 Lista de prioritati
Aminozid
 Streptomicina> amikacina/kanamicina>capreomicina (nu
exista rezistenta incrucisata)
Pirazinamida
Etambutol
Izoniazida in caz de rezistenta de nivel jos ??
Chinolona
(moxifloxacina>levofloxacina>ofloxacina>ciprofloxacina)
Etionamida/protionamida (nu daca rezistenta low-level la
INH = mutatie inhA)
Cicloserina
PAS
Tiacetazona (NU HIV)
Linezolid (oxazolindinone)
ALTE: Amixocilina/clavulanat, claritromicina, clofazimina
 Noi medicamente
Diarylquinoline
Nitroimidazopyrani
Gatifloxacina
 Locul chirurgiei
Indicatii exceptionale
Pentru cei cu rezistente ++ si prognostic
nefavorabil
Chirurgia de rezectie
Leziuni strict localizate si pacient operabil
(functional)
Ideal la un pacient care s-a negativat la examenul
direct
Urmat de un tratament post operator “normal”
PNTX – solutie “de avarie”
 Corticoterapia
Daca pacientul este deja sub corticoizi (trat de
substitutie sau trat indispensabil pt o alta boala
=> doza trebuie crescuta cu aprox 50% (efect
inductor al RMP)
Obligatorie in meningitele tuberculoase, utila in
pericardite
Foarte rar cand starea generala este foarte
alterata
Nu modifica succesul tratamentului
DAR trebuie sa fim SIGURI ca MTB este sensibil
 Adaptarea tratamentului
Insuficienta renala
Clearance > 30ml/Kg
 ATENTIE la ETB (efecte secundare +++) = 15 mg/Kg
Clearance <30 ml/Kg
 ETB 7-10 mg/kG, INH 3-4 mg/Kg, PZM 15 mg/Kg
Dializati:
 Tratament de 3 ori pe saptamana DUPA fiecare dializa
 ETB doar daca BK ++ (pt protectia RMP si INH)

 ETB= 10 mg/Kg, INH 3-4 mg/Kg

HIV+
Conversie mai lenta
Posibila utila prelungirea tratamentulu
Anti TNF= oprit tratamentul cu anti-TNF
reluat dupa controlul tuberculozei
Paciente insarcinate
INH+ RMP = OK
PZM = date putine : foarte probabil poate fi
administrata (recomandat in Romania)
Localizari extrapulmonare
Putine date
Tratament standard
Prelungit eventual tratamentul in functie de
ranspunsul la tratament
 Evaluarea initiala a
pacientului
Localizarea TB: pulmonara, extrapulmonara
Tratamente antiTB anterioare
Alti factori:
sarcina (H,R,Z,E se pot adm.)
medicatie concomitenta (anticonceptionale,
anticoagulante orale)
Boli asociate:
 diabet zaharat
 insuficienta renala cronica
 hepatita cronica
 infectie HIV/SIDA
Monitorizarea
tratamentului
1. Aderenta la tratament

2. Eficienta tratamentului

4. Monitorizarea efectelor adverse

Aderenta la tratament
DOT (directly observed therapy) –

Comprimate cu combinatii fixe de

medicamente (HR /HRZ) – impiedica
monoterapia indusa de efectele secundare
 Eficienta tratamentului
Monitorizare clinica
scaderea/disparitia febrei
reducerea/disparitia tusei
revenirea apetitului alimentar
cresterea in greutate

Monitorizare bacteriologica - cea mai

importanta !!!!!
Tratament eficient
Negativarea sputei in microscopie la sfarsitul
fazei intensive (absenta negativarii →
prelungirea fazei intensive la 3 luni)

Negativarea persistenta in culturi a sputei in

cursul tratamentului, incepand de la sfarsitul a
4 luni de tratament

Completarea certa a intregului tratament,

chiar in absenta examenelor bacteriologice
Tratament ineficient
Examen bacteriologic al sputei pozitiv
(microscopie / cultura) incepand de la sfarsitul
a 4 luni de tratament
Oprirea prematura a tratamentului

Reluarea tratamentului (retratament)

confirmare bacteriologica obligatorie
antibiograma obligatorie (suspiciune mare de
chimiorezistenta)
Monitorizarea efecte
adverse
Hepatita medicamentoasa
principalul efect advers
determinata de H, R si/sau Z
mai frecventa la cei cu alcoolism cronic, boli
hepatice cronice
monitorizarea enzimelor hepatice (TGO, TGP) la
cei cu factori de risc sau cu enzime crescute la
debutul tratamentului
depistare: clinica (simptome) sau prin citoliza
hepatica
atitudine: ↑5x ⇒ oprirea H,R,Z (±SE la cei gravi
sau foarte contagiosi) urmata de reluarea
secventiala pentru identificarea medicamentului
incriminat care va fi oprit definitiv
Monitorizarea efecte
adverse
Eruptii cutanate (S, E)

Neuropatie periferica (H) – piridoxina

Surditate, vertij (S)

Nevrita optica retrobulbara (E)

Purpura trombocitopenica, anemie hemolitica,

insuficienta renala acuta (R)

Tratamente adjuvante
Corticoterapia 0.5mg/kC/zi, 5-6 sapt.
meningita TB
pericardita TB
 Nu are efecte in TB pulmonara, pleurala,
primara

Tratament chirurgical
– complicatiile TB
– TB cu germeni polichimiorezistenti
Controlul tuberculozei
in comunitate
 Elaborarea unor strategii in cadrul unui
Program National de Control
 Obiective:
1. Vindecarea a 85% din cazurile cu frotiu
pozitiv.
2. Diagnosticul a minim 70% din cazurile de
tuberculoza din comunitate
Componentele
programului de control
1. Rolul autoritatilor guvernamentale
2. Rolul diagnosticului bacteriologic
3. Organizarea tratamentului antituberculos
4. Asigurarea necesarului de medicamente
5. Evaluarea periodica a eficientei acestui
program
 
Organizarea
tratamentului
Regimuri standardizate de scurta durata
Sub directa observare
Folosirea combinatiilor medicamentoase

Programele DOTS
Evaluarea individuala a
tratamentului
Vindecat: tratament corect, 2 controale
bacteriologice negative
Tratament incheiat: tratament corect, fara
control bacteriologic
Esec terapeutic: BK pozitiv dupa luna 4 de
tratament
Deces: deces prin orice cauza
Abandon: intrerupere a tratamentului min. 2 luni
Pierdut: nu poate fi evaluat
Evaluare periodica a
programului
Evaluare prin analiza de cohorta
Proportia de cazuri confirmate bacteriologic
Proportia de cazuri vindecate
Proportia de cazuri negativate la 2 luni de
tratament (indicator precoce de eficienta)
Organizarea depistarii
Depistare pasiva: printre simptomatici
Ex. bacteriologic: minim 3 spute
Examen radiologic
Depistare activa: in grupurile populationale cu
risc foarte ridicat
Preventia tuberculozei si
a infectiei tuberculoase

Administrarea gratuita a tratamentului

Administarea chimioprofilaxiei:
 contacti cu varsta sub 5 ani
 selectiv pentru cei cu varsta 5-35 ani
Infectati HIV
Vaccinare BCG
Alte obiective ale
programului de control a
tuberculozei

Supravegherea rezistentei bacteriene

Supravegherea prevalentei infectiei HIV
Controlul de calitate a laboratoarelor de
bacteriologie
Concluzii
Tuberculoza: problema de sanatate publica
Necesitatea unui program national de control
Implicarea intregului personal in indeplinirea
obiectivelor
Necesitatea evaluarii periodice