BRUCELOSIS

R2 PURILLA

Resea Historica
Brwer y Lehnent - 1878 a 1880 determinan el carcter infeccioso de los abortos en bovinos. Este trmino se adopt en honor de Bruce - 1887. (Humanos) Bernhard Bang 1897. (vacas, cabras, ovinos y caballos) Zammit -1905. (Cabras al hombre) Traum 1914. (Cerdo) Alice Evans 1920. (Zoonosis)

BRUCELOSIS
Distribucin: rea del Mediterraneo Pennsula arbica Subcontinente indio Mxico Centro y Sudamrica

BRUCELOSIS
Infeccin zoonotica de manifestaciones mltiples, tambin llamada fiebre malta, fiebre ondulante o fiebre del mediterrneo. Cocobacilo Gram negativo facultativo intracelular. 4 especies pueden causar enfermedad en humanos: B. melitensis, B. abortus, B. canis, B. suis

Zoonosis
El hombre puede infectarse por:
Ingestin: leche, queso y derivados lcteos sin pasteurizar. Contacto: con animales infectados o con sus productos, 60%-70% de todos los casos en el medio rural. Contacto con orina, productos gestacionales Inhalacin: trabajadores de la lana y de laboratorio clnico. Inoculacin: veterinarios, matarifes y personal de laboratorio. Reference - BMJ 2008 Mar

Actividades con riesgo:

Ganaderos Veterinarios Personal de camales Inspectores de carne Personal de laboratorio Poblacin que consume queso o leche de cabra no pasteurizados

Brucellas duran:
75 das en fetos de animales 10 das en la leche a10C 10 das en agua a 25C 30 das en helados 142 das en la mantequilla 2 meses en los quesos En garrapatas pueden encontrarse hasta 27 meses.

Reference - BMJ 2008 Mar 29

Clasificacin y tipos antignicos

Tres especies son importantes patgenos en humanos: B. melitensis, en ovejas y cabras, es la fuente ms importante de brucelosis en humanos. B. abortus B. suis

Clasificacin y tipos antignicos

Brucella abortus Reses Bfalos Camellos Yaks Bisontes Brucella melitensis Cabras Gamuzas Ovejas En algunos sitios Camellos En Israel se ha descrito un brote en terneros alimentados con leche de cabra

Clasificacin y tipos antignicos

Brucella suis
Biovares 1, 2 y 3: Cerdos salvajes Biovar 2: Liebres salvajes Biovar 4: Renos Caribes Depredadores

Brucella canis
Perros que crecen en cautiverio

Clasificacin y tipos antignicos

B. abortus Reservorio: -Reses Transmisin: -Ocupacional Edad: Sexo: B. melitensis -Cabras -Productos
lcteos

-Adultos -Cualquiera -Varones: 95% -V/M: 1

Clasificacin y tipos antignicos

B. abortus
Distribucin: -EEUU

B. melitensis
-Pases rabes del Asia -Latinoamrica -Mediterrneo

Puertas de entrada
1. 2. 3. 4. Boca Conjuntivas Tracto respiratorio Piel con abrasin Los organismos se difunden a travs de los fagocitos mononucleares a los lugares reticuloendoteliales. Pequeos granulomas revelan una respuesta mononuclear

Brucelosis: Diferencias Clnicas

B. abortus
Patogenicidad: Patrn clnica: -Baja -Enfermedad leve -No hay cronicidad

B. melitensis
-Alta -Ms severa -Recidivas -Formas crnicas (1-5%)

PUERTA DE ENTRADA Y DISEMINACION

Patognesis
Contacto de animales o carcasas con abrasiones drmicas o saco conjuntival (todas las brucelas) O va oral (B. melitensis) Ingreso a linfticos regionales (intestinales para la B. melitensis) y luego diseminacin hematgena al R.E.S.

Viven y se intracelular Multiplican En clulas Fagocticas (macrfagos)

Brucelas

suero

Actividad Bactericida limitada

Clula T CD4 virgen

LPS

Respuesta tipo TH1 (FNT, INFg, IL1 y 2)

Produccin de anulan Adenina y guanina

Sistema Mieloperxido H2O2

Productos intermedios Reactivos con oxigeno cronicidad

Activacin de macrfagos

Superoxido dismutasa elimina Cu Zn

Eliminacin

Caractersticas patognicas
Tendencia a invadir y persistir en el husped a travs de la inhibicin de la apoptosis. 15-30% sobreviven luego del fagosoma los cuales rpidamente acidifican el medio en que se encuentran. La replicacin bacteriana tiene lugar en le REP sin afectar la integridad celular. La Ig M aparece durante la 1ra sem. de la infeccin y la Ig G durante la 2da., ambas hacen pico durante la 4ta sem.

Presentacin clnica
Los sitios mas comunes de localizacin son:
1.Osteoarticular: artritis perifrica, espondilitis y especialmente sacroileitis 20-30% 2.Genitourinario: especialmente orquiepididimitis: 2-40% de hombres. 3.Neurobrucellosis: como Meningitis 1-2% 4.Endocarditis: 1% 5.Abscesos hepticos: 1%

Formas Clnicas
Brucelosis aguda Brucelosis ondulante Brucelosis crnica

Presentacin clnica de brucelosis

AGUDO
Edad Artralgias Fiebre alta Hepatomegalia Esplenomegalia Compromiso hematolgico Trastornos psiquiatricos Dao ocular Adultos jvenes, nios frecuente 95% 66% 50-70% ocasional No No

FORMA ONDULANTE
Adultos jvenes frecuente 50-70% 50% <40% Frecuente Ocacional Raro, 1-2%

CRONICA
> 40

No Ocasional Raro Raro Depresin Frecuente, 5-10%

Brucelosis Aguda (B. melitensis): Cuadro Clnico

Fiebre Diaforesis profusa Malestar general Cefalea Baja de peso Artralgias (50%) Artritis Mialgias *Lumbalgia *Estreimiento *A veces diarrea (sobretodo en viajeros)

Brucelosis Aguda (B. melitensis): Cuadro Clnico

Incubacin: 2-8 semanas Sntomas inespecficos: Fiebre, diaforesis, malestar general, anorexia, cefalea, lumbalgia, dolores osteomusculares. Pocos signos: Linfadenopata (10-20%), esplenomegalia (20-30%), hepatomegalia (2060%)

Brucelosis Aguda (B. melitensis): Cuadro Clnico

Hepatitis es comn :leve transaminasemia, puede desarrollar ictericia y abscesos hepticos. Leucopenia y relativa linfocitosis con anemia y trombocitopenia. La pancitopenia puede ser multifactorial: hiperesplenismo y compromiso de MO. La tasa de recada es de 10% que ocurre usualmente despus del 1 ao de infeccin

Brucelosis Aguda (B. melitensis): Cuadro Clnico

Si la enfermedad no es tratada: Los sntomas pueden continuar por 2 a 4 semanas Puede haber fiebre ondulante, con intervalos de fiebre y sntomas de 10 das de evolucin. Complicaciones: artritis, sacroiliitis, espondilitis (10%), CNS: meningitis (5%), uvetis y ocasionalmente epididimoorquitis. En contraste con los animales, el aborto no es un aspecto de brucelosis en la mujer gestante.

Sndrome articular-distribucin por edad

Sacroiletis %
100 80 60 40 20 0 <15

Artritis perifrica %
100 80 60 40 20 0 <15 15-35 35-55 >55

Edad (aos)

15-35

35-55

>55

Edad (aos)

Artritis mixta
100 80 60 40 20 0
<15 15-35 35-55 >55

Espondilitis %
100 80 60 40 20 0 <15 15-35 35-55 >55

Edad (aos)

Edad( aos)

BRUCELOSIS
En pases con Br. melitensis, el cuadro clnico es ms severo en mujeres que en hombres: Trombocitopenia severa Artritis Severidad clnica Probablemente asociado con deficiencia de hierro porque la Brucela crece rpidamente en esta condicin
Gotuzzo E., et al. Annals Rheum Dis 1987; 46: 506.

Artritis brucelar

28/92 pacientes (30%) desarrollan complicaciones Artritis era ms comn en mujeres que en hombres: 34.5% vs. 8.1% (p<0.01)

Gotuzzo E., et al. Annals Rheum Dis 1987; 46: 506.

Prpura trombocitopnica severa segn el sexo

a. Masculino Femenino 6/485 21/605 p<0.05

b. Depsito de hierro en mdula sea SI NO

Masculino Femenino

3 6

1 12

p<0.02

Gotuzzo E., et al. Annals Rheum Dis 1987; 46: 506

Brucelosis Ondulante (B. melitensis): Cuadro Clnico

Se presenta despus del segundo mes de la infeccin no controlada 25-30% de los casos en rea endmica (antes era el 75%) Refleja ausencia de Tx o terapia incompleta Hay compromiso heptico y artritis nimo levemente depresivo A veces: Uvetis u orcoepididimitis Puede ser causa de fiebre de origen oscuro

Brucelosis Crnica (B. melitensis): Cuadro Clnico

Se presenta cuando la infeccin se prolonga ms de un ao Dos formas: Localizada No localizada

Brucelosis Crnica (B. melitensis): Cuadro Clnico

Forma no localizada:
Cuadro clnico de lumbalgia, artralgias, sudoracin y sntomas depresivos. Especialmente en mujeres Diagnstico diferencial con el sindrome de fatiga crnica

Brucelosis Crnica (B. melitensis): Cuadro Clnico

Forma localizada:
Espondilitis o uvetis (o episcleritis) No hay fiebre ni sntomas sistmicos Se presenta en adultos 5-10% de todos los casos

Manifestaciones Neurolgicas

En adultos se presentan en el 5 al 10% de los casos de brucelosis En nios son raras. Menos del 1%

Manifestaciones Neurolgicas
Compromiso de conciencia Meningitis Encefalitis Sindromes meningovasculares Disfuncin parenquimal Neuritis ptica Neuropata/Radiculopata Abscesos cerebrales Abscesos epidurales (con paraparesia)

Manifestaciones Neurolgicas
Meningitis por Brucella:
5% de los casos De inicio o en la evolucin Rigidez de nuca: 50% LCR: -Pleocitosis con linfocitosis -Hiperproteinorraquia -Glucosa normal o baja -Cultivo (+) en 50% -Anticuerpos especficos (+) -ADA (+) = 10-20 U/l

IgM e IgG?
Ig M aparece durante la 1ra sem

de la infeccin Ig G durante la 2da Ambas hacen pico durante la 4ta sem

Diagnstico indirecto: Aglutinaciones

1.

Rosa de Bengala:
De especial utilidad en zonas no endmicas, en las que se realiza como mtodo de "despistaje". Utiliza como antgeno una suspensin bacteriana a la que se ha aadido el colorante rosa de bengala, enfrentndola al suero sin diluir del enfermo. Proporciona una aproximacin diagnstica en pocos minutos con una sensibilidad y especificidad muy altas. Presenta elevado grado de correlacin con la seroaglutinacin y, por su simplicidad, es muy til como prueba de despistaje inicial o screening. Sus falsos negativos se limitan a enfermos con procesos de pocos das de evolucin y a algunos casos de enfermedad de curso muy prolongado.

Diagnstico indirecto: Aglutinaciones

1.

Seroglutinacin en tubo o placa con pocillos:

Enfrenta diluciones crecientes del suero problema a una cantidad constante de B. abortus. Este antgeno reacciona tanto con anticuerpos de esa especie como frente a los de B. melitensis y B. suis El ttulo positivo de 1/160 (pas endmico) 1/640 o superiores en las fases iniciales de la enfermedad. lnicio de la enfermedad o en casos muy avanzados, la prueba puede ser, como el Rosa de Bengala, negativa. Anticuerpos responsables de la seroaglutinacin son IgM, lo habitual es que vayan descendiendo en el transcurso de 3-6 meses, con o sin curacin de la enfermedad.

Diagnstico indirecto: Aglutinaciones

1. Seroaglutinacin tras tratamiento del suero con 2mercaptoetanol: Es una modificacin de la seroaglutinacin en la que se usa solucin salina al 0,85% con 0,1M de 2-mercaptoetanol. Destruiye las molculas de IgM, perdiendo stas su capacidad aglutinante, sin interferir con las de IgG que son las que se cuantifican. La persistencia de anticuerpos resistentes al tratamiento con 2-mercaptoetanol como indicativa de actividad de la enfermedad, esta afirmacin clsica es hoy muy cuestionable y en la actualidad prcticamente no se utiliza.

BRUCELLOSIS
Diagnostico
Absoluto: aislamiento de la bacteria.
Medio de cultivo: bifsico estndar Lisis centrifugacin mejora la sensibilidad. Cultivo de MO son considerado el Gold estndar.

BRUCELLOSIS
Mtodos serolgicos de diagnostico:
Basados en deteccin de Ac contra: lipopolisacrido o contra Ag bacterianos. Aglutinacin: 1/160 + cuadro clnico se considera diagnostico La seroconversin en la evolucin tambin son diagnsticos o elevacin de ttulos 4 veces de su valor inicial en un periodo de 4-12 sem.

Sensibilidad y especificidad de los tests diagnsticos para brucelosis

Brucelosis aguda Sensibilidad Hemocultivo y mielocultivo Aglutinaciones 160 ELISA 53 Especificidad 100 Brucelosis crnica Sensibilidad 5 Especificidad 100

92

100

45

100

IgG 1600mg/dL IgM 100 mg/dL

IgA 100 mg/dL PCR

98 100
99

98 36
89

100 82
89

98 36
100

Desventaja de las aglutinaciones:

No detecta infeccin por B. canis. Reaccin cruzada con Ig M de :
1. 2. 3. 4. 5. 6. Francisella tularensis Yersinea enterocolitica Vibrium colera Xanthomonas maltophila Afipia clevelandensis. E.coli O116 y O157

En etapas iniciales de infeccin: presencia de Ac bloqueantes (falta de seroconversion) o tambin llamado fenmeno de PROZONA. (inhibicin de la aglutinacin a bajas diluciones debido a un exceso de anticuerpos o a factores sericos inespecficos.) Algunas de estas desventajas pueden ser modificadas con la adicin de EDTA, 2-mercaptoetanol o globulina antihumana. Las aglutinaciones no son confiables para seguimiento ya que los ttulos pueden permanecer elevados por periodos prolongados.

ELISA
ELISA tpicamente usa protenas citoplasmticas como antgenos. Puede detectar Ig M, Ig G y Ig A dando una mejor interpretacin de la situacin clnica. Anti.LPS PCR rpido y puede ser realizado en cualquier tejido corporal y puede dar resultados positivos tan pronto como 10 das despus de la inoculacin.

Porqu causa menos abortos en humanos?

Se cree que Brucelosis cause menos abortos espontneos en humanos por la ausencia de eritritol en la placenta y feto humano Eritritol es un constituyente del tejido placentario y fetal del ungulado normal, en casos del aborto bovino, promueve la sobre infeccin de la placenta y el feto. Otra razn es la actividad anti-brucella en le fluido amnitico humano

Diagnstico y Respuesta Humoral Brucelosis

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 ----- 14 1 Das ao Ig G 6 meses
Isidro G. Zavala, 2004 Hemocultivo Mielocultivo

SAT
Recada IgG IgM

IgM

Objetivos del Tratamiento

Mitigar los sntomas

Acortar la duracin de la enfermedad

Reducir la incidencia de complicaciones

Tratamientos usados en Brucelosis

Drogas
Doxiciclina Rifampicina

Dsis
100mg b.i.d. 300mg b.i.d.

Duracin Curacin Recada

6 semanas
4-6 semanas 2 semanas
6 semanas 2 semanas

95.8% 91.6% 89.4%

4.2% 8.4% 15%

Doxiciclina Estreptomi
Tetraciclina Estreptomi

100mg b.i.d. 1gramo q.d.

500mg q.i.d. 1 gramo q.d.

2004 Conceptos Clnicos de Infectologa

TRATAMIENTO MAYORES DE 8 AOS

PAUTA A : SIN COMPLICACIONES O ENFERMEDAD FOCAL Doxiciclina 100mg b.i.d.VO 45dias Estreptomi 1gramo q.d.IM 14 dias (sin abceso) y 750mg mayors de 50 aos y 21 dias (con abceso) Gentamicina 240 mg/dia 7 dias IM Recidiva 12%

Reference - BMJ 2008 Mar 29

TRATAMIENTO MAYORES DE 8 AOS

PAUTA B: SIN COMPLICACIONES O ENFERMEDAD FOCAL Doxiciclina 100mg c/12h por 45 dias (4mg/kg/da) Rifampicina 600 900mg c/24h por 45 dias(15mg/kg/da) Recidiva 16%

Reference - BMJ 2008 Mar 29

SITUACIONES ESPECIALES
ENDOCARDITIS
Doxiciclina 100mg b.i.d.VO 60 dias Gentamicina 240 mg/dia 21 dias IM(5mg/kg/da) Rifampicina 600 900mg c/24h por 60 dias(15mg/kg/da) Recambio valvular

SITUACIONES ESPECIALES
NEUROBRUCELOSIS
Doxiciclina 100mg b.i.d.VO 60 dias Rifampicina 600 900mg c/24h por 60 dias(15mg/kg/da) Cotrimoxazol 240 -1200mg c/12h

TRATAMIENTO MENORES DE 8 AOS

PAUTA A : SIN COMPLICACIONES O ENFERMEDAD FOCAL SIN ABCESO

Rifampicina 600 c/24h por 45 dias(15mg/kg/da) Cotrimoxazol c/12h por 45 dias(8mg TM/ 40mg SX) Por 45 dias

TRATAMIENTO MENORES DE 8 AOS

PAUTA B : SIN COMPLICACIONES O ENFERMEDAD FOCAL SIN ABCESO

Rifampicina 600 c/24h por 45 dias(15mg/kg/da) Cotrimoxazol c/12h por 45 dias(8mg TM/ 40mg SX) Por 45 dias Gentamicina IM(5mg/kg/da) por 7 dias

Reference - BMJ 2008 Mar 2

TRATAMIENTO MENORES DE 8 AOS

PAUTA A : SIN COMPLICACIONES O ENFERMEDAD FOCAL CON ABCESO Rifampicina 600 c/24h por 60 dias(15mg/kg/da) Cotrimoxazol c/12h por 60 dias(8mg TM/ 40mg SX)

Reference - BMJ 2008 Mar 29

TRATAMIENTO MENORES DE 8 AOS

PAUTA B : SIN COMPLICACIONES O ENFERMEDAD FOCAL CON ABCESO

Rifampicina 600 mg c/24h por 60 dias(15mg/kg/da) Cotrimoxazol c/12h por 60 dias(8mg TM/ 40mg SX) Por 45 dias Gentamicina IM(5mg/kg/da) por 14 dias

Reference - BMJ 2008 Mar 29;336

EMBARAZO
EVITAR TETRACICLINAS: Evian desarrollo dentario Hepatoxicidad Pancreatitis grave Estreptomicina:lesin del 8octv par Sulfamidas:kernicterus

Reference - BMJ 2008 Ma

EMBARAZO
PAUTA A : Rifampicina 900mg c/24h por 45 dias(15mg/kg/da) PAUTA B : Cotrimoxazol c/12h por 45 dias(8mg TM/ 40mg SX) Por 45 dias

Reference - BMJ 2008 Mar 29;336(7646):701 full-text, editorial can be found in BMJ 2008 Mar 29;336(7646):678

TRATAMIENTO
La terapia ms efectiva para la brucelosis puede ser triple terapia (rifampicin ,doxyciclina y un aminoglycoside) La estreptomicina y doxyciclina puede ser terapia dual ms efectiva terapia (level 2 evidence)

Reference - BMJ 2008 Mar 29;336(7646):701 full-text

Tratamiento
Antimicrobianos
Doxiciclina-Estreptomicina Doxiciclina-Rifampicina Rifampicina-Gentamicina Ofloxacina-Doxiciclina

Tiempo
45 das 45 das 45 das 45 das

Falla %
4 - 7.1 4.2 0 5 - 7.3

Prctica Clnica en Infectologa