PREVENO, CONTROLE E TRATAMENTO DE INFECES VIRAIS

INFECES VIRAIS
Preveno:
Nutrio adequada Higiene pessoal Vacinao Sade pblica
Rede pblica de gua Tratamento de esgotos Controle de insetos Prticas clnicas apropriadas Formao / informao

Tratamento:
Sintomtico Potencializao do sistema imune Frmacos antivirais

TRATAMENTO

Bactrias
Muitos antibiticos
Altamente seletivos

Vrus
Poucos antivirais disponveis Seletividade dificultada

Utilizam o metabolismo do hospedeiro

Certo grau de citotoxicidade

Terapia antiviral
O segredo a seletividade!!!
ndice de Seletividade (IS=CC50 / CI50)

Frmaco efetivo IDEAL: IS = 100-1000

Toxicidade Rpida excreo Rpido metabolismo Baixa absoro

Evitar problemas:

Terapia antiviral Frmaco ideal

Amplo espectro Inibio completa da replicao Toxicidade mnima Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro Atividade frente a mutantes resistentes Hidrossolvel Estabilidade qumica e metablica Facilidade de absoro (apolar)

No deve ser:
Txico Carcinognico Alergnico Mutagnico Teratognico

Descoberta de novos frmacos

Primeiros antivirais (era pr-biologia molecular): serendipity Anlogos de nucleosdeos foram desenvolvidos para inibir replicao do DNA uso na terapia contra o cncer

Aps o >>>>>> conhecimento sobre a replicao viral: Desenvolvimento de compostos que interferem em fases especficas da replicao
Dcada 70: aciclovir 1983 / HIV: anti-HIV e para tratar infeces oportunistas virais

Esponja: Cryptotethya crypta

Simple nucleic acid analogues, called spongothymidine and spongouridine, from the Caribbean sponge Cryptotethya crypta over 50 years ago (Bergmann and Feeney, 1950, 1951; Bergmann and Burke, 1955).

Esponja: Cryptotethya crypta

Novos frmacos antivirais X tempo

Alvos para a terapia antiviral

1. Ciclo de replicao viral
2. Adsoro do vrus na clula 3. Penetrao do vrus e desnudamento 4. Replicao dos componentes virais 5. Maturao, montagem e liberao do vrus

Frmacos antivirais com diferentes mecanismos de ao

Ao direta: virucidas ou com ao em etapas da replicao viral Ao indireta: estimulam o mecanismo de defesa do hospedeiro (imunomoduladores)
Busca de alternativas, com mecanismos de ao complementares aos dos frmacos j existentes Especificidade pela clula infectada Eficcia Mnimo de toxicidade

Inibidores de proteases: saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir, darunavir Antiretrovirais Inibidores de fuso:

Anlogo de nucleosdeo:
zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, entricitabina, abacavir No anlogo de nucleosdeo: nevirapina, efavirenz, delavirdina Anlogo de nucleotdeo: tenofovir, adefovir

enfurvitide

Inibidores da transcriptase reversa

Antivirais

Anti-herpticos: aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir, foscarnet, fomivirsen, ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, trifluridina, brivudina, valaciclovir, valganciclovir, vidarabina Antiinfluenza:

amantadina, oseltamivir, rimantadina, zanamivir, peramivir

Anti-hepatite: adefovir, lamivudina, entricitabina Outros: imiquimod, interferons, ribavirina

Frmacos Antiinfluenza

Antiinfluenza

Adamantanas:

Amantadina(1966) e Rimantadina(1993)

Antiinfluenza

Inibidores da neuroaminidase: zanamivir e oseltamivir

GLICOPROTENAS DO ENVELOPE

Antiinfluenza

Inibidores da neuroaminidase: zanamivir e oseltamivir

Antiinfluenza

Inibidores da neuroaminidase

Zanamivir:
Inibe a replicao dos vrus Influenza A e B Trata complicaes pouco graves Via administrao: inalao Baixa biodisponibilidade oral

Antiinfluenza

Inibidores da neuroaminidase

Oseltamivir (pr-frmaco):
Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases hepticas Biodisponibilidade oral - Fcil administrao Eficcia contra Influenza A (H5N1): indeterminada

Antiinfluenza

Inibidores da neuroaminidase

Peramivir:
Impede a liberao de novos vrus da clula infectada Baixa biodisponibilidade oral forma

injetvel em desenvolvimento

Pandemia de gripe aviria

Antiinfluenza

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

Frmacos Anti-herpticos

Anti-herpticos

Uridinas

Anti-herpticos

Idoxiuridina ou IDU

Idoxiuridina (5-iodo-2desoxiuridina) ou IDU:

Kaufmann et al.(1962) Tratamento da queratite por HSV, cura de at 75%. Mecanismo de ao: incorporao de sua frao trifosfato ao DNA viral, diminuindo a produo do vrion. Por ser pouco seletiva, compromete tambm o DNA das clulas do hospedeiro, produzindo vrios efeitos colaterais Nome comercial: Herpesine (Nikko)

Vidarabina (9-b-D-arabinofuranosiladenina)
ou Ara-A:
Primeiro AV uso sistmico a ser licenciado 1960 (anticancer) Obtido por fermentao de culturas de Streptomyces antibioticus Mecanismo de ao: Ara-A, sob ao das quinases celulares, convertido em sua forma trifosfato ativa, que incorporada ao DNA viral, inibindo a DNA polimerase e atuando como finalizadora da cadeia viral. O Ara-A no necessita da timidina quinase viral para ser fosforilado, o que o torna eficaz em casos de resistncia aos demais antivirais, como o aciclovir e IDU. Atua contra HSV e VZV. Efeitos adversos: nuseas, vmitos e diarrias. Neurotoxicidade tardia com altas doses (reversvel); mutagenicidade e carcinogenicidade. No est disponvel para uso no Brasil.

Vidarabina

Bromovinildesoxiuridina ou BVDU
Uma vez convertida em forma trifosfato, BVDU inibe a DNA-polimerase viral, com maior afinidade pela clula infectada que pelo DNA do hospedeiro. No est disponvel comercialmente no Brasil.

Anti-herpticos

Trifluridina
Pirimidina fluorinada Inibe converso de dUMP em dTMP pela timidilato sintase e fosforilao a TFT 5-monofosfato Indicado para queratoconjuntivite primria e queratite epitelial recorrente causada por HSV-1 e queratite herptica que no responde IDU Atua contra HSV-1 e 2, VZV No est disponvel comercialmente no Brasil

Anti-herpticos

Aciclovir

Anti-herpticos

Mecanismo de ao - Aciclovir

Pr-frmaco inativo

Frmaco ativo

A ausncia do grupo 3'- hidroxila impede a incorporao dos novos nucleotdeos necessrios para a sntese da cadeia de DNA viral, efetuando assim sua terminao obrigatria

Gertrude Elion
23/01/1918 21/02/1999 Prmio Nobel de Medicina 1988
Unable to obtain a graduate research position due to her sex, she worked as a lab assistant and a high school teacher, before becoming an assistant to George H. Hitchings at the BurroughsWellcome pharmaceutical company (now GlaxoSmithKline). She never obtained a formal Ph.D., but she was later awarded an honorary Ph.D from George Washington University.

6-mercaptopurine: the first treatment for leukemia (+ tioguanine) Azathioprine: the first immuno-suppressive agent, for organ transplants. Allopurinol: for gout. Pyrimethamine: for malaria. Trimethoprim: for meningitis, septicemia, and bacterial infections of the urinary and respiratory tracts. Acyclovir : for viral herpes.

Anti-herpticos

Valaciclovir
Anlogo do aciclovir: L-valil ster de aciclovir Convertido em aciclovir quando ingerido Pr-frmaco do aciclovir:
Mecanismo de ao igual ao do aciclovir

Efeitos adversos: nusea, diarria e dor de cabea Atua contra HSV, VZV, CMV

Anti-herpticos

Ganciclovir
Anlogo de guanosina acclico Alvo: DNA polimerase viral Atua na terminao da cadeia atravs de fosforilao a GCV trifosfato e incorporao do GCV monofosfato na posio 3da cadeia Monofosforilao catalisada por uma fosfotransferase em CMV e por timidina quinase em HSV Efeitos adversos: mielossupresso Atua contra HSV, CMV

Anti-herpticos

Valganciclovir
Pr-frmaco: monovalil ster do ganciclovir Metabolizado por esterases intestinais e hepticas quando administrado por via oral Mecanismo de ao: o mesmo do ganciclovir Efeitos adversos: mielossupresso Atua contra CMV Valcyte (BRASIL) 60 comp. R$8.000,00

Anti-herpticos

Penciclovir
Mecanismo de ao similar ao do aciclovir Cerca de 100X menos potente na inibio da replicao viral do que o aciclovir, mas atinge maior concentrao plasmtica Tem maior tempo de meia-vida Atua contra HSV-1, -2 e VZV Brasil: Vectavir, Penvir, Hepigran

Anti-herpticos

Fanciclovir
Pr-frmaco do penciclovir: ster diacetilado do penciclovir Mecanismo de ao: igual ao do penciclovir No atua na cadeia terminal Efeitos adversos: nusea, diarria e dor de cabea Atua contra HSV-1, -2 e VZV

Anti-herpticos

Cidofovir
Anlogo de citosina Alvo: DNA polimerase Atua na terminao da cadeia por fosforilao at a forma difosfato e incorporao na posio 3 da cadeia Efeitos adversos: nefrotoxicidade Resistncia: mutao no gene da DNA polimerase Tpico: HSV-1, HSV-2, HPV-papiloma-, e poxvrus (molluscum contagiosum) IV: retinite causada por CMV em pcts AIDS

Anti-herpticos

Foscarnet

Anti-herpticos

Foscarnet
Pirofosfato inorgnico Inibe DNA polimerase, RNA polimerase e transcriptase reversa (HIV) No precisa ser fosforilado Resistncia: mutao no gene da DNA polimerase
Efeitos adversos: hipo- ou hipercalcemia e fosfotemia

Venda restrita hospitalar

Anti-herpticos

Fomivirsem
Oligonucleotdeo anti-sense Mecanismo de ao: por ser complementar sequncia de bases, hibridiza-se e bloqueia a expresso (translao) do RNAm do CMV, inibindo a sntese de protenas e a replicao viral Efeitos adversos: irritao e aumento da presso intraocular Atua contra CMV (retinite pcts AIDS)

Anti-herpticos

Docosanol
Tratamento tpico

Atua contra HSV-1

Inibe a fuso entre a clula e o vrus, evitando a entrada do vrus na clula

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

(cont.)

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

(cont.)

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

FRMACOS ANTI-HEPATITES
Hepatites A e B: vacinao Hepatites B/D e C: frmacos antivirais

Hepatite E: (-)

Interferons

Ribavirina

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

Administrao oral, IV e por aerosol; se sistmica pode causar neutropenia e anemia Teratognica e mutagnica

Inibidores do vrus da hepatite B

HBV:
Anlogos de nucleosdeos: Lamivudina (anlogo de citosina)* # Adefovir dipivoxil (pr-frmaco) (anlogo de adenosina monofosfato)* # *inibidores da TR HIV + bloqueio sntese DNA pela HBV polimerase Entecavir (anlogo de guanosina)# # Licenciados para uso humano Tenofovir (anlogo de adenosina monofosfato) # Interferons (1970): interferon-alfa 2A peguilado interferon-alfa 2B
2A e 2B = 165 Aa, IA=lisina posio 23 e IB= arginina

Inibidores do vrus da hepatite C

HCV:
Interferon alfa 2A + ribavirina interferon-alfa 2A peguilado + ribavirina interferon-alfa 2B + ribavirina interferon-alfa 2B peguilado + ribavirina Combinao peguilado + RBV = gentipo 1 (48 sem, 50%); gentipos 2 e 3 (24 sem, 80%) Ribavirina (monoterapia): NO (meta-anlise 11 ECR, 521 pcts)

Interferon Alfa
Induz enzimas da clula hospedeira inibir a traduo do RNA viral e causa degradao do mRNA e tRNA viral Liga-se a receptores de membrana na superfcie das clulas Inibe penetrao viral, desnudamento, sntese de mRNA, traduo e liberao

Interferon Alfa peguilado

Polietilenoglicol (PEG) ligado covalentemente ao interferon Lentifica absoro Reduz clearance (depurao) renal Diminui imunogenicidade da glicoprotena Aumenta tempo de vida Doses menos freqentes (1X/semana no lugar de 3x/semana do interferon no peguilado) Aumento significativo dos custos do tratamento

RIBAVIRINA SC custo mensal: I alfaPeg + RBV R$ 4.025,44; I convencional: R$123,12

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

INTERFERON NORMAL

INTERFERON PEGUILADO

Interpretao artstica dos interferons

Frmacos anti-retrovirais

Nucleotdeos e Nucleosdeos

Nucleosdeos de DNA

Nucleosdeos de RNA

Atualmente, o Brasil dispe de 15 anti-retrovirais utilizados em esquemas teraputicos triplos, sendo dois inibidores da transcriptase reversa anlogos de nucleosdeo (ITRN) associados a um inibidor de transcriptase reversa noanlogo de nucleosdeo (ITRNN) ou a um inibidor da protease (IP). Deste total, oito so produzidos no Brasil.
Tabela 1: Frmacos e combinaes preferenciais para o tratamento da AIDS de acordo com as Recomendaes para Terapia Anti-Retroviral em Adultos e Adolescentes Infectados pelo HIV (BRASIL, 2004). Grupo farmacolgico Dois inibidores da transcriptase reversa anlogos de nucleosdeo Inibidor de transcriptase reversa noanlogo de nucleosdeo Inibidores de Protease 1. escolha Zidovudina+ Lamivudina 2. escolha Estavudina+ Lamivudina

Efavirenz

Nevirapina

Lopinavir + Ritonavir

Nelfinavir ou Saquinavir

Inibidores da transcriptase reversa no anlogos de nucleosdeos

Nevirapina

Previne transmisso do HIV de me para filho Viramune

Inibidores da transcriptase reversa no anlogos de nucleosdeos

Delavirdina
Teratognico

Rescriptor

Inibidores da transcriptase reversa no anlogos de nucleosdeos

Efavirenz

Quebra de patente em Maio/2007

Sustiva, Stocrin

Inibidor da transcriptase reversa anlogo de nucleotdeo

Tambm Anti-hepatite

Adefovir
Anlogo de adenosina monofosfato Fosforilado por quinases celulares Mecanismo de ao: inibe a DNA polimerase competitivamente e atua na terminao da cadeia do DNA viral Efeitos adversos: nefrotoxicidade Ativo contra HIV e HBV

Hepsera

Inibidor da transcriptase reversa anlogo de nucleotdeo

Tenofovir

Inibidores da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo

Zidovudina

Inibidor da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo

Zidovudina
Anlogo de deoxitimidina, azidotimidina (AZT) Entra na clula por difuso passiva Convertido na forma trifosfato pela TK Alvo: transcriptase reversa Fosforilao a AZT 5-trifosfato e incorporao de AZT 5-monofosfato na terminao 3 Via IV e oral Efeitos adversos: mielossupresso, intolerncia GI, dor de cabea e insnia

Resistncia:
Devido a mutaes no gene da transcriptase reversa Mais freqente aps terapia prolongada

Inibidores da transcriptase reversa anlogos de nucleosdeo

Inibidores da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo

Estavudina (d4T)
Atua na terminao da cadeia Gera d4T 5-trifosfato dentro da clula Aps perda dos fosfatos, incorpora d4T 5-monofosfato na terminao 3 da cadeia de DNA do vrus

Zerit

Inibidores da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo

Zalcitabina (ddC)
Atua na terminao da cadeia Gera ddC 5-trifosfato dentro da clula Aps perda dos fosfatos, incorpora ddC 5-monofosfato na terminao 3 da cadeia de DNA do vrus

Hivid

Inibidores da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo

Tambm Anti-hepatite

Lamivudina (3TC)
Alvo: TR de HIV e HBV
Atua na terminao da cadeia pela fosforilao a 3TC 5-trifosfato e incorporao de 3TC 5monofosfato na posio 3 Presente em associaes:
c/ zidovudina: Combivir c/ zidovudina e abacavir: Trizivir

Aumenta o nmero de clulas CD4+

Epivir, Zeffix

Inibidores da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo

Didanosina (DDI)

Videx, VidexEC

Inibidores da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo

Abacavir
Atua na terminao da cadeia Alvo: TR do HIV Atua na terminao da cadeia pela fosforilao e converso (desaminao) 5-trifosfato da guanosina correspondente (carbovir) e incorporao de carbovir 5monofosfato na posio 3 da cadeia de DNA

Ziagen

Inibidores da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo

Tambm Anti-hepatite

Entricitabina

Emtriva

Inibidores de proteases

Inibidores de proteases

Saquinavir
Anlogo sinttico de substrato peptdico
Inibidor peptideomimtico de proteases do HIV
Invirase, Fortavase

Pode causar distribuio alterada da gordura de corpo, resistncia insulina e hiperlipidemia

Inibidores de proteases

Indinavir e Ritonavir
Mecanismo de ao igual ao do saquinavir Mec resistncia: mediado pela expresso de diversos substituintes aminocidos nas proteases Efeitos adversos: hiperbilirrubinemia

Norvir, Crixivan

Inibidores de proteases

Nelfinavir e Amprenavir
Viracept Agenerase Prozei

Mecanismo de ao: igual ao do saquinavir Mec resistncia: mediado pela expresso de diversos substituintes amino cidos nas proteases Efeitos adversos: diarria e flatulncia Amprenavir pode causar sndrome de Stevens-Johnson Estes agentes podem causar distribuio alterada da gordura de corpo, resistncia insulina e hiperlipidemia

Inibidores de proteases
Lexiva

Fosamprenavir

Inibidores de proteases

Darunavir e Lopinavir
Inibem seletivamente a clivagem das poliprotenas Gag-Pol do HIV em clulas infectadas, impedindo a formao de partculas virais maduras Mec ao: igual ao do saquinavir Utilizados em associao com o ritonavir

Darunavir: Prezista

Lopinavir: Kaletra

Inibidores de proteases

Atazanavir
Mec ao: igual ao do saquinavir

Inibidores de proteases

Tipranavir

Aptivus

Inibidores de fuso

Enfuvirtida
Ativo contra HIV-1 Mec ao: liga-se a gp41 do envelope viral, impedindo as mudanas conformacionais necessrias para a fuso entre as membranas celular e viral
Fuzeon

Teraputica combinada (AIDS, HIV+)

Prs:
Eficcia (80-85%) Brasil: MS/DST-AIDS modelo internacional

Contras:
Resistncia ao(s) frmaco(s) Vrios comprimidos por dia Reaes adversas significativas Freqente abandono do esquema posolgico (ADESO) Teraputica e monitoramento dispendiosos

OUTROS FRMACOS ANTIVIRAIS

Outros

ANTI-HPV: Imiquimod
Indutor tpico de citocinas & potencializa a produo de alfa-interferon: efeito antiviral, antiproliferativo e antiangiognico
estimula clulas de Langerhans (clulas apresentadoras de antgenos da epiderme que migram at os linfonodos e ativam a produo de clulas T HPV-especficas) modificador da resposta biolgica: mimetiza o que ocorre na resposta imune normal quando o HPV reconhecido pelo sistema imune H tb o resiquimod ! Vacinas anti-HPV !

Inibidores de Rhinovrus humano

Pleconaril (fase III) negativa do FDA (metabolizao via citocromo P450- interao com anticoncepcionais orais) Vick Primeira Proteo www.VickPrimeiraProtecao.com.br

Resistncia dos vrus aos frmacos existentes 1.Desenvolvimento de frmacos com diferentes mecanismos de ao 2. Inovao de formas farmacuticas
3. Outras estratgias

Mercado de oportunidades em antivirais

Grandes mercados (alta prevalncia / alta incidncia):
HIV HCV HSV, VZV, EBV, CMV

Mercados intermedirios (alta incidncia):

Influenza A e B RSV Rhinovirus

Mercados menores (baixa incidncia):

Vrus respiratrios (SARS, PIV1-3, hMPV) Vrus entricos (rotavrus, enterovrus, calicivrus) Encefalite (VEE, JE, TBE) Hepatite A, B e E Vrus da febre hemorrgica (Ebola, Marburg, Lassa, etc)

BIBLIOGRAFIA
LITTLER, E. The past, present and future of antiviral drug discovery. Drugs, v.7, n.12, p.1104-1112, 2004. DE CLERCQ, E. Antiviral drugs in current clinical use. J.Clin.Virol., v.30, p.115133, 2004. DE CLERCQ, E. Antiviral drug discovery and development: whre chemistry meets with biomedicine. Antiviral Res., v.67, p.56-75, 2005. LITTLER, E.; OBERG, B. Achievements and challenges in antiviral drugs. Antiviral Chem. Chemother., v.16, p. 155-168, 2005. ROTTINGHAUS, S.T.; WHITLEY, R.J. Current non-AIDS antiviral chemotherapy. Expert Rev.Anti-Infect.Ther., v.5, n.2, p.217-230, 2007.
http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/LinkAnexos/ ANTIVIRAIS%20-QFI.pdf

AGRADECIMENTO: Doutoranda Luciane Anita Savi

Vacinao
Ativa Passiva
me para filho transfuso de sangue

Estratgias:
Vrus atenuados Vrus inativados Recombinantes Ag purificados (subunidades) (HBV) Vacinas proticas Vacinas de DNA (HIV?)
Vacinas : Provocar resposta imune

Proteo por longo perodo

Segura Estvel Baixo custo

Groves, 2006

Vacinas Atenuadas
Atenuao:

eliminar ou reduzir a virulncia do patgeno

Obtida atravs de tratamento qumico ou calor, crescimento em condies adversas ou propagao em hospedeiro no natural
Febre Amarela Poliomielite (Sabin) Caxumba Sarampo Rotavrus humano Rubola Varicela Influenza (gripe) Varola

Exemplos

Vacinas Inativadas

Inativao: obtida atravs de tratamento qumico (acetona,

formaldedo, propiolactona, fenol) e/ou calor

A

inativao deve ser 100% efetiva e o produto inativado

deve reter as caractersticas imunolgicas. Hepatites A e B Raiva Poliomielite (Salk)

Exemplos:

Vacinas Conjugadas

Combinam toxides a polissacardeos.

Vacinas de antgenos de superfcie

Walsh, 2003

Limitaes nos mtodos tradicionais de produo de vacinas:

1.

Nem todos os agentes infecciosos crescem em cultura;

2.
3.

A produo de vrus humano ou animal requer cultura celular animal;

Cuidados intensos de segurana so necessrios com o pessoal envolvido;

4.

Amostras de vacinas podem no estar inativadas ou podem estar insuficientemente atenuadas durante a produo;
Espcies atenuadas podem se reverter;

5.

6.

Nem todas as doenas virais podem ser prevenidas atravs do uso de vacinas tradicionais (Ex.: AIDS);
Muitas vacinas atuais tem uma vida limitada e requerem refrigerao.

7.

Vacinas Recombinantes
Produo de vacina recombinante de HBsAg

Contm 1 ou +

subunidades de antgenos;

Hepatite B: antes a vacina

continha HBsAg de vrus de indivduos contaminados,

hoje o HBsAg vem de S.

cerevisiae (1986)
HPV

Walsh, 2003

Vacinas recombinantes aprovadas para uso humano

Walsh, 2003