Mononucleoza infecioas

Mononucleoza infecioas denumit boala srutului este o afeciune uman, contagioas, cu evoluie autolimitant, care mbrac diverse manifestri clinice (febr, angin, adenopatie, hepatosplenomegalie, exantem), caracterizat hematologic prin sindrom mononucleozic i imunologic prin apariia anticorpilor specifici i a celor heterofili. Virusul Epstein-Barr VEB a fost descoperit de ctre Epstein, Achong i Burkitt n 1964 n celulele Burkitt, prin microscopie electronic, iar n 1968 s-a dovedit cu certitudine c VEB este agentul etiologic al mononucleozei infecioase. n 1970 a fost detectat ADN-ul VEB n esuturile pacienilor cu carcinom nasofaringian. n 1980 VEB a fost asociat cu limfomul non-Hodgkin i cu leucoplazia proas a limbii la pacienii cu SIDA. VEB infecteaz aproximativ 90% din populaie, persistnd pe ntreaga durat a vieii sub forma unei infecii latente.
2

Etiopatogenie
VEB face parte din familia herpesvirusurilor. La om, infecia survine n urma contactului cu secreiile orale. Virusul odat ptruns n organism, se multiplic direct n limfocitele B sau n celulele epiteliului orofaringian. 1. Infecia primar.
Limfocitele B infectate dezvolt fie o infecie caracterizat prin multiplicare activ cu producere de virus i liza celulelor, fie o infecie latent (prin exprimarea unor proteine virale latente) n cursul infeciei primare, celulele NK (natural killer) i celulele T citotoxice CD4+ i CD8+ controleaz proliferarea limfocitelor B infectate cu VEB Celulele T prolifereaz (inducnd leucocitoza) i se modific morfologic. Aceste celule reactive virocite se gsesc n circulaie i n ficat, splin, ganglioni, meninge. Afectarea celulelor imunitare T i B determin o depresie imunitar celular, demonstrat prin negativarea tranzitorie a rspunsului la stimulri intradermice
3

Etiopatogenie
2. Infecia latent
Dup convalescen VEB este prezent n sngele periferic, limfocitele B de memorie cu infecie latent care prezint proteina latent membranar LMP-2 i eventual antigenul nuclear (EBNA 1) Infecia latent se caracterizeaz prin persistena celulelor infectate. Genomul linear al VEB devine circular, formnd un episom, care rmne latent n interiorul celulelor B Reactivarea VEB se produce cnd sunt exprimate i alte proteine membranare ce permit recunoaterea i distrugerea celulelor infectate de ctre celulele T citotoxice. Din cele 100 de gene exprimate n cursul multiplicrii virale, doar 10 sunt exprimate n limfocitele B cu infecie latent, reducnd astfel numrul proteinelor ce permit recunoaterea celulelor infectate de ctre limfocitele T citotoxice

2. Infecia latent (continuare)

Activarea celulelor B de ctre VEB are ca rezultat producia de anticorpi monoclonali, determinnd crterea titrului de anticorpi heterofili, i ocazional creterea aglutininelor la rece, crioglobulinelor, anticorpilor antinucleari, sau a factorului reumatoid Capacitatea VEB de a persista, n ciuda rspunsului imun efector direcionat mpotriva sa, indic faptul c virusul i-a dezvoltat unele strategii de eludare a sistemului imun:
a. Codificarea unor proteine care blocheaz aciunea interferonuluigama i a interferonului-alfa, citokine cu rol de inhibare a celulelor B infectate cu VEB Codificarea a dou proteine membranare latente (LMP-1 i LMP-2); LMP-1 acioneaz ca oncogen, iar LMP-2 previne reactivarea virusului din celulele cu infecie latent prin blocarea fosforilrii tirozin-kinazei. EBNA 1 blocheaz degradarea viral de ctre proteozomii intracelulari mpiedicnd astfel activarea celulelor T citotoxice
7

b.

c.

Manifestri clinice
Incubaia variaz ntre 3 i 7 spt. pn la 2 luni Debutul insidios (4-5 zile) cu manifestri generale: febr, cefalee, stare general influenat, astenie, mialgii Triada clasic: febr, faringit, limfadenopatie Perioada de stare:
Febr 80%, n platou, septic, remitent, intermitent, 38-40C, durat 7-28 zile. Angin 80-95%, eritematoas, eritemato-pultacee, pseudomembranoas; persist 2 sptmni. Adenopatie 80%, orice grup ggl., mai ales laterocervicali, submandibulari; consisten ferm, nedureroi, nesupurativi Splenomegalie 50%, friabil; persist 2-3 spt. Hepatomegalie 20-30%, dureaz 2-4 spt, rar cu icter Exantem maculo-papulos, rujeoliform, scarlatiniform, generalizat, nepruriginos, necaracteristic. Rar tip urticarian, 7-10 zile. Enantem palatin pete hemoragice la 20-30% Mai rar manifestri renale, pulmonare, cardiace, orhite
8

Forme clinice
Infecia congenital i neonatal. Se manifest prin
micrognaie, cataract, trombocitopenie

La sugari i copii < 4 ani

infecia asimptomatic sau Simptome nespecifice: diaree, dureri abdominale, infecii ale cilor respiratorii superioare

Adolescenii i adulii tineri dezvolt mononucleoz infecioas cu

caracterele descrise anterior

Complicaii
Hematologice
Anemie hemolitic Trombocitopenie Anemie aplastic

Respiratorii : infiltrate interstiiale Neurologice :

S.Guillain-Barre slbiciune muscular simetric i progresiv, poate evolua cu paralizie complet, deficite senzitive Encefalita survine la 1-3 spt dup debut Meningita aseptic, mielita, nevrite de plex brahial, paralizii de nervi cranieni

Cardiace :miocardit, pericardit Hepatit, ruptur splenic

10

Examene de laborator
Manifestri hematologice
Sindromul mononucleozic:
Leucocitoz (10.000-20.000/mmc) Limfomonocitoz Celule atipice tip Downey n 10-40%, timp de >7-10 zile Manifestrile hematologice persist 4-6 spt 6-12 luni

Trombocitopenia 50% din pacieni

Anomalii ale testelor hepatice TGP, TGO i bilirubina. Biopsia ganglionar hiperplazie simpl, proliferare histiocitar i
celule hiperbazofile

Puncia biopsie hepatic hepatit interstiial cu proliferare

histiocitar i monocite hiperbazofile n spaiile porte cu discrete leziuni hepatocitare
11

Teste serologice
A. Evidenierea anticorpilor nespecifici, heterofili
A. Reacia Paul Bunnel- Davidson- Hgnuiu: evidenierea Ac heterofili fa de eritrocitele de oaie B. Testul prezumtiv de MNI producerea hemaglutinrii n amestecul ser bolnav cu hematii de oaie C. Testul pozitiv pentru MNI indicat de persistena aglutinrii dup tratarea cu rinichi de cobai i de negativarea aglutinrii dup absorbia pe hematii de bou. Reacia pozitiv = 1/40, cu cretere n dinamic

12

Teste serologice
B. Evidenierea anticorpilor specifici anti VEB
Seroconversia (creterea de 4x a titrului de Ac n serul I fa de serul II) este semnificativ pentru diagnostic. Izolarea patogenului cultura VEB nu este metod de rutin PCR permite evidenierea i cuantificarea ADN VEB n limfocitele circulante i n saliv
Teste de diagnostic utilizate n MNI Anticorpi Heterofili Apariie Anterior apariiei simptomelor Durat Spt-luni

VCA IgM
VCA IgG EBNA EA

Anterior/la momentul apariiei simptomelor

Anterior/la momentul apariiei simptomelor 3-4 spt dup debut Max.la 3-4 spt dup debut

4-8 spt
Toat viaa Toat viaa 6-36 luni
13

Diagnostic diferenial
Angina : angine bacteriene, adenovirale, difteric, secundare (din
agranulocitoze, postcaustic)

Adenopatia : adenopatii date de coci patogeni, toxoplasmoz, tbc.

ggl., limfoame, boala zgrieturii de pisic

Sindromul eruptiv : rubeol, rujeol, scarlatin, toxoplasmoz,

alergia medicamentoas, boala serului, sifilis.

Febra : febre prelungite din sepsis, tifoid, bruceloz, infecii de focar. Hepatita : hepatite virale, medicamentoas, alcoolic Sindromul mononucleozic : citomegalovirus, HIV, v.herpetice,
v.rubeolic, v.hepatitice A,B,C, Listeria monocytogenes, Mycoplasma, Treponema pallidum, Toxoplasma gondii, leucoze acute/cronice

14

Evoluie i prognostic
Mononucleoza infecioas boal benign, cu evoluie spontan spre
vindecare i imunitate durabil dup boal. n condiii de imunodepresie VEB se poate reactiva neoplazii i limfoproliferative

Alte sindroame clinice asociate infeciei cu VEB 1. Infecia cronic cu VEB. Entitate rar, cu 3 caractere
Form sever de boal cu durata de peste 6 luni Evidene biologice de afectare organic: pneumonie, hepatit, hipoplazie de mduv osoas, uveita Prezena antigenelor VEB / ADN-VEB n esuturi Frecvent titruri ff.crescute ale Ac. specifici Sindromul de oboseal cronic afeciune diferit, cu titruri uor crescute de Ac anti-VEB i fa de alte virusuri.

15

2. Boala limfoproliferativ legat de cromozomul X :

pacienii sunt incapabili s controleze infecia cu VEB

3. Cancere asociate cu VEB

a. b. Carcinomul nazofaringian VEB precede dezvoltarea tumorilor invazive maligne Limfomul Burkitt n Africa este asociat infeciilor cu Plasmodium falciparum care diminu controlul celulelor T asupra proliferrii celulelor B infectate cu VEB, determinnd o proliferare necontrolat a acestora Boala Hodgkin ADN-ul VEB detectat n esutul tumoral la 4060% din pacieni Bolile limfoproliferative imunodeficiene congenitale i dobndite (transplant, SIDA, imunodeficite severe combinate) Alte cancere limfom nazal cu celule T/natural killer, granulomatoza limfoid, limfadenopatia angioimunoblastic Leucoplazia proas a limbii Limfomul non-Hodgkin : 50-60% din tumori conin ADN-VEB
16

c.

d.
e.

4. Infecia cu VEB la pacienii HIV

a. b.

Tratament
Nu exist o terapie specific Aciclovirul nu are nici un efect asupra simptomelor din MNI, nefiind deci recomandat Corticosteroizii scurteaz durata febrei i a simptomelor orofaringiene, doar n formele complicate :
Obstrucii ale cilor respiratorii superioare Anemie hemolitic acut Afectare cardiac sever Afectare neurologic

Studii pentru evaluarea eficienei vaccinului

17

18