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Efeitos gerais de grupamentos A atividade biolgica de frmacos

estruturalmente especficos depende diretamente de seu tamanho, forma e distribuio eletrnica.

A presena de um grupo especfico no afirma que

a molcula ter determinada atividade biolgica,


visto que o efeito biolgico da molcula depende dela como um todo.

Os grupos qumicos presentes ou introduzidos num frmaco exercem 2 tipos de efeitos: Estricos e Eletrnicos,

sendo importantes por 2 motivos:


Ser essenciais para a manifestao de determinada ao biolgica, em razo de sua reatividade qumica ou da disposio espacial; Modificar a intensidade de determinada ao biolgica.

Portanto,

atividade

biolgica

requer

atividade

qumica tima e propriedades fsico-qumicas timas.

Devido
bsicos dos

sua

polaridade,

os

grupos

cidos

determinam em

as caractersticas fsico-qumicas que esto presentes, influindo

frmacos

decisivamente nas atividades biolgicas.

Grupos cidos, como SO3H atribuem atividade tripanomicida e quimioterpicos.

molcula

Alguns

steres

alqulicos

conferem

a molcula

maior

lipossolubilidade e atividade anestsica local.

Amidas

possuem

atividade

biolgica

de

frmacos

estruturalmente inespecficos, contudo


hidrognio com macromolculas

fazem

pontes

de

orgnicas,

gerando

atividade narctica.

As bases fortes apresentam reduzida atividade biolgica.

Entretanto, em aminas quaternrias ionizadas e nas aminas primrias, secundrias e tercirias protonizadas, os grupos

bsicos, que so positivamente carregados, desempenham a


funo de ligar-se eletrostaticamente a grupos

negativamente carregados dos receptores e, por isso, so essenciais para atividade farmacolgica.

Exercem 2 efeitos farmacolgicos principais:


alterao das propriedades fsicas (melhorando a solubilidade do composto) e

modificao da reatividade qumica (interao frmaco receptor)

Inmeros

so

os

frmacos

que,

in

vivo,

sofrem

hidroxilao, podendo gerar produtos:

(a) menos ativos que o frmaco matriz ou at inativos;

(b) mais ativos que o frmaco matriz que, em alguns casos, no tem nenhuma atividade;

(c) diferentes na atividade com relao ao frmaco matriz.

Mucolticos

Captopril

Tm a capacidade de:

(a) interconverter-se em dissulfetos mediante reaes de oxidao-reduo (atrado ao receptor por foras eletrostticas e pontes de H); (b) adicionar-se a ligaes duplas;
(c) formar complexos no-dissociados com metais pesados (como ocorre na cistena e na penicilamina); (d) formar complexos de adio com o anel piridnico de certas enzimas.

Entre os vrios efeitos exercidos pelo grupo nitro, os principais so:


fsico-qumicos, bioqumicos e farmacolgicos.

Fornece atividade antiparasitria, bactericida e mutagnica aps sua reduo via enzimtica.

O grupo nitro est presente em uma variedade de substncias que apresentam atividade antimicrobiana e antiparasitria, como por exemplo:

furazolidona (I)
metronidazol (II)

secnidazol (III),
tinidazol (IV),

cloranfenicol (V),
nitrofurantona (VI),

nitrofural (VII, nitrofurazona,NF); oxamniquina (VIII) atividade esquistossomicida)

Graas ao efeito indutivo no sentido de atrair eltrons, o grupo nitro pode: (a) formar quelatos; (b) modificar de uma quelao preexistente; (c) modificar a polarizao da molcula.

O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molcula do

frmaco, portanto, geralmente,

os

compostos

nitrados

permanecem no organismo por mais tempo do que os

seus anlogos no-nitrados e, por esta razo, suas aes


teraputicas e txicas so mais persistentes.

A ao quimioterpica dos compostos nitrados conseqncia de sua reduo aminas, como na figura a seguir.

Sendo o receptor provavelmente uma poro limitada de

uma macromolcula, em geral de natureza protica, este


apresentar estrutura especfica, semi-rgida, no

podendo sofrer, na maioria dos casos, grandes alteraes


conformacionais. S assim se explica a necessidade dos

frmacos estruturalmente especficos apresentarem, em


muitos casos, conformao complementar do receptor.

Lehninger-Principles of Biochemistry-5E

So

os

fatores

estricos

determinados

pela

estereoqumica tanto do receptor quanto do frmaco que possibilitam a formao de um complexo entre ambos e, conseqentemente, o surgimento do efeito farmacolgico. Quanto maior for o grau de complementaridade, maiores sero

a especificidade e a atividade do frmaco.

Lehninger-Principles of Biochemistry-5E

A atividade dos frmacos depende de 3 fatores estruturais:

Estereoqumica da molcula;
Distncia entre tomos ou grupos;

Distribuio e configurao eletrnicas.

A diferena acentuada na atividade farmacolgica de muitos

estereoismeros fornece a melhor prova da existncia de


receptor.

Admite-se que na interao frmaco-receptor as molculas dos

frmacos esto na sua conformao preferida. Entretanto, isso


no ocorre em todos os casos. Da a razo do grande interesse em determinar no s a configurao absoluta, mas tambm a conformao preferida dos frmacos e outros compostos biologicamente ativos.

So vrias as tcnicas usadas para isso: difrao de raios X,

ressonncia magntica nuclear (RMN),


disperso rotatria ptica, dicrosmo circular e clculos de orbitais moleculares

A conformao de um frmaco estudada em 4 situaes


principais:

Molcula isolada;
Molcula no cristal; Molcula em soluo; Molcula no receptor.

Ismeros pticos, so substncias de mesma estrutura qumica, contudo no superponveis. So imagens

especulares um do outro.

No

raro,

os

ismeros

pticos

apresentam

ao

farmacolgica

em

diferentes graus de intensidade.

Provavelmente relacionada com a diferena de afinidade

Identifique os carbonos quirais para cada um dos seguintes compostos

Ismeros

geomtricos

so

esteroismeros

que

tm

estrutura

igual,

mas disposio espacial diferente de

tomos ou grupos. Entretanto, no constituem imagens especulares um do outro, como no caso dos ismeros pticos.

A isomeria geomtrica determinada pela restrio

rotao dentro da molcula, seja por ligaes duplas, seja


por sistemas rgidos ou semi-rgidos. Podendo explicar a alta atividade estrognica do trans-dietilestilbestrol, ao passo que o ismero cis inativo.

Em muitos casos as distncias entre os grupos funcionais

em

determinados frmacos so crticas para atividade

biolgica tima.

Isso constitui mais um indcio de que tais frmacos so estereoespecficos, isto , a ao por eles produzida resulta

da complexao com receptores orgnicos.

As

distncias

interatmicas

foram

invocadas

para

explicar o mecanismo de ao, ao nvel molecular, de

diversos tipos de frmacos, tais como:

agentes antiinflamatrios,

antineoplsicos,

hipnoanalgsicos e sulfas.

distribuio

eletrnica

num

composto

qumico

determina

muitas propriedades fsico-qumicas, tais como

carga eletrnica, fora de ligao, distncias interatmicas,

carter da ligao,
constantes de dissociao, espectros de absoro eletrnica, reatividade qumica e capacidade de formar complexos.

Determina, tambm, em grande parte, a ao biolgica produzida por este mesmo composto. O estudo desta distribuio eletrnica deu origem Farmacologia Quntica.

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