A ao teraputica de frmacos resulta de interaes destes com sistemas biolgicos e dependente de fatores relacionados com sua estrutura qumica e,

conseqentemente, de suas propriedades fsico-qumicas.

Estes fatores, sejam eles de carter eletrnico, hidrofbico ou estrico, influenciam a interao do frmaco com a biofase e a sua distribuio nos compartimentos que

compem o sistema biolgico.

Assim,

dois

frmacos

estruturalmente

semelhantes,

diferenciando-se apenas por um tomo ou posio que este

ocupa na molcula, podem apresentar diferenas quanto s suas propriedades fsico-qumicas e, conseqentemente, quanto atividade biolgica, tanto do ponto de vista quantitativo como qualitativo.

As propriedades fsico-qumicas de compostos bioativos, reflexo de sua estrutura qumica, podem ser descritas

quantitativamente
parmetros adequados.

se

forem

expressas
ou

por

meio

de

fsico-qumicos

descritores

estruturais

Assim, com base neste conceito, foi possvel desenvolver nova rea do conhecimento, que se preocupa com o estudo das relaes entre a estrutura qumica e a atividade biolgica.

Estas relaes so expressas por modelos matemticos,

que correlacionam descritores estruturais de sries de compostos anlogos com a atividade biolgica por eles desempenhada. Quantitative

Estudos

de

QSAR,

Structure-Activity

Relationships, vm sendo, progressivamente, desenvolvidos duranteos ltimos 50 anos.

Hoje,

so

amplamente

aplicados

para

descrever

quantitativamente as relaes entre a estrutura qumica de

molculas e a atividade biolgica por elas desempenhadas,

visando a identificao de valores timos para determinadas propriedades fsico-qumicas e, por meio deles, fundamentar o

planejamento de novas substncias que possuam perfil

teraputico mais adequado s necessidades atuais.

Refratividade Molar Parmetro de Hansch, Efeito hidrofbico do substituinte Efeito eletrnico do substituinte

Entre as propriedades fsico-qumicas mais importantes para o estabelecimento da atividade biolgica de frmacos citamse a distribuio eletrnica (), a hidrofobicidade () e a estereoqumica da molcula.

Cada uma destas propriedades contribui com maior ou menor intensidade para o estabelecimento da resposta biolgica

e podem ser representadas por descritores estruturais, que

expressam de forma quali e quantitativa a sua influncia na bioatividade de compostos qumicos

A resposta biolgica produzida por compostos bioativos est diretamente relacionada com os mecanismos de absoro, distribuio e atividade intrnseca.

Os processos de absoro e distribuio de frmacos so

regulados basicamente pela sua hidrofobicidade, uma vez

que necessrio que se dissolvam e atravessem as membranas biolgicas que formam os tecidos e sistemas multicompartimentados dos seres vivos, at que alcancem seus respectivos stios de ao.

 importante reconhecer que a hidrofobicidade de um frmaco determina a extenso e velocidade de sua absoro e distribuio, a sua capacidade de ligao ao stio receptor, bem como a sua biotransformao e

excreo.

O entendimento destas etapas envolve, por um lado, o

conhecimento da estrutura, funo e propriedades das membranas biolgicas e, por outro, o conhecimento da estrutura e das propriedades fsico-qumicas do

frmaco, como tamanho e forma da molcula, seu grau

de ionizao e lipossolubilidade relativa de suas formas

neutra e ionizada

Mecanismos de absoro das drogas Para a absoro dos frmacos necessria a transposio de membrana biolgicas. Estas membranas so as do trato

gastrointestinal (principal) ou respiratrio e vascular. Outras

membranas podem estar envolvidas na distribuio dos frmacos no organismo, como as membranas da barreira

hematoenceflica.

Transporte ativo ou mediado (menos comum):

As membranas tm papel especializado, transportando a substncia com gasto de energia. Requerimento usual para o transporte ativo so as similaridades estruturais entre o

frmaco e o substrato normalmente transportado atravs da

membrana.

O transporte do frmaco pode ocorrer contra um gradiente

de concentrao.

 O mecanismo de transporte pode tornar-se saturado em altas concentraes do frmaco. Um aumento da

concentrao no ir resultar necessariamente em aumento da velocidade de absoro.

Podem ocorrer competies na presena de compostos

estruturalmente similares Ex:

aminocidos

(fenilalanina,

tirosina),

metildopa,

5-

fluorouracila, penicilina G e levodopa.

Difuso passiva (grande maioria dos frmacos):

determida pela tendncia molculas se moverem de um compartimento de maior concentrao para outro de

menor concentrao para que se atinja um equilbrio.

Neste caso, o aumento da absoro proporcional ao aumento da dose. No existe um transportador especfico.

 Principal

fonte

de

variao

na permeabilidade da

membrana a lipofilia da molcula, dada pela seu coeficiente

de partio o/a. O

grau

de de

ionizao transporte.

tambm

tem

influncia

este

mecanismo

Os compostos quando menos

ionizados, so mais bem absorvidos.

Outros tipos (poucos casos): Absoro convectiva (compostos extremamente

pequenos, menores que 4 de raio, passando pelos poros de gua),

absoro por par inico (sais de amnio quaternrio), endocitose (molculas grandes).

Fatores fsico-qumicos e absoro de frmacos

1 Solubilidade em gua

solubilidade

dos

frmacos

uma

propriedade

importante pra a sua absoro e, consequentemente,

para

sua

atividade.

Para

serem

absorvidos,

os

frmacos devem estar solveis no meio onde ocorrer a absoro.

Formas

farmacuticas

slidas

devem,

portanto,

se

desintegrarem (se dispersarem) e o princpio ativo deve ser solvel no meio, constitudo de gua, ons, enzimas, bile e outros componentes, dependendo da poro do trato gastrointestinal onde se encontram.

Frmacos

pobremente

solveis

em

gua

no

so

absorvidos adequadamente, no atingindo concentraes plasmticas ideais.

Por

sua

vez, as

frmacos membranas

muito

hidrossolveis por

no

atravessam

plasmticas

difuso

passiva,

que

principal

processo

de absoro de

frmacos. Portanto, importante que seja determinado o coeficiente de partio o/a do frmaco, para se ter em conta a

sua hidrossolubilidade, e que este seja apropriado.

Em funo da importncia da dissoluo na absoro, muitos frmacos ionizveis (cidos ou bases) so utilizados na teraputica na forma de sais (mais hidrossolveis).

Alm da solubilidade intrnseca do frmaco, importante

frisar

que

velocidade

de desintegrao da forma

farmacutica e o tamanho das partculas tambm influenciam na etapa de dissoluo do princpio ativo.

2 Lipossolubilidade
A absoro depende da lipossolubilidade do frmaco,
uma vez que esta propriedade est relacionada com a passagem atravs das membranas lipdicas. O coeficiente de partio o/a (P) uma maneira de se determinar a lipo ou hidrossolubilidade de uma substncia e prever a sua absoro.

 As substncias mais lipoflicas, ou seja, com um maior coeficiente absorvidas. Para molculas cidas ou bsicas, sua lipossolubilidade tambm ser influenciada pelo grau de ionizao, esta de partio o/a, normalmente so melhor

determinada pela constante de dissociao (pK a ) e pelo pH

do meio.

 Entretanto,

coeficiente

no

pode

ser

demasiadamente alto, pois pode dificultar a dissoluo

dos frmacos nos lquidos do trato gastrointestinal.

Mas, por via de regra, quanto mais alto o coeficiente de absoro o/a, maior a velocidade de absoro.

Coeficiente de partio, P:

O coeficiente de partio de uma determinada espcie qumica definido como sendo a razo entre as

concentraes que se estabelecem nas condies de

equilbrio de uma substncia qumica, quando dissolvida em sistema constitudo por uma fase orgnica e uma fase aquosa, e est associado mudana de energia livre provocada pela substncia sobre o equilbrio

termodinmico do sistema

Mede a hidrofobicidade da molcula como um todo. - considerado o parmetro mais importante em estudos de permeao e de relaes estrutura-atividade. - a razo entre concentraes de uma substncia, em condies de equilbrio, em um sistema bifsico constitudo por uma fase orgnica e uma fase aquosa: P = [fase orgnica] / [fase aquosa]

O sistema preferencial para determinao do coeficiente de partio, P, para emprego em estudos de QSAR/SAR o sistema: 1-octanol : tampo fosfato pH 7,4

- Vantagens da utilizao do 1-octanol como fase orgnica: -Possui ampla capacidade de dissoluo;

-Sua hidroxila pode agir tanto como doador como aceptor de eltrons na formao de ligao de hidrognio;
-As ligaes de hidrognio no precisam ser quebradas para a transferncia da fase orgnica para a fase aquosa, assim, o coeficiente de partio reflete apenas as interaes hidrofbicas;

 Imiscvel,

mas em condies de equilbrio pode dissolver at 2,3 M de gua; -Sua absoro no UV ocorre muito abaixo da zona onde ocorre a absoro da maioria dos frmacos; - quimicamente estvel, disponvel comercialmente e no voltil; - Assemelha-se aos fosfolipdeos das membrana biolgicas, tendo uma parte apolar e uma cabea polar. - Os valores de log P so mais comumente relacionados com a atividade biolgica, descrevendo um modelo parablico bilinear.

CONTINUAO 19/04/2012

Constante de Hansch, :
Hansch definiu, analogamente ao parmetro de

Hammett, o parmetro , representando a contribuio

hidrofbica de um determinado substituinte, como sendo a relao logartmica entre o coeficiente de partio de um composto substitudo e o coeficiente de partio de seu anlogo no substitudo. Esta relao pode ser

representada pela Equao:

em que X o parmetro que reflete a contribuio

hidrofbica do grupo substituinte, X; PX o coeficiente de partio do composto X-substitudo e PH o coeficiente de partio do composto no substitudo.

 Mede a hidrofobicidade especfica de grupos substituintes.

- Pode ser determinado experimentalmente ou calculado.

Onde X o grupo substituinte e a constante hidrofbica de Hansch

3 Grau de ionizao
Os frmacos so, em geral, cidos ou bases fracas cujas formas neutra e ionizada se mantm em equilbrio quando em soluo.

 A forma dissolvida e no ionizada de cidos ou bases absorvida preferencialmente, isso porque a forma no ionizada mais lipoflica. A absoro por difuso atravs das

membranas neste caso depende do coeficiente de partio

do frmaco.

 A maioria dos frmacos so cidos e bases fracas e por isso os seus valores de pKa e o pH dos compartimentos onde se encontram sero muito importantes para sua

absoro, pois isto determinar o grau de ionizao

do frmaco naquele compartimento. Os compartimentos do trato gastrointestinal onde ocorrem a absoro so o estmago (menor proporo) e intestino delgado (duodeno, jejuno e leo).

Alguns pHs dos fluidos biolgicos:

Estmago: 1 a 3,5 (noite: 1,3) Duodeno: 5 a 7 Jejuno, leo: 7 a 8 Fluidos circulantes: 7,4 (plasma e fluido cerebrospinal)

Normalmente, a maioria dos frmacos so absorvidos

no intestino. No entanto, os cidos fracos e substncias

neutras podem ser absorvidos, em determinada

proporo, no estmago.

 O tempo de permanncia do frmaco e a presena de

alimento nos compartimentos do trato gastrointestinal tambm influencia a absoro. O grau de ionizao pode ser expresso pela equao de Henderson-Hasselbach:

 A atividade biolgica de muitos frmacos (cidos ou bases fracas) tambm est diretamente relacionada ao seu grau de ionizao. Enquanto alguns (fenis e cidos

carboxlicos)
(sulfonamidas,

agem
sais

na
de

forma

molecular,

outros

amnio quaternrio, p.e.

acetilcolina) o fazem na forma ionizada. Portanto, o pH desempenha importante papel na atividade biolgica.

Estereoqumica e descritores estruturais relacionados

O estudo do aspecto tridimensional de compostos bioativos

bem como de seus receptores no sistema biolgico , muitas

vezes, decisivo no para a compreenso da dos mecanismos biolgica

envolvidos

estabelecimento

atividade

desempenhada por estes compostos

O conceito atual da teoria de ao de frmacos baseia-se no princpio de ajuste entre a estrutura molecular do frmaco e seu

receptor e considera, entre outras propriedades, a flexibilidade

presente nas biomacromolculas envolvidas.

Assim, a estereoqumica de compostos bioativos governa os princpios de reconhecimento e discriminao molecular,

sendo a estereoseletividade um aspecto importante nesta abordagem

Outro parmetro estrico utilizado o volume de van der Waals,Vw, que est relacionado com o relevo de uma determinada estrutura ou sub-estrutura molecular. Este parmetro pode ser definido como sendo o volume

impenetrvel por outra molcula, obedecendo a lei da

ao das massas.

O volume do ligante, as distncias interatmicas e arranjo espacial entre os grupos farmacofricos so de fundamental micromolcula importncia e a nas interaes entre a A

biomacromolcula.

biomacromolcula

apresenta,

na

grande

maioria

dos

casos, um stio de ligao especfico para um determinado ligante.

Configurao absoluta

Devido natureza quiral dos aminocidos, que constituem a

maioria das macromolculas receptoras e alvos teraputicos, os frmacos enantiomricos, na maioria das vezes,

apresentam diferentes atividades biolgicas.

Enantimeros: imagens especulares no superponveis,

que apresentam as mesmas propriedades fsico-qumicas,

exceto pelo desvio da luz polarizada (e atividades til

biolgicas).

O enantimero

teraputicamente

conhecido como eutmero e o que apresenta menor afinidade, de distmero (IUPAC).

Teoria do modelo dos 3 pontos: a interao entre frmaco e receptor, para ter atividade maior, deve acontecer em trs pontos com o receptor.

Diferentes estereoismeros tambm podem apresentar diferenas farmacocinticas, como absoro, metabolismo e eliminao.

Configurao relativa

Configurao relativa se refere posio dos grupamentos farmacofricos de um ligante cclico ou olefnico (isomeria cistrans ou E-Z)

Conformao
A conformao se refere ao arranjo espacial das mollculas, varivel, devido rotao das ligaes sigma.

Confrmeros: So estereoismeros que se encontram

em equilbrio to rpido que sob condies comuns, no podem ser isolados. Pode ser convertido de um para

outro mediante rotao e deformao, mas no ruptura, de

ligaes.

Distncias interatmicas

Descritores estruturais de carter misto

Entre eles destacam-se a refratividade molar, MR, e a conectividade molecular, . Estes parmetros mas, at

recentemente eram pouco empregados so encontrados com certa

atualmente,

freqncia

em estudos de

QSAR.

Refratividade molar

A refratividade molar, MR, expressa uma propriedade fsicoqumica de carter constitutivo-aditiva, sendo, portanto, extremamente dependente composto. da estrutura qumica do

Os valores de MR relativos a sub-estruturas moleculares podem ser determinados experimentalmente pelo emprego da relao de Lorentz-Lorenz:

n o ndice de refrao do composto a 20 C; d sua densidade a 20 C e MM a massa molecular do composto

Dunn, em 1977, sugeriu a existncia de uma relao entre o valor de MR e a conformao tridimensional da

estrutura molecular de frmacos. Assim, a refratividade molar

estaria diretamente relacionada ao ajuste da molcula a seu

stio receptor.

Conectividade molecular

A conectividade molecular, , um parmetro que descreve a estrutura molecular em termos topolgicos e se baseia na relao entre o grau de ramificao de compostos qumicos e seu coeficiente de partio.

O ndice de conectividade molecular determinado

por disseco da estrutura molecular em sub-estruturas, sendo a contribuio de cada uma delas determinada por mtodos matemticos auxiliados por computador.

Meloxicam

Etodolac