Instituto Nacional de Pediatra

04/08/2013

 La retina es el tejido nervioso que recubre el interior de

la parte posterior del ojo. Detecta la luz y enva imgenes al cerebro por medio del nervio ptico.

Que es?
Es un cncer de la retina. Es causado por una mutacin en la protena Rb. Se presenta en mayor parte en nios pequeos y representa el 3% de los cnceres padecidos por menores de quince aos. La incidencia anual estimada es de aproximadamente 4 por cada milln de nios

 El pronstico vital y visual ha mejorado espectacularmente en los ltimos aos gracias a la deteccin precoz y a las nuevas armas teraputicas de las que disponemos, siendo la supervivencia actual del 91%. Pero probablemente el avance ms importante est ocurriendo en el campo de la gentica, que nos permite detectar portadores asintomticos y realizar el diagnstico prenatal en un alto porcentaje de casos.

Se manifiesta en dos formas:

1. Forma espordica - no Heredada 2. Forma familiar Heredada
OCURREN DE 100 A 120 NUEVOS CASOS AL AO

1. FORMA ESPORADICA
El tumor es unilateral

60- 70% de todos los pacientes

A los dos aos de edad

- No se relaciona con aparicin de otros tumores

2. FORMA FAMILIAR
Unilateral o bilateral.
40%

Edad mas temprana.

Transmisin autosomica dominante.

Penetrancia incompleta.

Relacionado con la aparicin de otros tumores.

Introduccin
Hasta el momento se han descrito dos

tipos de genes susceptibles a diferentes mutaciones y que pueden estar involucrados en el desarrollo de un tumor: los oncogenes y los antioncogenes o genes supresores del mismo

Algunos Oncogenes que causan cncer

erb-B- Factor de crecimiento epidrmico, Glioblastoma, cncer cerebral, cncer de mama erb-B2 (HER-2 or neu). Mama, ovario y glndulas salivales Ki-ras- pulmn, ovario, colon, y pncreas N-ras - leucemias c-Myc, N-myc, L-mycLeucemias, mama, estomago, and pulmn (cMyc, L-myc); neuroblastoma (N-myc) Bcl-1 mama y cabeza/cuello

Mapa del gen RB1. La figura muestra la localizacin de los 27 exones. Las flechas negras indican los lugares donde se dan las mutaciones ms frecuentes. Las flechas rojas indican las mutaciones en los intrones. En la parte inferior estn indicados mediante flechas los polimorfismos de longitud (Rb1.20 y VNTR) y de restriccin (BamHI,XbaI y Tth111I) del gen ms comnmente utilizados para los estudios de ligamiento, que permiten seguir la transmisin del gen en las familias con ms de un miembro afecto

 La inactivacin conduce a un crecimiento celular

desordenado que finalmente desemboca en la formacin del tumor.

El RB1 se localiza en el cromosoma 13 en la banda

q14.2.
La inactivacin de uno de los alelos es el primer paso

para la transformacin, sin embargo, es necesaria una segunda mutacin en el alelo normal de las clulas de la retina para que aparezca el retinoblastoma

HIPTESIS DE KNUDSON o de iniciacin-promocin

En los tumores hereditarios debe ocurrir una primera

mutacin en clulas germinales seguida de una mutacin en clulas somticas.

En los no hereditarios, se presenta una mutacin

somtica como primer evento, seguida de otra mutacin somtica que ocasiona una prdida del control del ciclo celular.

El esquema muestra las dos mutaciones, primera y segunda, que se producen para dar lugar a la formacin de un tumor. En los hereditarios todas las clulas constitucionalmente llevan la primera mutacin. M1: 1 mutacin ; M2: 2 mutacin; Mn: mutaciones adicionales

 En la hereditaria, un 10% corresponde a la forma

familiar, es decir cuando existe ms de un miembro afecto en una familia, y un 30% a mutaciones de novo en la lnea germinal de uno de los progenitores
En la forma familiar, el fenotipo tumoral segrega de

forma dominante con un 90% de penetrantica.

Los individuos portadores de la mutacin en forma

heterocigtica, tienen un riesgo del 50% de transmitir la mutacin a su descendencia.

En la mayora de casos hereditarios se desarrollan tumores multifocales en ambos ojos debido a que la segunda mutacin puede darse en varias clulas y de forma ocasional tumores unilaterales.

Se ha descrito que aproximadamente entre un 15-20% de retinoblastomas unilaterales espordicos pueden ser causados por mutaciones en la lnea germinal.
Excepcionalmente hay otras familias donde todos los individuos afectos desarrollan el tumor unilateralmente o no lo desarrollan (penetrancia incompleta).

 En los casos espordicos, las dos mutaciones han de darse de novo en la misma clula retiniana. Los tumores sern siempre unilaterales y nicos y la aparicin de los mismos ser ms tarda.

 La mutacin del RB1 adems de asociarse al

retinoblastoma, tambin lo hace con el retinoma, retinoblastoma intracraneal ectpico (retinoblastoma trilateral) y con segundos tumores no oculares en la edad adulta, como osteosarcoma de crneo y huesos largos, sarcoma de partes blandas y melanomas cutneos.

Mutaciones en el RB1
Se han descrito diferentes mutaciones en el gen,

grandes deleciones, translocaciones, pequeas deleciones y mutaciones puntuales debidas a la substitucin de una base por otra o a la aparicin de un codn stop en medio del gen.

Cuando es hipofosforilada la protena de retinoblastoma (Rb) se une e inactiva los factores de transcripcin (TF). TF, cuando no consolidados, inducen la sntesis de protenas implicadas en la proliferacin celular. La protena del retinoblastoma libera el TF cuando es fosforilada (P) por ciclinas. Por otra parte, las ciclinas son inactivados por la p21, una protena bajo el control reglamentario de p53. MDM2, un 90-kD zinc-protena dedo, es un regulador negativo de p53.

Histopatologa
Las rosetas de Flexner-Wintersteiner son caracteristicas del

retinoblastoma y consiste en clulas columnares dispuestas de forma circular alrededor de un centro claro.Tambin se pueden ver en otros tumores oculares como el meduloepitelioma. Las rosetas de Homer-Wright consisten en clulas dispuestas de forma radial alrededor de una maraa de fibras neurales, pero tambin se pueden encontrar en neuroblastomas, meduloblastomas y meduloepiteliomas. Las fleurettes estn compuestas por grupos de clulas tumorales con prolongaciones eosinoflicas arciformes, que atraviesan la membrana celular confirindole un aspecto fenestrado.

MANIFESTACIONES CLINICAS
Leucocoria 60% Exotropia o endotropia 20% Ojo rojo y doloroso - afectacin de cmara anterior Disminucin de la agudeza visual Hifema Heterocromacia, nistagmos, anisocoria, epifora, opacidad corneal y glaucoma

EVOLUCION
1. PRECOZ O ASINTOMATICO: oftalmoscopica 6 mese a 1 ao. Dx exploracin

2. DE PRIMER SINTOMA CLINICO: Leucocoria, endotropia.

3. INFLAMATORIO E HIPETENSIVO: Glaucoma crnico secundario a buftalmia, midriasis homolateral, Heterocromacia. Proptosis ruptura esclerticadiseminacin orbital. 4. DE EXTENSION: Extensin extraocular a la orbita o por va hidatgena.

Los patrones de crecimiento de retinoblastoma.

crecimiento endofticos de

retinoblastoma. La masa tumoral es cada vez mayor de la retina (flecha blanca) en la cavidad vtrea.

crecimiento exoftico de

retinoblastoma. El tumor es cada vez mayor de la retina (flecha negra) en el espacio subretiniano, con desprendimiento de retina asociados

 crecimiento mixto (el tipo ms frecuente

de retinoblastoma). El tumor crece tanto en la cavidad vtrea y el espacio subretiniano, con la retina (flecha) atrapados en el medio. El tumor ha invadido masivamente la coroides.

retinoblastoma difuso. No hay bien

formados en masa, sino que hay semillas blancas de las clulas tumorales a lo largo de la retina (flecha) y el cuerpo ciliar (CB).

Clasificacin de Retinoblastoma

DIAGNOSTICO
Se pueden utilizar las pruebas y los procedimientos siguientes:
Examen fsico con antecedentes Oftalmoscopia indirecta con midriasis Ecografa TAC RMN Paracentesis del Humor acuoso

El diagnstico de Retinoblastoma

TC delimita la extensin extraocular y puede detectar un pinealoblastoma asociados

Consejo gentico y diagnstico prenatal

Desde la observacin que el retinoblastoma

era una enfermedad con un componente hereditario, se intent ofrecer un consejo gentico basado en porcentajes calculados a partir de datos genticos, como el tipo de herencia y la penetrancia y de datos clnicos, como que el tumor sea unilateral o bilateral.

Leucocoria

60%

Estrabismo

20%

 Riesgo de la futura descendencia de desarrollar

retinoblastoma cuando existe un historial familiar negativo (y con una penetrancia del 80%)

 Riesgo de la futura descendencia de desarrollar

retinoblastoma cuando existe un historial familiar positivo (y con una penetrancia del 80%)

 En aquellas situaciones en que no exista un estudio

gentico previo el diagnstico prenatal se realizar haciendo las siguientes consideraciones:

a) En aquellos casos hereditarios con dos miembros afectos como mnimo, se puede realizar un anlisis de ligamiento utilizando marcadores polimrficos, para ver si en el feto el marcador de ADN informativo segrega con el alelo normal o con el alelo mutado y as descartar con seguridad que el feto pueda estar afecto.

b) En los casos bilaterales y multifocales, considerados como portadores obligados pero sin historia familiar positiva, no se puede seguir la transmisin del gen y el estudio se realiza utilizando un conjunto de tcnicas ms o menos complejas de anlisis del DNA con el fin de abarcar todas las formas diferentes de mutaciones.

c) En las familias con un miembro afecto de retinoblastoma unilateral solamente se puede ofrecer el diagnstico prenatal realizando un despistaje de todas las mutaciones posibles. Este despistaje es difcil de realizar y slo se realiza en los grandes centros, pero en muchos casos no se puede llegar a detectar la mutacin por no ser constitucional o bien por tratarse de una mutacin no descrita.

Diagnstico diferencial del retinoblastoma

Diagnstico diferencial: patologas que con mayor frecuencia pueden simular un retinoblastoma

Expectativas (pronstico)
Casi todos los pacientes se pueden curar si el cncer no

se ha diseminado ms all del ojo; sin embargo, el proceso de curacin puede requerir un tratamiento agresivo e incluso la extirpacin del ojo para que sea eficaz. Al contrario, si el cncer se ha diseminado por fuera del ojo, la probabilidad de curacin es ms baja y depende de la forma como se haya diseminado el tumor.

Se utilizan 6 tipos de tratamiento estndar:

TRATAMIENTO

Enucleacin Radioterapia Crioterapia Fotocoagulacin Termoterapia Quimioterapia

Terapia gnica y retinoblastoma

Una terapia gnica podra usarse como tratamiento futuro del retinoblastoma. GEN P107 DEBE SER INACTIVADO PARA EVITAR EL RETINOBLASTOMA

TRATAMIENTO
ENUCLEACION

 Las opciones de tratamiento dependen del tamao y

localizacin del tumor. Los tumores pequeos se pueden tratar por medio de ciruga con lser y, si el tumor se ha diseminado ms all de los ojos, se puede necesitar radioterapia y quimioterapia. Es posible que sea necesario extirpar el ojo si el tumor no responde a otros tratamientos. Asimismo, es importante buscar el tratamiento con un mdico experimentado en el manejo de este raro tipo de tumor.

El tratamiento puede incluir uno o ms de los siguientes procedimientos:

El tratamiento puede incluir uno o ms de los siguientes

procedimientos: Ciruga. Enucleacin (extirpacin de una parte o la totalidad del ojo o los ojos afectados por el tumor). Quimioterapia. Radioterapia. Terapia con lser o fotocoagulacin. Terapia termal. Crioterapia (terapia que por medio de un proceso de congelamiento destruye el tumor). Colocacin de prtesis y entrenamiento para su uso. Entrenamiento para adaptarse a la disminucin parcial o total de la capacidad visual. Cuidados de apoyo (para los efectos secundarios del tratamiento). Antibiticos (para prevenir y tratar la infeccin)

Perspectivas futuras
En cuanto al futuro del estudio molecular del

retinoblastoma, se espera llegar a conocer la posible relacin entre el tipo de patologa molecular y el curso que puede seguir la enfermedad, en trminos de invasividad del tumor y de pronstico. Otra lnea de investigacin es la terapia gnica, cuyo objetivo sera recuperar el fenotipo normal introduciendo en las clulas el gen normal o la protena funcional. Otro tipo de terapia sera la de introducir un producto qumico, la 5-azacitidina, provocando una activacin del gen RB1 mediante una hipometilacin del mismo, ya que ste producto interfiere en la metilacin del ADN.

CONCLUSIONES
Es fundamental conocer los principios genticos,

bioqumicos , fisiolgico, clnicos y patolgicos del retinoblastoma para realizar un buen diagnostico diferencial de el, un adecuado tratamiento o si es posible predecir la enfermedad mediante el diagnostico prenatal. Es de tal importancia actualizarse sobre los nuevos mtodos de diagnostico y tratamiento para ofrecer una mejor calidad de vida al paciente.

Referencias bibliogrficas
Gentica clnica; diagnostico y manejo de las

enfermedades hereditarias pg. 587-588; J. Jess Guizar Vzquez; manual moderno.

Patologa estructural y funcional;

Robbins pg.. 512-513

Consultor clnico de la medicina interna; claves

diagnosticas y tratamiento pg. 700-701; Ferri ; oceano/Mosby

Referencias electrnicas
http://eophtha.com/ejo8a.html

Ultima visita: 30/10/09 http://journals.cambridge.org/fulltext_content/ERM/ ERM5_01/S1462399403005520sup006.htm Ultima visita: 30/10/09 http://es.wikipedia.org/wiki/Retinoblastoma Ultima visita: 02/11/09 http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/a rticle/001030.htm Ultima visita: 02/11/09 Actualizado: 6/10/2008

 http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/reti

noblastoma/Patient Ultima visita: 02/11/09 http://www.nexusediciones.com/pdf/ao2001_2/of-9-2002.pdf Ultima visita: 02/11/09 www.medscape.com/.../77/417728/417728_fig.html Ultima visita: 02/11/09

Gracias