UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

Integrantes Cervantes Mrquez Sandra Yareth Cova Daz Martha Zaidet Flores Tecotl Diana Gmez Bravo Claudia Hernndez Ortega Sandy Jurez Gmez Luz Nallely Melgoza Rangel Ivonne

Grupo: 2901 Equipo: 3 Asignatura: Laboratorio de Biofarmacia Asesor: M. en C. Alma E. Ibarra Czares

Se realiz un estudio in vitro siguiendo el modelo Glassman de dos compartimientos para describir la farmacocintica del Ciprofloxacino, solucin inyectable 2mg/mL; donde se simul el proceso de distribucin y eliminacin. Se cuantific cirpofloxacino por medio de espectrofotometra UV a 275 nm, obtenindose valores de microconstantes para ciprofloxacino de k12 (0.669min-1), k21 (0.1225min-1)y k10 (0.0693min-1) adems de ABC, t1/2 y Vd.

Estudia el paso temporal de las concentraciones y cantidades de los frmacos, y de sus metabolitos en el organismo, as como su relacin con la respuesta farmacolgica.

3.- Flores Jess, Armijo J. Antonio, Mediavilla frica. Farmacologa Humana, Quinta edicin., editorial Elsevier Masson, Espaa 2008.

Esquema del trnsito de medicamentos a travs del organismo: proceso LADME

Este se considera cuando se distribuye rpida y uniformemente por todo el organismo, es decir, cuando el organismo se comporta como un nico compartimento central.

3.- Flores Jess, Armijo J. Antonio, Mediavilla frica. Farmacologa Humana, Quinta edicin., editorial Elsevier Masson, Espaa 2008. 6.- Repetto Jimnez Manual, Toxicologa Fundamental., Cuarta edicin, ediciones Daz de Santos, 2010

Es cuando los frmacos se difunden con rapidez al compartimento central y con mas lentitud al compartimento perifrico.

3.- Flores Jess, Armijo J. Antonio, Mediavilla frica. Farmacologa Humana, Quinta edicin., editorial Elsevier Masson, Espaa 2008. 6.- Repetto Jimnez Manual, Toxicologa Fundamental., Cuarta edicin, ediciones Daz de Santos, 2010

MADC IV.
Medio de disolucin Perifrico

Agua destilada Regulacin de la velocidad de flujo

1L CENTRAL ELIMINACIN

Robert H. An in vitro pharmacokinetic system for use in the undergraduate pharmaceutics laboratory: a onda handand two compartment pharmacokinetic Bench Model; the glassman patient. Revista Mexicana de Ciencias Farmaceuticas. Vol 20 (3). 1989.

Monoclorhidrato del cido 1-ciclopropil-6-fluoro1,4-dihidro-4-oxo-7-(1piperazinil)quinolino-3carboxlico monohidratado. PM 385.8 g/mol Polvo cristalino amarillo claro. P.F 318-320 C Soluble en agua, ligeramente soluble en metanol, muy ligeramente soluble en etanol, casi insoluble en acetona, acetato de etilo y cloruro de metileno.5 Clasificacin Biofarmacutica: Clase III5

Figura 1. Estructura del Clorhidrato de Ciprofloxacino

1.- Comisin Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 10 Ed. Mxico: Secretara de Salud, Comisin Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 2011.

 Espectro de absorcin

Figura 2. Espectro Ultravioleta de Ciprofloxacino Medio cido (cido Sulfrico 0.2 M) 277 nm (Lnea contnua) Medio Bsico 272 nm (Lnea punteada)

4.- Moffat, M.D. Osselton, B. Widdop, Clarke`s analysis of drugs and poisons, 3rd Edition, The pharmaceutical press, London, 2004.

Absorcin Va oral: Es rpida y bien absorbido por el tracto gastrointestinal sin prdida sustancial por el metabolismo de primer paso. Distribucin Se distribuye rpidamente por todo el cuerpo. Las concentraciones en los tejidos suelen superar a las concentraciones sricas particularmente en el tejido genital.
2.--Drug Facts and Comparisons. Facts and comparisons, Saint Louis. 1991 edicin. USA; 1991

Distribucin
El ciprofloxacino atraviesa la placenta y se distribuye en la leche materna. Volumen de distribucin: 1.8 a 5.0 L/kg.

Metabolismo
Su paso por el hgado provoca la formacin de cuatro metabolitos identificados en orina: desetileno-ciprofloxacino, sulfo-ciprofloxacino, oxociprofloxacino y formil-ciprofloxacino que en conjunto representan el 15% de una dosis oral.
2.- Drug Facts and Comparisons. Facts and comparisons, Saint Louis. 1991 edicin. USA; 1991 4.- Moffat, M.D. Osselton, B. Widdop, Clarke`s analysis of drugs and poisons, 3rd Edition, The pharmaceutical press, London, 2004.

Eliminacin
El ciprofloxacino se elimina principalmente por excrecin urinaria. El aclaramiento no renal representa aproximadamente un tercio de la eliminacin (metabolismo heptico, la excrecin biliar, y la secrecin posiblemente transluminal a travs de la mucosa intestinal).

5.- Martindale. The Complete Drug Reference. Thirty-sixth ed. China: Editorial Pharmaceutical Press; 2009.

PARMETROS FARMACOCINTICOS CIPROFLOXACINO EN HUMANOS

Biodisponibilidad (Oral) (%) 6012 Excrecin Urinaria (%) 505 Unin a Protenas Plasmticas (%) 40

8.- Hardman JG, Limbird LE, editores. Goodman y Gilman: Las bases farmacolgicas de la teraputica. Vol. 2. 10 ed. Mxico: Mc Graw-Hill Interamericana; 2003

PARMETROS FARMACOCINTICOS CIPROFLOXACINO EN HUMANOS

Concentracin mxima en orina (g/mL) (dosis) Concentracin media plasmtica mxima (g/mL) (dosis) rea bajo la curva (AUC) (g h/mL) (dosis) Tiempo de vida media (h)

160-700 (500mg)

1.2 (250mg)

4.8 (250mg)

2.- Drug Facts and Comparisons. Facts and comparisons, Saint Louis. 1991 Edicin. USA; 1991.

Los estudios in vivo que se realizan para determinar parmetros farmacocinticos presentan algunas desventajas: el uso de personas o animales, requieren de mayor presupuesto y tiempo para poder llevarlos a cabo. El modelo Glassman permite a los estudiantes observar el comportamiento del modelo mono y bicompartimental, as como evaluar los parmetros farmacocinticos de una manera rpida, sencilla, de bajo costo y con materiales que se encuentran normalmente en el laboratorio.

Los modelos farmacocinticos in vitro permiten llevar la teora a la prctica y simular procesos farmacocinticos de una manera didctica. El modelo Glassman al ser simple, ayudar a describir la farmacocintica que presenta el Ciprofloxacino en el organismo va intravenosa, simulando el proceso de distribucin y eliminacin con la finalidad de determinar los parmetros farmacocinticos que expliquen el modelo bicompartimental.

Determinar los parmetros farmacocinticos del ciprofloxacino mediante un modelo bicompartimental in-vitro.

 Montar un modelo Glassman bicompartimental. Realizar la validacin de los resultados obtenidos con base en la NOM-177-SSA1-1998 Encontrar la velocidad de flujo y el tiempo que permita caracterizar los perfiles farmacocinticos.

Protocolo de investigacin:

ACTITUD DEL INVESTIGADOR

FORMA DE RECOLECCIN DE INFORMACIN

SECUENCIA TEMPORAL DEL ESTUDIO

Experimental

Retrospectivo

Longitudinal

Poblacin Objetivo: Ciprofloxacino solucin inyectable Poblacin para estudiar: Muestras del compartimento central. Criterios de inclusin: Ampolletas de Ciprofloxacino de 200mg de un mismo lote y marca. Criterios de exclusin: Ampolletas daadas. Criterios de eliminacin: Fallas tcnicas. Toma de muestra fuera de tiempo.

Validacin del sistema: linealidad

Montaje del modelo Glassman

Modelo bicompartimental

Regulacin de flujo

Flujo de entrada 64 mL/min

Administrar frmaco 8 mL Ciprofloxacino (16g)

Cada 3 minutos

Toma de muestra

Flujo compartimiento C-P 29 mL/min

Espectrofotmetro UV a 275 nm

Lectura de muestras

Obtencin y tratamiento de datos

RESULTADOS

Bolsa de suministro

Ciprofloxacino 8 mL (16g) Condiciones Flujo de entrada 64 mL/min Flujo compartimiento C-P 29 mL/min Toma de muestra: Cada 3 minutos

Vlvula reguladora de flujo

Compartimiento Perifrico

Compartimiento Central

Muestras de eliminacin

Fig 6. Esquema del equipo Glassman utilizado

Grafico 1. Linealidad del sistema para Valoracin de Ciprofloxacino

0.900 0.800 0.700 0.600 Absorbancia 0.500 y = 0.0775x - 0.0197 R = 0.9999

Concentracin (mg/ml)

Promedio Absorbancia*

Promedio

0.135

0.00896289

0.368

0.01708801

7
0.400
0.300 0.200 0.100 0.000 0 2 4 6 Concentracin (mg/ml) 8 10 12

0.524 0.674

0.0052915 0.0262742

11

0.835

0.02668957

* 3 Repeticiones para cada concentracin

Grafico 1. Linealidad del sistema para valoracin de Ciprofloxacino por espectrofotometra UV a 270 nm.

Parmetro Linealidad del sistema

Estadgrafo de contraste r20.98

Resultado r2=0.99583849

C.V.1.5%

CV= 0.24714193

b0 m1

b= -0.01965301 m= 0.07746858

Tabla 3.Parmetros de linealidad del sistema para una valoracin de Ciprofloxacino por espectrofotometra UV.

t(min) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

Compartimento central Absorbancia Concentracin (mg/ml) 0,448 15,09 0,377 12,80 0,799 10,56 0,657 8,73 0,548 7,32 0,442 5,95 0,373 5,06 0,334 4,56 0,295 4,06 0,275 3,80 0,239 3,33 0,22 3,09 0,197 2,79 0,169 2,43 0,125 1,86

Tabla 3. Valores de concentracin plsmtica de Ciprofloxacino despus de la administracin de 16 mg por va i.v.

Grafico 2. Farmacocinetica in vitro de Ciprofloxaxino

16 14 12 10 Cp (mg/ml) 8 6 4 2

MADC
Medio de disolucin

Cp=

13.85e-0.22t

11.56e-0.04t
Agua destilada

Perifrico

Regulador de la velocidad de flujo
40 50

1L CENTRAL ELIMINACIN

0 0 10 20 Tiempo (min) 30

Grafico 2. Concentraciones plasmticas de Ciprofloxacino en funcin del tiempo con un aparato Glassman despus de una administracin intravenosa de 160 mg de Ciprofloxacino i.v. que corresponde a un MADC.

Parmetros Farmacocinticos para Ciprofloxacino Dosis(mg) 16000

K12(min-1)
k21 (min-1) k10(min-1) t1/2(min) ABC Dep(ml/min) Vd(ml)

0.06988606
0.12251153 0.06933251 18.2606641 366.516333 43.654262 629.63627 Tabla 4. Parmetros Farmacocinticos in vitro de Ciprofloxacino obtenidos con el aparato Glassman despus de una administracin intravenosa de Ciprofloxacino cuya farmacocintica corresponde a un MADC.

Se lograron determinar los parmetros farmacocinticos k12 , k21, k10 t1/2, Vd y ABC de Ciprofloxacino i.v. mediante un modelo bicompartimental in-vitro, los cuales no son semejantes a los reportados en la literatura.

Referencias
1.
2. 3. 4. 5. 6.

Comisin Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 10 Ed. Mxico: Secretara de Salud, Comisin Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 2011. Drug Facts and Comparisons. Facts and comparisons, Saint Louis. 1991 edicin. USA; 1991. Flores Jess, Armijo J. Antonio, Mediavilla frica. Farmacologa Humana, Quinta edicin., editorial Elsevier Masson, Espaa 2008. Moffat, M.D. Osselton, B. Widdop, Clarke`s analysis of drugs and poisons, 3rd Edition, The pharmaceutical press, London, 2004. Martindale. The Complete Drug Reference. Thirty-sixth ed. China: Editorial Pharmaceutical Press; 2009. Repetto Jimnez Manual, Toxicologa Fundamental., Cuarta edicin, ediciones Daz de Santos, 2010

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9. 10. 11.

Trejo Flores Sergio, Fundamentos de Farmacologa., Editorial Trillas S.A. de C.V., Mxico 2010
Hardman JG, Limbird LE, editores. Goodman y Gilman: Las bases farmacolgicas de la teraputica. Vol. 2. 10 ed. Mxico: Mc Graw-Hill Interamericana; 2003. Martnez E M, Camacho A y Gracia Y. Evaluacin In vitro de doce marcas de comprimidos de ciproflxacino que se comercializan en el mercado mexicano. Revista Mexicana de Ciencias Framacuticas. 2010; 41 (4): 43-49. Gibaldi M.Farmacocintica. Espaa: Revert, S. A.. 1982. 55,299. Robert H. An in vitro pharmacokinetic system for use in the undergraduate pharmaceutics laboratory: a onda hand-and two compartment pharmacokinetic Bench Model; the glassman patient. Revista Mexicana de Ciencias Farmaceuticas. Vol 20 (3). 1989.

Frmulas
Clculo de constantes

+ K21= + K10= 21

K12= + K21- K10

rea bajo la curva ABC 0 Depuracin

= +

Dep= Tiempo de vida media

ABC 0
2

T1/2= Volmen de distribucin Vd=

Parmetros estimados
Experimento ICPTIV ICPTOR 0.17 K01 K10 0.074 0.073 K12 K21 Vd (mL) 530 482 Dosis (mg) 1600 1600

2CPTIV
2CPTOR 0.19

0.073
0.071

0.051
0.049

0.055
0.049

0.15
0.14

0.024
0.022

582
511

1600
1600

De izquierda a derecha, constantes de primer orden en min-1: absorcin, eliminacin del compartimiento central, transferencia central-perifrico, transferencia perifrico-central, fase de distribucin (bicompartimental), fase de postdistribucin (bicompartimental).
Robert H. An in vitro pharmacokinetic system for use in the undergraduate pharmaceutics laboratory: a onda handand two compartment pharmacokinetic Bench Model; the glassman patient. Revista Mexicana de Ciencias Farmaceuticas. Vol 20 (3). 1989.