Arterial pressure = cardiac output . peripheral vascular resistance.

Heart rate Arteriolar volume Contractility Filling pressure: Blood volume Venous tone Drugs lower blood pressure by actions on peripheral resistance, cardiac output, or both. Drugs may reduce the cardiac output by inhibiting myocardial contractility or by decreasing ventricular filling pressure. Reduction in ventricular filling pressure may be achieved by actions on the venous tone or on blood volume via renal effects. Drugs can reduce peripheral resistance by acting on smooth muscle to cause relaxation of resistance vessels or by interfering with the activity of systems that produce constriction of resistance vessels (e.g., the sympathetic nervous system).

Emergencia antihipertensiva: Diazxido + bloqueante (i.v.) Labetalol (bloqueante , ) Nitroprusiato (infusin i.v.)

CLASIFICACION DE LA HTA SEGUN LAS CIFRAS DE PRESION ARTERIAL (VI JOINT NATIONAL COMMITTEE ON PREVENTION , DETECTION, EVALUATION AND TREATMENT OF HIGH BLOOD PRESSURE) (*) Presin arterial sistlica Presin arterial diastlica (mm Hg) (mm Hg) ptima < 120 < 80 Normal < 130 < 85 Normal alta 130-139 85-89 HTA ligera (estado 1) (#) 140-159 90-99 HTA moderada (estado 2) (#) 160-179 100-109 HTA grave (estado 3) (#) 180-209 110-119 HTA muy grave (estado 4) (#) > 209 > 120 (*). Si la presin arterial sistlica y diastlica entran en distintas categoras, clasificar al paciente en la categora superior. . HTA sistlica aislada = presin sistlica 140 y presin diastlica < 90. . Para establecer el tratamiento, adems de las cifras de presin arterial, especificar las lesiones orgnicas y/o otros factores de riesgo cardiovascular. (#) Media de dos o ms lecturas tomadas en distintas visitas.

PRINCIPALES FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR. Edad (> 60 aos) Sexo (hombres y mujeres postmenopusicas) Antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular (mujeres < 65 aos / hombres < 55 aos) Tabaquismo Dislipemias Diabetes mellitus Hipertrofia ventricular izquierda Antecedentes de evento cerebro o cardiovascular (ictus / ataque isqumico transitorio) Nefropata Microalbuminuria Enfermedad arterial perifrica Retinopata Obesidad Escasa actividad fsica

 Control de la diabetes

Regulacin de la PA

Components of the RAS. The heavy arrows show the classical pathway, and the light arrows indicate alternative pathways. ACE, angiotensin-converting enzyme; Ang, angiotensin; AP, aminopeptidase; E, endopeptidases; IRAP, insulinregulated amino peptidases; PCP, prolylcarboxylpeptidase; PRR, (pro)renin receptor. Receptors involved: AT 1, AT 2, Mas, AT4, and PRR. * Exposure of the active site of renin can also occur non-proteolytically

Biological activation of prorenin and pharmacological inhibition of renin.

Pro-renin (black segment) is inactive; accessibility of angiotensinogen (AGT) to the active is blocked by the propeptide (black segment). The blocked catalytic site can be activated non-proteolytically by the binding of prorenin to the (pro) renin receptor (PRR) or by proteolytic removal of the propeptide. The competitive renin inhibitor, aliskiren, has a higher affinity for the active site of renin than does AGT.

Prorenin is no longer considered the inactive precursor of renin.

Prorenin is capable of activating local (tissue) RAS and AngIIdependent and independent events that may contribute to organ damage. Circulating plasma concentrations of prorenin are 10-fold higher than renin in healthy subjects but are elevated to 100fold in diabetic patients and are associated with increased risk of nephropathy, renal fibrosis, and retinopathy. The interaction of prorenin with PRR has become a target for therapeutic interventions

Classification of Antihypertensive Drugs by Their Primary Site or Mechanism of Action

Diuretics 1. Thiazides and related agents (hydrochlorothiazide, chlorthalidone, etc.) 2. Loop diuretics (furosemide, bumetanide, torsemide, ethacrynic acid) 3. K+-sparing diuretics (amiloride, triamterene, spironolactone) Sympatholytic drugs 1. Adrenergic antagonists (metoprolol, atenolol, etc.) 2. Adrenergic antagonists (prazosin, terazosin, doxazosin, phenoxybenzamine, phentolamine) 3. Mixed adrenergic antagonists (labetalol, carvedilol) 4. Centrally acting agents (methyldopa, clonidine, guanabenz, guanfacine)

Ca2+ channel blockers (verapamil, diltiazem, nimodipine, felodipine, nicardipine, isradipine, amlodipine) Angiotensin converting enzyme inhibitors (captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, benazepril, fosinopril, moexipril, perindopril, trandolapril) Angiotensin II-receptor antagonists (losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan) Vasodilators 1. Arterial (hydralazine, minoxidil, diazoxide, fenoldopam) 2. Arterial and venous (nitroprusside)

Hemodynamic Effects of Long-Term Administration of Antihypertensive Agents

HEART RATE CARDIAC OUTPUT TOTAL PERIPHERAL RESISTANCE PLASMA VOLUME PLASMA RENIN ACTIVITY

Diuretics Sympatholytic agents Centrally acting Adrenergic neuron blockers Adrenergic antagonists Adrenergic antagonists No ISA* ISA Arteriolar vasodilators Ca2+ channel blockers ACE inhibitors AT1-receptor antagonists

- - -

- -

- -

- -

or

or

- - -

- -

Changes are indicated as follows: increased; decreased; - increased or no change; - decreased or no change; unchanged. ISA* intrinsic sympathomimetic activity; ACE angiotensin converting enzyme; AT 1 the type 1 receptor for angiotensin II.

Actualmente, los frmacos de primera eleccin para el tratamiento de la hipertensin son los antagonistas de los adrenorreceptores y los diurticos tiazdicos
Diurticos tiazdicos
Se ignora el mecanismo por el cual los diurticos reducen la presin arterial. Al principio, la presin arterial cae debido a la disminucin de la volemia, el retorno venoso y el gasto cardaco. El gasto cardaco se normaliza, pero el efecto hipotensor perdura debido a que disminuye la resistencia perifrica. Los diurticos no tienen un efecto directo sobre el msculo liso vascular y la vasodilatacin que provocan parece estar asociada con una pequea pero persistente reduccin del Na+ corporal. Un mecanismo posible es que la cada del Na + en el msculo liso produzca una reduccin secundaria del Ca2+ intracelular que provoque una menor respuesta muscular. Los diurticos tiazdicos pueden causar hipocalemia, diabetes mellitus y gota y alterar los lpidos sanguneos de manera "atergena". Se ha informado que efectos adversos como la impotencia y la prdida de la libido son ms comunes con el uso de tiazidas que con los bloqueadores , pero ahora se reconoce que las tiazida tienen una curva dosis-respuesta plana y que las bajas dosis de tiazidas que se emplean habitualmente para reducir la presin arterial producen efectos metab6licos insignificantes.

Antagonistas de los adrenorreceptores

Los -bloqueantes disminuyen la fuerza contrctil del miocardio, as como la frecuencia cardaca, por lo que inicialmente reducen el gasto cardaco. Se pone en marcha un reflejo, mediante barorreceptores, que tiende a incrementar las resistencias vasculares perifricas, a pesar de lo cual la tensin arterial desciende. Estos cambios precoces son ms evidentes con los -bloqueantes desprovistos de actividad simpaticomimtica intrnseca. Cuando la administracin se mantiene durante perodos prolongados, persiste la accin hipotensora y bradicardizante. Mecanismos: El efecto cardaco -bloqueante propiamente dicho puede ser el de mayor relevancia. Bloqueo de los receptores 1 de las clulas del aparato yuxtaglomerular renal que secretan renina. No siempre la selectividad 1 es absoluta. Las desventajas del bloqueo ( 2) radican en sus efectos adversos: Manos fras y fatiga, hipersecrecin de insulina. Menos comunes, pero serios, la provocacin de asma, insuficiencia cardaca o bloqueo de la conductancia. Los bloqueadores tambin tienden a elevar los niveles sricos de triglicridos y a reducir los de colesterol HDL. Todos los bloqueadores bajan la presin arterial, pero al menos algunos de sus efectos adversos se pueden atenuar utilizando frmacos hidrfilos cardioselectivos que no sufren metabolismo heptico o que no ingresan en el cerebro, como el atenolol.

MD

A. Schematic portrayal of the three major physiological pathways regulating renin release. MD, macula densa; PGI2/PGE2 prostaglandins I2 and E2; NSAIDs, nonsteroidal antiinflammatory drugs; Ang II, angiotensin II: ACE, angiotensin-converting enzyme. AT1 R, angiotensin subtype 1 receptor; NE/Epi, norepinephrine/epinephrine; JGCs, juxtaglomerular cells.

B. Mechanisms by which the macula densa regulates renin release. Changes in tubular delivery of NaCl to the macula densa cause appropriate signals to be conveyed to the juxtaglomerular cells. Sodium depletion upregulates nNOS (nitric oxide synthase) and COX-2 in the macula densa to enhance production of prostaglandins (PGs). PGs and catecholamines stimulate cyclic AMP production and thence renin release from the juxtaglomerular cells. Increased NaCl transport depletes ATP and increases adenosine (ADO) levels. Adenosine diffuses to the juxtaglomerular cells and inhibits cyclic AMP production and renin release via G i-coupled A1 receptors. Increased NaCl transport in the macula densa augments the efflux of ATP, which may inhibit renin release directly by binding to P2Y receptors and activating the Gq-PLC-IP3-Ca2+ pathway in juxtaglomerular cells. Circulating AngII also inhibits renin release on juxtaglomerular cells via G q-coupled AT1 receptors.

A . S c h e m a t ic p o r t r a y a l o f t h e t h r e e m a jo r p h y s io lo g ic a l p a t h w a y s r e g u la t in g r e n in r e le a s e . M D , m a c u la d e n s a ; P G I 2 / P G E 2 p r o s t a g la n d in s I 2 a n d E 2 ; N S A I D s , n o n s t e r o id a l a n t i in f la m m a t o r y d r u g s ; A n g II , a n g io t e n s in I I; A C E , a n g io t e n s i n - c o n v e r t in g e n z y m e , A T 1 R , a n g io t e n s in s u b t y p e 1 r e c e p t o r ; N E / E p i, n o r e p in e p h r in e / e p in e p h r in e ; J G C s , ju x t a g lo m e r u la r c e lls . B . P o s s ib l e m e c h a n is m s b y w h ic h t h e m a c u la d e n s a r e g u la t e s r e n i n r e le a s e . B o t h a c u t e c h a n g e s in t u b u la r d e liv e r y o f N a C l t o t h e m a c u la d e n s a a n d c h r o n ic c h a n g e s in d ie t a r y s o d iu m in t a k e c a u s e a p p r o p r ia t e s ig n a ls t o b e c o n v e y e d f r o m m a c u la d e n s a t o t h e ju x t a g lo m e r u la r c e lls . C h r o n ic s o d iu m d e p le t io n u p - r e g u la t e s n e u r o n a l n it r ic o x id e s y n t h a s e ( n N O S ) a n d in d u c ib le c y c lo o x y g e n a s e ( C O X - 2 ) in t h e m a c u la d e n s a . n N O S in c r e a s e s n it r ic o x id e ( N O ) p r o d u c t io n , a n d N O r e a c t s w it h s u p e r o x id e a n io n ( O 2 - ) t o f o r m p e r o x y n it r it e , a n a c t iv a t o r o f C O X - 2 . I n a d d it io n , C O X - 2 m a y b e r a p id ly , a lt h o u g h in d ir e c t ly , in h ib it e d a n d s t im u la t e d b y in c r e a s e s a n d d e c r e a s e s in N a C l t r a n s p o r t , r e s p e c t iv e ly , a c r o s s t h e m a c u la d e n s a . A r a c h id o n ic a c i d ( A A ) is c o n v e r t e d t o p r o s t a g la n d in s ( P G s ) , w h ic h d if f u s e t o n e a r b y ju x t a g lo m e r u la r c e l ls t o s t im u la t e a d e n y ly l c y c la s e ( A C ) v ia p r o s t a g la n d in r e c e p t o r s , s u c h a s E P 4 a n d I P , t h a t c o u p le t o G s . C ir c u la t in g a n d lo c a lly r e le a s e d c a t e c h o la m in e s a ls o s t im u l a t e a d e n y ly l c y c la s e v ia b 1 r e c e p t o r s . C y c li c A M P ( c A M P ) a u g m e n t s r e n in r e le a s e . I n c r e a s e d N a C l t r a n s p o r t d e p le t e s A T P a n d in c r e a s e s a d e n o s in e ( A D O ) le v e ls in t h e m a c u la d e n s a . A D O d if f u s e s t o t h e ju x t a g lo m e r u la r c e lls a n d a c t iv a t e s t h e A T 1 - G i p a t h w a y , in h ib it in g A C a n d r e d u c in g c e l lu la r c A M P . I n c r e a s e d N a C l t r a n s p o r t in t h e m a c u la d e n s a a u g m e n t s t h e e f f lu x o f A T P t h r o u g h b a s o l a t e r a l m a x ia n io n c h a n n e ls , a n d A T P is c o n v e r t e d t o a d e n o s in e i n t h e e x t r a c e llu la r c o m p a r t m e n t a n d in h ib it s a d e n y ly l c y c la s e v ia A 1 r e c e p t o r s . I n a d d it io n , A T P r e le a s e d f r o m t h e m a c u la d e n s a m a y in h ib it r e n i n r e le a s e d ir e c t ly b y b in d in g t o P 2 Y r e c e p t o r s c o u p le d t o G q o n ju x t a g lo m e r u la r c e l ls . A c t iv a t io n o f G q in c r e a s e s in t r a c e llu la r C a 2 + , w h ic h in h ib it s r e n in r e le a s e . C ir c u la t in g a n g io t e n s in I I ( A n g I I) b in d s t o A T 1 r e c e p t o r s o n ju x t a g lo m e r u la r c e lls a n d in h ib it s r e n in r e le a s e v ia G q in d u c e d in c r e a s e s in in t r a c e l lu la r C a 2 + .

Frmacos vasodilatadores
Inhibidores de la ECA.
La angiotensina II es un potente vasoconstrictor circulante y la inhibicin de su sntesis en pacientes hipertensos produce cada de la resistencia perifrica y descenso de la presin arterial. Los inhibidores de la ECA no alteran los reflejos cardiovasculares y carecen de muchos de los efectos adversos de los diurticos y los bloqueantes . Un efecto indeseable habitual de los inhibidores de la ECA es una tos seca que puede ser producida por un aumento de la bradicinina (la ECA tambin metaboliza la bradicinina). Efectos adversos poco frecuentes, pero serios, de los inhibidores de la ECA comprenden angioedema, proteinuria y neutropenia. La primera dosis puede provocar una cada muy aguda de la presin arterial en pacientes tratados con diurticos (dado que presentan deplecin de Na+). Los inhibidores de la ECA pueden causar insuficiencia renal en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal debido a que aparentemente en ese estado se necesita angiotensina II para contraer las arteriolas posglomerulares y mantener una adecuada filtracin glomerular. La inhibicin de la formacin de angiotensina II reduce la secrecin de aldosterona, aunque no la altera seriamente y solo se produce excesiva retencin de K+ en pacientes que reciben suplementos de potasio o diurticos ahorradores de potasio (la aldosterona aumenta la reabsorcin de Na+ y la excrecin de K+).

Antagonistas de los receptores de angiotensina (losartn).

Reducen la presin arterial al bloquear los receptores de la angiotensina (AT I). Tienen propiedades similares a las de los inhibidores de la ECA, pero no provocan tos, quiz debido a que no impiden la degradacin de la bradicinina.

Bloqueantes de los canales de calcio.

El tono del msculo liso vascular es determinado por la concentracin citoslica de Ca 2+. Esta se incrementa con la activacin de los adrenorreceptores (que resulta del tono simptico), la cual promueve la liberacin de Ca2+ del retculo sarcoplsmico por medio del segundo mensajero IP3. Tambin hay canales catinicos operados por receptores que son importantes porque el ingreso de cationes a travs de ellos despolariza la clula y abre los canales de Ca 2+ dependientes de voltaje (tipo L), lo cual produce un mayor ingreso de Ca2+ en la clula. Los antagonistas del calcio (nifedipina, amlodipina) se unen a los canales tipo L y al bloquear el ingreso de Ca2+ en la clula, producen relajacin del msculo liso arteriolar. Esto reduce la resistencia perifrica y provoca una cada de la presin arterial. La eficacia de los antagonistas del calcio es similar a la de las tiazidas, los bloqueadores y los IECA. El diltiazem bloquea los canales de calcio cardacos llegando al bloqueo A-V, til slo para arritmias supraventriculares. Sus efectos colaterales ms comunes se deben a una excesiva vasodilatacin e incluyen vrtigo, hipotensin, rubor y edema de tobillos.

 -bloqueantes.
Bloquean de forma selectiva y competitiva los receptores 1 adrenrgicos postsinpticos vasoconstrictores, produciendo como consecuencia vasodilatacin arteriovenosa y reduccin de las resistencias vasculares perifricas y de la PA. No modifican la frecuencia cardaca, el flujo sanguneo renal, la tasa de filtracin glomerular, la tolerancia a la glucosa, los niveles plasmticos de potasio o de cido rico. Reducen los niveles de triglicridos, colesterol total y colesterol LDL y elevan los de HDL; revierten la hipertrofia cardaca y disminuyen las demandas miocrdicas de oxgeno, pudiendo utilizarse en HTA asociada a cardiopata isqumica. Estos medicamentos han mostrado su eficacia y seguridad en el tratamiento de la HTA, pero al igual que ocurre con otros antihipertensivos de ms reciente introduccin, no hay evidencias que muestren una reduccin de la morbilidad o mortalidad cardiovascular asociada a la HTA. Aunque son eficaces en todos los pacientes hipertensos, son de especial utilidad en pacientes obesos, con hiperlipidemia o intolerancia a la glucosa, hiperuricemia, asma, EPOC, vasculopatas perifricas, insuficiencia cardaca o renal o hiperplasia benigna de prstata. Constituyen una alternativa a los diurticos y/o betabloqueantes cuando stos no son tolerados o estn contraindicados. Su asociacin a alguno de ellos o a un IECA o antagonista clcico, puede aumentar su eficacia. Entre sus efectos adversos cabe destacar la aparicin de hipotensin postural, especialmente tras la primera dosis, que puede representar un problema de particular importancia en ancianos, en pacientes con neuropata autonmica o cuando se asocian a otros antihipertensivos. En pacientes tratados con este grupo de medicamentos, resulta esencial la monitorizacin de las cifras de PA de pie.

F r m a c o s d e a c c i n c e n t r a l
L a -m e t il d o p a s e c o n v ie r t e e n la s t e r m in a c i o n e s n e r v io s a s a d r e n r g ic a s e n e l f a ls o t r a n s m is o r - m e t iln o r e p in e f r in a , q u e e s t im u la lo s r e c e p t o r e s s im p t ic a s . I n d ic a d a e n e l t r a t a m ie n t o d e la h ip e r t e n s i n e n e l e m b a r a z o E s c o m n q u e s e p r e s e n t e s o m n o le n c ia y e n e l 2 0 % d e lo s p a c ie n t e s p r o d u c e u n a p r u e b a d e a n t ig lo b u lin a ( p r u e b a d e C o o m b s ) p o s it iv a . E n r a r a s o c a s io n e s p r o v o c a a n e m ia h e m o l t ic a . L a c l o n i d i n a s e u s a e n e m e r g e n c ia s h ip e r t e n s iv a s . E s a g o n is t a
2 2

e n e l b u lb o r a q u d e o y r e d u c e la s d e s c a r g a s

P r o d u c e h ip e r t e n s i n d e r e b o t e s i s e la s u s p e n d e d e m a n e r a r e p e n t in a .

The metabolism of methyldopa in adrenergic neurons. -Methylnorepinephrine replaces norepinephrine in neurosecretory vesicles.