UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAU CENTRO DE CINCIAS DA SADE DEPARTAMENTODEBIOQUMICA E FARMACOLOGIA DISCIPLINA: FARMACOLOGIA PROFESSOR: ROSEMEIRE

Imunofarmacologia
Francisco Leandro Lissandra Traesel Miguel Victor Luz Viviane Almeida

TERESINA, ABRIL DE 2013

O SISTEMA IMUNE

SISTEMA IMUNE

SISTEMA IMUNE

SISTEMA IMUNE

IMUNIDADE ADAPTATIVA

RESPOSTA IMUNES ANORMAIS

Hipersensibilidade

Autoimunidade

Imunodeficincia

Respostas Imunes Anormais

REAES DE HIPERSENSIBILIDADE

AUTOIMUNIDADE
Surge quando o corpo desenvolve uma resposta imune dirigida contra ele prprio, devido a uma incapacidade e distinguir o prprio do que no prprio. Decorre da ativao de linfcitos T e B auto reativos com respostas imunes dirigidas a autoantgenos. Doenas autoimunes como o lpus eritematoso sistmico,diabetes melito insulino-dependente e artrite reumatoide so frequentes

AUTOIMUNIDADE
Exposio de linfcitos T auto reativo a antgenos sequestrados do sistema imune

Mimetismo molecular por patgenos invasores

Expresso inapropriada da molcula de MHC de classe II nas membranas celulares

IMUNOSSUPRESSORES

IMUNOSSUPRESSORES
Frmacos que inibem a resposta celular humoral; Interromper os sintomas de uma doena ou o seu surgimento; Utilizados principalmente em doenas auto -imunes e transplante de rgos; Classificao:
1. Corticosterides

2. 3. 4. 5. 6.

Ciclosporina Tacrolimo Sirolimo Talidomida Agente citotxicos

CORTICOSTERIDES
Primeira classe de agentes hormonais com propriedades linfolticas reconhecidas Potentes agentes anti inflamatrios e imunosupressores Reduz o tamanho e o contedo linfide dos linfonodos e do bao

CORTICOSTERIDES
FUNES ANTI-INFLAMATRIAS

GLICOCORTICID ES Inibem a produo de mediadores inflamatrios

Leucotrienos

Histamina

Bradicidina

Prostaglandina

CORTICOSTERIDES
FUNES IMUNOSUPRESSORAS: Em macrfagos e neutrfilos promovem Reduo da quimiotaxia Comprometimento das atividades bacterecida e fungicida Apesar dessas aes, os corticosterides no alteram a capacidade de fagocitose dessas clulas MECANISMO DE AO: Agonistas de receptores ligados transcrio gnica, controlando sntese de protenas, entre elas as envolvidas na resposta imune.

CORTICOSTERIDES
FUNES IMUNOSUPRESSORAS: Alteram tambm a distribuio dos leuccitos, podendo causar: 1. Linfopenia: Pelo sequestro dos tecidos linfides 2. Neutrofilia: Pela reduo do extravasamento de neutrfilos Inibem a sntese de citocinas: Dessa forma, diminuem a produo de IL2 e IFN-y

Proliferao de Linfcitos T e a Supresso das Clulas NK

CORTICOSTERIDES
APLICAO: Modulam as reaes alrgicas e mostram -se eficientes no tratamento de asma brnquica. Transplante de rgos e crises de rejeio:
uma alta dose, apesar de causar efeitos colaterais, no apresenta toxicidade medula ssea.

Efeitos adversos: supresso supra renal, diabetes, sangramento gastrintestinal, reteno de lquidos e vrias infeces bacterianas e fngicas.

CORTICOSTERIDES
TRATAMENTO: As doses utilizadas devero ser sempre as menores que possibilitem uma mxima resposta teraputica Se for possvel, introduzir um esquema em dias alternados, o que minimiza os efeitos colaterais. A droga de escolha para tal esquema a prednisona, 1x ao dia

CICLOSPORINA
Introduzida em 1997 Agente imunosupressor aplicado especificamente em transplante de medula e em distrbios autoimunes, A ciclosporina um frmaco antibitico peptdico altamente lipossolvel

CICLOSPORINA
A ciclosporina um frmaco antibitico peptdico altamente lipossolvel Atua num estgio inicial da diferenciao das clulas T

Inibe a trancrio gnica de IL-2, IL-3, IFN-y e outros fatores produzidos por clulas T estimuladas por antgeno

CICLOSPORINA
MECANISMO DE AO A Ciclosporina inativa a Calcineurina Aumento de Inibidor da IL-2 Linfcitos TCD4+ Clulas NK Calcineurina: Ativa genes de citocinas (IL2, Fator de necrose tumoral , Interferon)

CICLOSPORINA
No bloqueiam o efeito desses fatores (IL-2, IL-3, IFN-y ) nas clulas T j preparadas, nem bloqueia a interao com o antgeno
Age especificamente sobre os linfcitos T e possuem ligao reversvel; logo, a imunidade humoral mantida

Paciente s tratados com ciclosporina so mais resistentes a infeces bacterianas do que aqueles tratados com outro agente imunosupressor.

CICLOSPORINA
APLICAO E EFEITOS ADVERSOS
Via oral, dose diria de 7,5-25mg/kg Em alguns pacientes, suficiente para promover um bom efeito teraputicos; As reaes adversas so em geral dose -dependentes: 1 semana: sensao subjetiva de queimao nas mos e ps Efeitos adversos mais frequentes: tremores, insuficincia renal e heptica, hipertrofia gengival e distrbios gastrintestinais (anorexia,nuseas, vmito), hipertenso , parestesia, fadiga, diarria, hiperuricemia.

TACROLIMO
Antibitico macroldeo imunosupressor produzido por Streptomyces tsukubaensis Mecanismo de ao semelhante ao da Cilosporina (inibio da Calcineurina)
Cerca de 10 vezes mais potente que a Ciclosporina.

Aprovado para transplante de fgado e rins, atualmente fazendo pesquisas para aprovao em tranplantes de corao e medula. Eficaz quando usado em terapia contra rejeio

TACROLIMO
CARACTERSTICAS: Administrao oral ou intravenosa; Pico de concentrao na adminsitrao oral: 1-4 horas (absoro mais rpida que a ciclosporina); Efeitos txicos: Nefortoxicicdade, Neurotoxicidade, disfuno gastrintestinal; Apesar de maior eficcia no tratamento, apresenta maior incidncia de efeitos txicos.

SIROLIMO
Agente recente, derivado do gnero Streptomyces Aes: No bloqueia as interleucinas iberadas pelas clulas T, sua ao obtida atravs do bloquio das clulas T s citocinas Atua tambm como inibidor daproliferao de clulas B e produo de Ig Em animais, mostrou eficcia no transplante de rins. Atualmente, utilizado para tranplantes de rins, e em combinao no tratamento de psorase

TALIDOMIDA
Agente sedativo, anti-inflamatrio e hipntico; Substncia descoberta na Alemanha em 1954; Apareceu no mercado a partir de 1957 como sedativo, utilizado por grvidas contr o enjo; Devido a seus efeitos teratognicos, a droga foi suspensa do mercado; Algum tempo depois, foi descoberta efeitos imunomoduladores importantes nessa substncia.

TALIDOMIDA
CARACTERSTICAS Mostrou-se eficaz para o tratamento de hansenese, controle das manifestaes cutneas do lpus eritematoso; Mecanismo de ao ainda desconhecido, porm sabe-se que o frmaco suprime a produo de TNF - Possui efeito antiangiognico, esto sendo realizados estudos para aplicao da subst. Contra o cncer de mama, de ovrio e de prstata.

AGENTES CITOTXICOS
Usados na terapia do cncer Promovem ao imunossupressora ao impedir expanso clonal de linfcitos T e B. Possuem efeitos txicos para Medula: Deve ser realizada uma avaliao da relao dose x Benefcio AZATIOPRINA CICLOFOSFAMIDA

AZATIOPRINA
Utilizaes Clnicas: Preveno da rejeio do enxerto; Artrite reumatide e doenas Auto-imunes; No se conhece muito sobre o mecanismo de ao; A imunosupresso parece resultar da antagonizao do metabolismo das purinas: Pode inibir a sntese de DNA, RNA e protenas; Tambm pode interferir no metabolismo celular e inibir a mitose.

CICLOFOSFAMIDA

Agente alquilante, maior poder imunosupressor; Destri clulas linfides proliferativas, mas apresenta o mesmo efeito em algumas clulas em repouso; Apresenta vrios riscos; Frmaco principalmente utilizado em determinados casos

CICLOFOSFAMIDA
Ao Citotxica sobre as clulas B, por interferir funcionamento normal do DNA (Alquilao). Utilizaes Clnicas: Artrite reumatide Doenas Auto-imunes

ANTICORPOS IMUNOSSUPRESSORES

ANTICORPOS COMO AGENTES IMUNOSSUPRESSORES

Hibridomas: cls. Formadoras de anticorpo + cls. Imortais de plasmocitomas; So clonadas para cultura em massa para produo de anticorpos. Anticorpos monoclonais especficos contra uma nica molcula;

Humanizao de anticorpos monoclonais murinos. Aumentar a meia-vida do anticorpo.

ANTICORPOS ANTILINFCITOS E ANTITIMCITOS

Transplante de rgos humanos: ALG, ATG e Anticorpos monoclonias anticlulas T; Anticorpo Antilinfcito Pequenos linfcitos perifricos de vida longa que circulam entre o sangue e a linfa; Representam a maneira mais seletiva de alterar a resposta imune em casos de transplantes

ANTICORPOS ANTILINFCITOS E ANTITIMCITOS

ALG e Anticorpos monoclonais; Induo de imunossupresso; Tratamento de rejeio inicial e de resistente a esterides. Uso da ALG para preparao do receptor para transplante de medula ssea; Efeitos adversos da ALG.

EFEITOS ADVERSOS DA ALG

Dor e eritema no local da injeo; Produo de anticorpos de reao cutnea e precipitantes contra IgG estranha; Reaes causadas pela liberao de citocinas das cls. T e dos Moncitos; Reaes anafilticas e da doena do soro.

ANTICORPOS ANTILINFCITOS E ANTITIMCITOS

Soluo para evitar os efeitos adversos da ALG? Substituio da ALG por ATG de origem monoclonal. Anticorpos monoclonais atualmente utilizados: Anticorpos de camundongos e de ratos dirigidos contra o complexo CD3-TCR das cls. T; Receptor de IL-2; A molcula CD4; E citocinas (TNF- )

ANTICORPOS MONOCLONAIS
Efetivos para diversos cnceres (linfomas e CA de mama); Anticorpos murinos humanizados. Trastuzumab: Anticorpo monoclonal humanizado derivado de DNA recombinante; Se liga ao domnio extracelular do receptor HER2

ANTICORPOS MONOCLONAIS
Rituximab: Anticorpo monoclonal murino-humano quimrico; Se liga a molculas CD20 em Linfcitos B; Tratamento de linfomas de clulas B noHodgkin; Sinergia com a quimioterapia.

ANTICORPOS MONOCLONAIS
Vrios outros anticorpos monoclonais dirigidos contra linfomas esto em fase de desenvolvimento; Anticorpos acoplados a istopos radioativos. Anticorpos monoclonais contra agentes infecciosos: Palivizub; Se liga a protena de fuso do vrus sincicial respiratrio.

USOS CLNICOS DOS AGENTES IMUNOSSUPRESSORES

IMUNOSSUPRESSORES

Transplantes

Disturbios autoimunes

TRANSPLANTES
Tipagem do tecido histocompatibilidade Reduz a rejeio e a intensificao da terapia imunossupressora Esquema imunossupressor antes do transplante: Globulina antitimcito muromonabe CD3 Daclizumabe Basiliximabe

TRANSPLANTES
Rejeio: 1. Hiperaguda: anticorpo pr-formados
antigrupo sanguneo Horas No suspensa com imunossupressores

2.

Acelerada: clulas T
No suspensa com imunossupressores

3.

Aguda : Imunidade celular

Dias a meses Azatioprina, ciclosporina, gicocorticides, CD3 e etc

4.

Crnica: Imunidade celular e humoral

Meses-anos Espessamento e fibrose Imunossupressores

TRANSPLANTES
Transplante de clulas tronco: Altas doses de quimioterapia/radioterapia Clulas-tronco infundidas Novo sistema imune rejeio incomum GVHD Comum em transplante alognico Cel T do doador no reconhecem tecidos como prprios e atacam. Terapia imunossupressora pr-transplante: ciclosporina, metotrexato, etc. 100 dias exantema cutneo, diarria, hepatotoxidade Medicaes adicionais: altas doses de corticosterides + micofenolato mofetila, sirolimus, tacromus, daclizumabe

DISTRBIOS AUTOIMUNES
Anemia hemoltica Diabetes tipo 1 Tireoidite de Hashimoto Artrite temporal Lpus heritrematoso sistmico Artrite reumatoide Asma crnica grave Ciclosporina Sirolimus Omalizumabe (Ac Anti-IgE)

Imunossupressores efetivos

TERAPIA DE IMUNOMODULAO

Modulam a resposta imune

Tais frmacos podem aumentar a responsividade imune dos pacientes que tm imunodeficincia seletiva ou generalizada. (KATZUNG, 2010)

Distrbios de imunodeficincia, doenas infecciosas crnicas e cncer. Desenvolvimentos de imunomudaladores para Aids

CITOCINAS
Medeiam seus efeitos atravs de receptores nas clulas-alvo Efeitos antiproliferativos, antimicrobianos e antitumorais Classificadas com interleucinas IL Produzidas usando tcnica de gentica Apresentam meia-vida srica curta Via subcutnea liberao lenta ao prolongada

CITOCINAS

Inteferonas: IFN- e IFN- IFN I Agem no mesmo receptor das clulasalvo Induzidas pelas infeces virais IFN- : IFN II Agem em receptor distinto

CITOCINAS
IFN- : Aumento da atividade imune Inibem a proliferao celular Induz a expresso de MHC II Doena granulomatosa crnica IFN- Esclerose mltipla recidivante

CITOCINAS
IFN- Leucemia da clula pilosa Leucemia mielide crnica Melanoma maligno Sarcoma de Kaposi Hepatite B e C Carcinoma da clula renal Dose intra-arterial para o melanoma maligno e carcinoma do tecido mole das extremidades resposta > 80%

INIBIDORES DA CITOCINA
Doenas inflamatrias e choque sptico Investigao: anticorpos monoclonais anticitocina Receptores solveis da citocina Antagonista do receptor IL-1 Anacinra: aprovada para artrite reumatoide

REAES IMUNOLGICAS E ALERGIA AOS FRMACOS

 Frmacos ativam o sistema imune de maneira indesejvel reaes adversas

ALERGIA AO FRMACO

Erupo cutneas, Edemas Reaes anafiloctides, Glomerulonefrite e Eosinofilia

ALERGIA MEDICAMENTOSA IMEDIATA TIPO 1

Frmaco se liga a uma protena do hospedeiro (hapteno) Sistema imune reconhece como prprio modificado: gera anticorpos IgE Reao alrgica aguda Reintroduo do frmaco no corpo ligao cruzada com IgE na superfcie do basfilo e do mastcito liberao de mediadores

ALERGIA MEDICAMENTOSA IMEDIATA TIPO 1

Teste de arranhadura sensibilidade ao frmaco:

ALERGIA MEDICAMENTOSA IMEDIATA TIPO 1

TRATAMENTO: Prednisona: Imunossupressora Bloqueia a proliferao de clones que produzem IgE e inibe a produo de IL-4 pelas T auxiliares Epinefrina Relaxa o musculo liso bronquiolar Contrai o musculo liso vascular Anti-histamnicos Gicocorticides

DESSENSIBILIZAO AOS FRMACOS

Alternativas razoveis no disponveis Doenas com risco de vida Presena de sensibilidade alrgica

Dessensibilizao: Doses pequenas Aumento gradual Prtica arriscada (anafilaxia)

REAES AUTOIMUNES TIPO II AOS FRMACOS

Lpus eritematoso sistmico aps terapia com hidralazina ou procainamida Anemia hemoltica autoimune resultante do uso de metildopa Os anticorpos de IgG se ligam ao tecido modificado pelo corpo e so destrudos pelo sistema complemento ou pelas clulas fagocticas As reaes diminuem em um perodo de meses aps o frmaco agressor ser retirado

REAES AUTO-IMUNES TIPO III

Doena do soro: Anticorpos monoclonais ou policlonais no-humanos Erupes cutneas urticrias e eritematosas, uretralgia ou artrite, linfadenopatia, glomerulonefrite, edema perifrico e febre 6 a 12 dias Anticorpos IgM e IgG Tratamento: gicocorticides Vasculite: Sulfonamidas, penicilina, anticonvulsivantes e iodetos Eritrema multiforme sindrome de Stevens-Johnson

OBRIGADO!