INMUNOLOGA DEL CNCER

Aldebaharan vila Ros

Roberto Hernndez Herrera

Oswaldo Marbn Romn Paola Romero Campos Vernica Santilln Hernndez

Aldebharn Avila Ros 4to

PAUL EHRLICH

En 1909

SI tendra un crecimiento anormal de carcinomas y estaran dados en mayor frecuencia.

Iniciando as un siglo de polmico debate sobre control inmunolgico de la neoplasia

Volvieron a examinar la cuestin de la proteccin inmunolgica natural contra el cncer.

F. Macfarlane Burnet

Lewis Thomas

Antgenos especficos tumorales podran provocar una reaccin inmunolgica que elimine el cncer.

Organismos de larga duracin complejos deben poseen mecanismos para protegerse contra las enfermedades neoplsicas. similares a los mediares en el rechazo del homoinjerto.

A) Las clulas tumorales se originan en el organismo normal con una "frecuencia enorme. B) Que son normalmente eliminadas por los mecanismos inmunes de manera ms o menos consciente.
Gran parte de la experimentacin reciente en inmunologa tumoral se ha basado y sigue basndose en estos postulados.

Experimento
Esta idea fue apoyada por los resultados experimentales que muestran un fuerte rechazo inmune-mediado utilizando ratones genticamente idnticos.

Se generan a partir de metilcolantreno (MCA)

Metilcolantreno
Las clulas epiteliales capacidad para metabolizar los xenobioticos, lo que confiere a la piel su funcin protectora, pero a su vez la convierte en diana de los intermediarios reactivos que localmente se puedan producir.

Eliminacin

Epxidos

Efecto cancergeno

Aductos

Adherencia a cidos nucledos

EVIDENCIA EXPERIMENTAL

NK y NKT

INF-

Perforina y Fas FasL

Responsables del rechazo del tumor y la proteccin de las metstasis

NK y NKT

Activacin de los macrfagos, reclutamiento de monocitos

INF-

Perforina dirigir los granzimas a lugares apropiados en las clulas diana.

Perforina y Fas FasL

Formacin de sarcomas en una frecuencia ms alta.

Crecimiento de los sarcomas ms rpido, la forma dominante negativa

Control del tumor pero no para su destruccin total.

RESULTADOS
Los modelos de ratn sugiere fuertemente la existencia de antgenos asociados a tumores y la vigilancia inmune.

Inmunoedicion
Es un proceso dinmico compuesto por tres fases: la eliminacin, el equilibrio, y el escape. Eliminacin :representa el concepto clsico de inmunovigilancia. Equilibrio: es el perodo de latencia inmune mediada despus de la destruccin del tumor incompleta. Eliminacin, y el escape: se refiere a la consecuencia ltima de tumores que se han sobrepasado las restricciones inmunolgicos de la fase de equilibrio.

ESCAPE

Los anticuerpos antitumorales pueden intensificar el crecimiento de los tumores.

anticuerpo antitumoral

factor bloqueado

Fijacin a antgenos especficos del tumor

oculte

no advierte clulas T citotxicas.

Los anticuerpos pueden modular los antgenos tumorales

Presencia de anticuerpos

antgenos especficos del tumor

induce a la endocitosis antgeno.

produccin de complejos antgeno-anticuerpo,

Las clulas tumorales expresan con frecuencia concentraciones bajas de molculas MHC clase I

FACTORES CARCINOGENICOS

SE DESCONOCE LA ETIOPATOLOGIA DE TUMOR MALIGNO

Algunas asociaciones etiolgicas son establecidas por estadstica.

Otras por la identificacin de agentes virales en las neoplasias.

Otros por factores genticos, hormonales, ambientales.

DIVICION DE FACTORES CANCERIGENOS

Carcinognesis Qumica
Carcinognesis fsica Carcinognesis viral Carcinognesis bacteriana

Carcinognesis Qumica

Muchos agentes qumicos se han demostrado como potentes cancergenos, pero estos son relativamente inertes en cuanto a su reactividad qumica.

accin directa

accin indirecta

ACCION DIRECTA

Ciclofosfamida. clorambucilo. nitrosoureas. Se asocian a produccin de leucemias.

ACCION INDIRECTA
Requieren activacin metablica antes que puedan reaccionar con los constituyentes celulares.

HIDROCARBUROS POLICCLICOS AROMTICOS:

Benzantraceno, Benzopireno, 3-metilcolantreno, dibenzantraceno.

PRODUCTOS DE MICROORGANISMOS Y PLANTAS NATURALES: La Aflatoxina es un componente natural del hongo Aspergillus flavus . METALES: Nquel, cadmio, plomo, cobalto son metales electroflicos y pueden reaccionar con macromolculas

Eliminacin

Epxidos

Adherencia a cidos nucledos

Aductos Efecto cancergeno

Carcinognesis fsica

Radiacin ultravioleta

Es la porcin de onda corta el espectro electromagntico adyacente a la regin violeta de la luz visible.

Radiaciones Ionizantes

Se mencionan por separado las radiaciones de alta energa como rayos X y rayos gamma.

Asbestos

Se puede inhalar fibras de asbestos en las minas y reas de elaboracin de materiales usados como aislantes.

Exposicin a rayos UV

Dao del ADN Fotoproductos del ADN (Dmeros de ciclo butano pirimida).

Mutacin .

Expansin monoclonal de queratinocitos y melonocitos.

Carcinognesis viral
EXISTEN VARIOS TIPOS VIRALES ASOCIADOS A ESPECIES DIFERENTES Y QUE PRODUCEN NEOPLASIAS. Virus papiloma humano (HPV) Virus Epstein-Barr Virus Hepatitis B Virus Herpes Humano tipo HHV-8 HTLV-1: La protena TAX esencial para la replicacin viral, tambin participa en los procesos de transformacin neoplsica inhibiendo genes supresores de cncer como el p16 y p53

Carcinognesis bacteriana
Helicobacter Pylori Proliferacin de linfocitos B mutaciones en genes reguladores del crecimiento y la traslocacin

Linfocitos T

Tumor monoclonal asociado al tejido linftico de la mucosa

Los genes humanos maysculas italizadas Productos maysculas no italizadas (por ejemplo, ABL1->ABL1).

Los genes de otras especias primera letra en mayscula y el resto en minsculas italizadas Productos maysculas no italizadas (por ejemplo, ErbA-> ERBA).

Oncogenes de origen viral son distinguidos de los celulares por los prefijos v- c(por ejemplo, v-Myc o c-MYC).

Prefijos "p", "gp", "pp" o "P" seguidos del peso molecular en kilodaltons se refiere a las "protenas", "glicoprotenas", "fosfoprotenas" y "poliprotenas", respectivamente (por ejemplo, gp130, p53).

PROTOONCOGENES

Codifican protenas senescencia y Apoptosis celular. Alta homologa con oncogenes virales.

ONCOGENES

Oncogen protooncogen alterado. Expresin dominante. ONCOGNESIS

Codifica el PDGF PDGF Potente agente mitognico del tejido conectivo Cuando c-sis est mutado v-sis

v-sis induce la proliferacin celular incontrolada

Codifica el EGFR EGFR receptor del factor de crecimiento epidrmico Cuando c-erbB2 est mutado produce un receptor activado sin EGF induce divisin celular incontrolada

Factores de crecimiento

(PDGF), (TNF-), (TGF-) sis

Receptores para factores de crecimiento (EGFRc) c-erb B Moleculas transductoras de seal JNK, MAPK

Protenas involucradas directamente en la progresin del ciclo celular

Ciclina D bcl-1 Protenas involucradas directamente en la regulacin de la muerte celular programada BCL inducen (BAD, BAX), bloquean (BCL2, BCL Xl) (represin de bad o bax o induccin de bcl2 o bclx) crecimiento celular y oncognesis.

Activacin de los procesos de proliferacin celular

cdks FPM KIP (p21, p27, p57) y CIN4

Bloqueo de los procesos de senescencia y muerte celular

Apoptosis Cuerpos apoptticos

Unin a un ligando extracelular a un receptor en la membrana plasmtica. Liberacin de Citocromo C aumento de Ca intracelular

Receptores y RL

Radiaciones

Quimioterapia

Factores Fisicos

Factores Quimicos

Factores Biologicos

 Cancer Resulta de la activacin de oncogenes y la anormal activacin de GST GST Genes cuyos productos activan procesos apoptticos o bloquean el progreso del ciclo celular. Alteracin de GTS tiene carcter RECESIVO (alteracin en ambos alelos)

Enzimas de la maquinaria de reparacin del ADN Molculas de transduccin de seales de proliferacin o muerte

Factores de Transcripcin
Protenas que participan en el control del progreso del ciclo celular Protenas que participan en la regulacin de la Apoptosis.

 Pertenece a la familia de receptores tirosina quinasa

intrnseca

Tiene 4 miembros HER1 o EGFR, HER2, HER3 y HER4

Sus ligandos son principalmente EGF y TGF

Su activacin es por dimerizacin depende de la unin al ligando

Funcin Embriognesis Desarrollo tumoral (Tumorignesis)

Sustancias biolgicas producidas por las clulas tumorales o liberadas por el husped detectadas en el suero del paciente Son herramientas de monitorizacin del curso de la enfermedad neoplsica La elevacin de sus valores puede dirigir la conducta teraputica an en ausencia de otros indicadores clnicos

Antgeno Carcinoembrionario (CEA) gp Ca de Colon Marcador plasmtico asociado a tumor Gonadotropina corinica humana (HCG) gp Tumores de clulas germinales de origen gonadal y extragonadal Alfafetoprotena (AFP) p Tumores de clulas germinales de origen testicular extragonadal y ovrico y Hepatocarcinoma

Antgeno especfico de la prstata (PSA) pep Ca de Prstata CA-125 gp Ca de Ovario

 CA 15-3 gp Ca de Mama CA 19.9 gp Ca de Pncreas

Lactato deshidrogenasa (LDH) ez Tumores de clulas germinales

Enolasa neurono especfica (NSE) ie Ca de pulmn de clula pequea

Catecolaminas Feocromocitomas, neuroblastomas y tumores carcinoides

Serotonina Tumores carcinoides

RESPUESTA INMUNE ANTE TUMORES

Sistema Inmune

La accin coordinada de todos sus elementos del SI permite que se desarrolle una respuesta eficaz contra los tumores.

La interaccin de factores gneticos y estmulos ambientales provoca alteraciones en las clulas, que frecuentemente llevan a una proliferacin celular anormal.

Estmulos

Fsicos: Rayos UV Qumicos: Hidrocarburos Colorantes azoicos Nquel Virus: Epstein-Barr VPH Gentico

EGF

Antgenos tumorales

Antgenos de trasplante especfico de tumor nicos de clulas tumorales Generan RI Antgenos de trasplante relacionados con tumor Expresados en el feto No generan RI

Antgenos

4 categoras principales Codificado por genes que se expresan nicamente en tumores Formas variantes de genes normales mutados Solo se expresan por clulas durante la diferenciacin Sobreexpresin en tumores especficos

Citocinas involucradas

Actan directamente contra la clula tumoral Aumentan la expresin de molculas del CMH clases I y II, molculas de adhesin y otros antgenos Reclutamiento

Las principales son

Reacciones inmunitarias

RH y RC = destruccin de clulas malignas

NK y Macrfagos

Tienen receptores para Fc No se alteran por la poca expresin del MHC-1

Respuesta humoral

Opsonizacin y fagocitosis Lisis mediada por complemento

EVASIN TUMORAL A LA RESPUESTA INMUNE

CMO UNA CLULA TUMORAL ESCAPA AL RECONOCIMIENTO INMUNE?

Sitio del Tumor

Lugares poco accesibles a las clulas efectoras y/o APCs

Edicin de la clula tumoral

Modificacin de la clula tumoral

EDICIN TUMORAL
1- PERDIDA DE LA INMUNOGENICIDAD
-Mutacin (variacin antignica [modificacin de un antgeno de superficie]) -Prdida de antgenos tumorales ( liberacin)

 Factores Bloqueantes: el complejo Ag-Ac soluble pueden actuar como factores bloqueantes. Modulacin Antigenica: se une el Ac a Ag superficiales y el complejos Ag-Ac es endocitado.

Enmascaramiento de Ag: cido sialico , mucina, unin a fibrina.

TUMOR

EDICIN TUMORAL
2- DEFICIENCIA EN EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACION ANTIGENICA

Expresin reducida de MHC-I

Ausencia total de MHC-I / pptido (defecto en la sintesis de -microglobulina, MHC, etc.) Perdida de haplotipo, locus, alelo.

Expresin Aberrante de MHC-I no clsico

Clula Normal

Clula Tumoral

3-Alteracin de las seales coestimulatorias

EDICIN TUMORAL

Los tumores escapan de la accin de los LTc por expresar B7-H4

4- Defecto en la funcionalidad de CD
(MHC-II, CD80/86, expresin de IDO)

5- Generan clulas supresoras (CD4 CD25)

6-Generan clulas NKT2 y clulas supresoras (CD4 CD25) 7- Expresan proteinas reguladoras del complemento (factor H, CD46, C4bp, CD55, CD59) o proteinas que las fijan (sialoproteina del hueso o osteopontina)
8- Secretan molculas inmunosupresoras. Ej: prostaglandinas, factor transformante de crecimiento beta (TGF-), IL-10, etc.

INMUNOTERAPI A

Inmunoterapia
Activa
Inespecfica Especfica Celular

Pasiva
Anticuerpos

Citocinas

Vacunas

LAK TIL

INMUNOTERAPIA INESPECIFICA

BCG*: Produce una estimulacin inespecfica del sistema retculo endotelial. Carcinomas de vejiga.

Citocinas: disponibles en la actualidad por tecnologa recombinante.

IFN:Leucemia mieloide crnica, leucemias de bajo grado, mielomas, melanomas etc. IL-2: Hipernefromas. NK: Linfocitos del propio paciente estimulados in-vitro y re-infundidos. Melanomas.

*Bacilo de Calmette-Guerin

INMUNOTERAPIA CON CITOCINAS

IL-2
- Importante en la respuesta inmune

- Producida por Th1 y NK

- Activa Th y NK
Activacin de NK Activacin y divisin de LT

Th1

NK

IL-2

Activacin de Monocitos

Activacin de LTc

CTL

Activacin y diferenciacin de LB

Terapia sistmica con citocinas

Citocina Rechazo al Ensayos desafo in vivo clnicos IL-2 Si Melanoma, cncer renal, cncer de colon TNF Solo en Sarcoma, administracin Melanoma local IL-12 Variable Melanoma (Toxicidad) IL-6 Slo Cncer melanoma renal Toxicidad Shock, edema pulmonar Sndrome de shock sptico Heptica Fiebre, hipotensin, alt. heptica

Inmunoterapia
Activa
Inespecfica Especfica Celular

Pasiva
Anticuerpos

Citocinas

Vacunas

LAK TIL

VACUNAS
(1) V. de clula tumoral (2) V. de Ag Tumorales (3) V. de Pptidos Clulas alogenicas Clulas autlogas Protenas recombinantes Proteinas purificadas pptidos

(4) Vacuna de Clulas Dendrticas pptidos sintticos lisado de clulas tumorales clulas apoptticas fusin clula tumoral/CD

Inmunoterapia gnica
1. Modificar clulas tumorales ex vivo con el gen teraputico 2. Re-incorporacin de las clulas modificadas en el paciente (luego de haber irradiado las clulas para prevenir posteriores divisiones celulares)

Inducir una respuesta inmune anti-tumoral

Genes teraputicos: IL-1, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-12

Generamos una respuesta inmune inflamatoria

Gen teraputico: B7

Manipular la forma en que los antgenos de clulas tumorales son presentados al sistema inmune

Inmunoterapia
Activa
Inespecfica Especfica Celular

Pasiva
Anticuerpos

Citocinas

Vacunas

LAK TIL

Inmunoterapia Adoptiva
1. Clulas asesinas activadas por interleucinas(LAK): PBL + alta dosis de
IL-2 NK

LAK

2. Linfocitos infiltrantes del tumor (TIL):

Dentro y alrededor de tumores slidos NK y LTc activados

Inmunoterapia
Activa
Inespecfica Especfica Celular

Pasiva
Anticuerpos

Citocinas

Vacunas

LAK TIL

Inmunoterapia con MAbs

Efectos
Citotoxicidad celular dependiente de Ac. (CCDA) Citlisis mediada por complemento Induccin de Apoptosis Bloqueo de receptores de crecimiento

Inmunoterapia con Anticuerpos

Anticuerpo conjugado con citocina

Clula Tumoral

Anticuerpo conjugado con toxina

Ricina/difteria/toxina de Pseudomonas.

Anticuerpo conjugado con droga Citotoxica

Anticuerpo conjugado con radioisotopo

CARCINOMA GSTRICO

Es el ms importante y ms frecuente (90 a 95%)de los tumores malignos del estmago. Epidemiologa: Su incidencia es ms alta en pases como Japn, Chile, Costa Rica , Colombia, China, Portugal, Rusia y Bulgaria. Relacin Hombres: Mujeres 2:1

Factores de riesgo

Infeccin del estmago por Helicobacter pylori.

Gastritis crnica. Metaplasia intestinal Llevar una dieta alto contenido de sal, alimentos ahumados, y pocas frutas y verduras. Comer alimentos que no se prepararon o almacenaron correctamente. Tener edad avanzada o ser varn. Fumar cigarrillos. Hereditario

La localizacin de los carcinomas: ploro y antro 50%, cardias 25%, tumores restantes cuerpo y fondo del rgano.

Curvatura menor regin predilecta regin antro pilrica. Profundidad de invasin Patrn de crecimiento macroscpico Subtipo histolgico.

Se clasifican de acuerdo con:

SINTOMATOLOGA:

Prdida de peso, dolor abdominal, anorexia, vmitos, sntomas anmicos, disfagia y hemorragia. Debido a que son manifestaciones inespecficas la deteccin precoz resulta difcil.

Cualquier clasificacin, invade pared hasta capa serosa y se disemina a ganglios (lo. y dis.)
Invasin local:

DIAGNSTICO

Examen fsico y antecedentes Estudios qumicos de la sangre Endoscopia superior

Biopsia (inmunohistoqumica)

TRATAMIENTO

Ciruga (gastrectoma subtotal y total). Quimioterapia Radioterapia Terapia dirigida (abs)

El pronstico
Dependen de los siguientes aspectos:

El estadio del cncer.

El estado general de salud del paciente.

En Mxico, en las ltimas dcadas se ha informado un incremento de 4.43 a 9 casos por cada 100 000 habitantes. El H. pylori seroprevalencia global fue del 47,6%, el 40,6% en los preadolescentes (11-14 aos), el 48,6% de los adolescentes (1517 aos), y el 59,8% en los adultos jvenes (18-24 aos). La relacin infeccin-inflamacin-cncer se comprende mejor en el cncer gstrico, que resulta de la infeccin por Hp.

HP es el principal determinante de la aparicin del CG.

El riesgo de desarrollar CG es seis veces mayor en la poblacin infectada con HP.

Helicobacter pylori y cncer gstrico.

Esta infeccin favorece el establecimiento de un cuadro inflamatorio crnico que daa el epitelio gstrico y progresa a cncer. La respuesta inflamatoria a agentes infecciosos se caracteriza por la expresin local de citocinas, quimiocinas y molculas de adhesin. Normalmente: Una reaccin inflamatoria se autolimita a travs de la disminucin de factores proinflamatorios e incremento de antiinflamatorios. Las clulas inmunitarias apoptosis y fagocitosis.

Inflamacin inicia por reconocimiento de receptores en superficie (TLRs y PPR).

Clulas epiteliales del estmago expresan:

TLR2
TLR4 TLR5

TLR9.

Puede haber una eliminacin inadecuada del patgeno, una persistencia de las seales proinflamatorias y defectos en los mecanismos antiinflamatorios, lo que puede llevar a un estado de inflamacin crnica y progresin del cncer.

Activacin de TLRs Incrementar desarrollo del tumor (citocinas, y quimiocinas inflamatorias). A su vez TLR4IFN

Algunos factores inflamatorios incrementan el crecimiento y la sobrevivencia de las clulas tumorales, otros inducen la regresin del tumor.

El resultado final depende del equilibrio de componentes inflamatorios.

MICROAMBIENTE DEL TUMOR

DESARROLLO Y PROGRESION DE ESTE: IL-23, TGF-, IL-6, IL-17 ,EGF y TNF- Pueden funcionar en una forma autocrina y paracrina. TNF-, IL-6 e IL-10

Reaccin inflamatoria a H. pylori

HP induce infiltracin en la mucosa gstrica de leucocitos polimorfonucleares, macrfagos, linfocitos T y B y estimula la secrecin de IL-8. Concentraciones elevadas de: TNF-, IL-6, IL-1,

IL-12, IL-10 e IFN-.

Cambiando fisiologa del estmago daando directamente las clulas regulando proliferacin y apoptosis.

Neutrfilos y Macrfagos: Induciendo cambios irreversibles en c. de mucosa gstrica.

Los niveles de estas especies qumicas disminuyen cuando se elimina la infeccin.

CONCLUSIN

Reconocimiento productos bacterianos o virales de forma crnica por clulas que expresan TLR induce una r. inflamatoria

Inicia o promueve el desarrollo del tumor

La inflamacin daa el ADN induciendo a la proliferacin y apoptosis mecanismos en aparicin y progresin tumoral.

Los TLRs realizan diversas funciones respecto a la tumorognesis, facilitando la evasin inmunitaria.

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