ENFERMEDAD DE CLULAS FALCIFORMES

ANGLICA M. ARIAS AGUILAR RII PEDIATRA 2012

DEFINICIN
Es una enfermedad gentica autosmica recesiva caracterizada por la presencia de hemoglobina falciforme (HbS) en los eritrocitos

Grupo de alteraciones crnicas caracterizadas por hemlisis y episodios intermitentes de oclusin vascular que causan isquemia

tisular y disfuncin orgnica aguda y crnica

EPIDEMIOLOGA
Es muy frecuente en la raza negra Afecta aproximadamente al 10% de la poblacin americana A ms del 40% de algunas poblaciones del continente africano. En Amrica Latina y Caribe 1 de cada 100 individuos de raza negra es portador del gen En Estados Unidos la incidencia es de aproximadamente 1 de cada 700 nacimiento

HEMOGLOBINA
Es un tetrmero de 2 pares de cadenas de globina unidas cada una a un grupo hemo

Hb A: 22

Cromosoma 11

HAPLOTIPOS
Son segmentos polimrficos a nivel del brazo largo del cromosoma 11 que se encuentran flanqueando al gen a manera de segmentos heterogneos de ADN. Se han encontrado 6 haplotipos principales y varios menores, todos ellos coheredados con la mutacin beta S, como alelos sencillos demostrndose que se correlacionaban con reas especficas de Africa y Asia, denominndose como haplotipos:
Benin (Ben) Haplotipo Republica Centro Americana (CAR) o Bant Haplotipo Senegal (Sen) Haplotipo Camern (Cam) Haplotipo Arabe.Saud (Arabe) Haplotipo Asitico (Indio o Hind) Haplotipos menores.

Esta caracterizacin de haplotipos ha permitido dilucidar mosaicos culturales y tnicos de ciertas poblaciones

TRANSMISIN

FENOTIPOS
Forma heterocigota o rasgo falciforme (HbAS): La mutacin afecta a uno solo de los alelos que codifican la cadena (A/ S). 30-40% de HbS Forma homocigota o anemia falciforme (HbSS). Aparece cuando la mutacin afecta a los 2 alelos del gen de la cadena ( S/ S). HbS (7595%)

Forma doble heterocigota HbS-talasemia (HbS-Tal).

0-tal: la HbS es de un 70- 90%. +- tal: Hay coexistencia de HbA (10-30%), HbS (60-85%), y una pequea proporcin de HbF (5%).

Forma doble heterocigota HbS-HbC (HbSC): coexistencia de 2 alelos anormales. Uno codifica la sntesis de HbS y el otro, la sntesis de HbC (S/C). HbS(50%) y HbC (50%). La expresin clnica suele ser menos severa.
BOL. S VASCO-NAV PEDIATR 2005; 38: 20-38

FISIOPATOLOGA

ERITROCITOS
NORMALES FALCIFORME

Forma de disco Deformable Fluye fcil a travs de vasos pequeos Vive 120 dias

Forma de hoz Duro Generalmente se enclava en vasos pequeos Vive 20 das menos

DIAGNSTICO
Indicaciones para estudio diagnstico de hemoglobinopata

Sospecha clnica de anemia de clulas falciformes Consejera Gentica Confirmacin y seguimiento de resultados anormales en tamizaje neonatal Investigacin de familiares de paciente con hemoglobinopata. Tamizaje preoperatorio para HbS en pacientes de poblaciones de alto riesgo Evidencia de hemoglobinopata en laboratorio Seguimiento de tratamiento en pacientes con severa hemoglobinopata

CHAPTER 40 LABORATORY DIAGNOSIS OF HEMOGLOBINOPATHIES AND THALASSEMIAS

David H.K. Chui, Martin H. Steinberg

DIAGNSTICO
Hemograma Recuento de reticulocitos Extendido de sangre perifrica Bioqumica analtica (funcin renal, heptica)

DIAGNSTICO
Test de solubilidad de HbS Ocurre una desoxigenacin de la hemoglobina S, utilizando sustancias como el metabisulfito, la hemoglobina S se hace insoluble y se precipita, observndose turbia la solucin. No distingue entre portador de HbS y enfermedad de ACF o HbS/talasemia Tamizaje Es negativo cuando la concentracin de HbS es <15% y en pacientes que han sido transfundidos.

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David H.K. Chui, Martin H. Steinberg

DIAGNSTICO
Electroforesis de Hemoglobina:

La electroforesis en acetato de celulosa en un pH de 8.2- 8.6 se usa para

evidenciar variantes como HbS y HbC . No separa HbSC, HbE y

HbOArab.

La electroforesis en agar citrato a un pH 6 a 6.2 provee una mejor resolucin para diferentes variantes de Hb. Esta tcnica todava es utilizada en algunos laboratorios para identificacin de variantes de Hb.

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David H.K. Chui, Martin H. Steinberg

DIAGNSTICO
High Performance Liquid Cromatography (HPLC): (Cromatografa lquida de alta resoluci

Procedimiento analtico estndar para la evaluacin inicial de variantes de hemoglobina y talasemia en el laboratorio clnico

Es rpida, automatizada y capaz de identificar la mayora de las variantes de Hb y provee medidas cuantitativas confiables de fracciones de Hb como HbA2 y HbF

Es una tcnica utilizada para separar los componentes de una mezcla basndose en diferentes tipos de interacciones qumicas entre las sustancias analizadas y la columna cromatogrfica

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David H.K. Chui, Martin H. Steinberg

MANIFESTACIONES CLNICAS

TIPOS DE CRISIS:

Crisis Vaso Oclusivas

Secuestro Crisis aplsica

CRISIS VASO-OCLUSIVAS
Crisis de dolor seo:
Infartos seos Hmero, tibia y fmur Dolor profundo de intensidad variada No signos de inflamacin local Factores desencadenantes: fro, altura, acidosis, deshidratacin Localizacin ms frecuente: sndrome de mano-pie Fiebre, escalofro, leucocitosis VSG crisis vaso oclusiva de infeccin

 Crisis de dolor seo

Hemograma con reticulocitos, PCR, bioqumica. Hemocultivos en caso de fiebre Si hay sospecha de osteomielitis solicitar VSG, imagenologa

 Crisis de dolor seo Hidratacin 1.25 veces de las necesidades basales Oxigenoterapia en caso de desaturacin Analgesia:
Morfina (0,1-0,2 mg/Kg/dosis de cloruro mrfico cada 4 horas) iv lento Ketorolaco 0.5 mg/Kg/dosis iv cada 8 horas (mximo 30 mg.) Si es una crisis que se prolonga mas de 10 das a pesar de tratamiento convencional, realizar transfusin simple de concentrado de hemates Metilprednisolona a 15 mg/Kg/dia x 2 dias, suspenderla lentamente

CRISIS VASO OCLUSIVAS

Sndrome de Trax agudo
Presencia de un nuevo infiltrado en la Rx de trax asociado a fiebre, dolor, sntomas respiratorios o hipoxia. 2-4 aos 2 causa de hospitalizacin La causa mas frecuente en nios es la infeccin y en adultos el infarto pulmonar y la embolia grasa desde la medula sea. Se precipita por hipoventilacion y/o hipoxia

CRISIS VASO OCLUSIVA

Sndrome de Trax agudo
Etiologa infecciosa: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, VRS, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma hominis, parvovirus, rhinovirus, parainfluenza, Haemophilus influenzae, citomegalovirus,

influenza, Legionella pneumophila, Escherichia coli, virus de Epstein Barr (VEB),

virus herpes simple, Pseudomonas sp, adenovirus, Mycobacterium tuberculosis y bacterias gram negativas en ultimo lugar.

Los sntomas mas comunes en los menores de 10 aos son fiebre, tos y sibilancias,
mientras que los de mayor edad presentan mas frecuentemente dolor torcico y disnea.

Sndrome de Trax Agudo

Oxgeno por cnula nasal si SaO2 <90% y mantener la saturacin >95%.

Antibioterapia emprica al diagnostico con cefalosporina de 3a generacin: cefotaxima 150-200 mg/Kg/dia cada 6-8 h, o ceftriaxona 50 mg/Kg./dosis
Adicionar macrlido (azitromicina 10 mg/g/dia en 1 dosis o claritromicina 15 mg/Kg./dia cada 12h, mximo 500 mg/dosis). Si hay sospecha de S. aureus, usar cefuroxima (150-200 mg/Kg/dia) o amoxicilina-clavulanico (100-150 mg/kg/dia). Mantener tratamiento hasta que este afebril 24 horas y posteriormente continuar con tratamiento oral: amoxicilina-clavulanico o cefalosporina de 2a generacin, adems de macrolido oral, hasta completar 10 das de tratamiento.

CRISIS VASO OCLUSIVA

Sndrome de Trax Agudo
Hidratacin 1500 m2SC/da, peso diario Analgesia Transfusin Fisioterapia respiratoria Broncodilatadores Valorar ingreso a UCIP Valorar tratamiento con hidroxiurea

CRISIS VASO OCLUSIVAS

Crisis de dolor abdominal
Se relaciona con infartos mesentricos y de las vsceras abdominales por oclusin microvascular de hemates falciformes. Siempre descartar abdomen quirrgico Crisis heptica: dolor en hipocondrio derecho, aumento de bilirrubinas y transaminasas Hidratacin y analgesia luego de descartar causas quirrgicas

CRISIS VASO OCLUSIVAS

Accidente cerebrovascular isqumico
Debido a vasoclusion (infarto-isquemia) que dura mas de 24

horas.
Isqumico nios entre 2-10 aos Dficit motor focal Alta recurrencia El riesgo de aparicin es mayor en pacientes con velocidades en arteria cerebral media por Eco Doppler transcraneal >200 cm/s

 Tratamiento

Ingreso a UCIP
Estabilizacin hemodinmica Lquidos endovenosos basales

Tratar hipertensin endocraneana, convulsiones

Fiebre: cefotaxime+ vancomicina Transfusin para mantener Hb 10 Iniciar programa de hipertransfusin mensual para mantener HbS<30% Transplante de MO Programa de rehabilitacin

 Priapismo
Fenmeno vasooclusivo en la circulacin peneana y que produce una ereccin dolorosa con o sin estimulacin sexual.

40 - 80% de los varones han sufrido

algn episodio de priapismo antes de los 20 aos de edad.
Episodio grave: >24horas URGENCIA Episodio transitorio: < 2-4 horas

 Priapismo
Hidratacin: 10cc/kg en la primera hora y luego basales Analgesia No fro local Valoracin urologa para considerar aspiracin e irrigacin local Transfundir si Hb <6 Vigilar signos neurolgicos

SECUESTRO ESPLNICO
Aumento de tamao sbito, rpido y masivo del bazo con atrapamiento de GR. Disminucin de 50% del Hto y trombocitopenia Generalmente en < 2 aos

Asociado o no a fiebre, por lo general hay dolor, sbita debilidad, disnea, vmitos y en casos Shock.
Puede ocurrir colapso circulatorio y muerte en pocos minutos, incluso antes de llegar al hospital. Mortalidad 10-50%

SECUESTRO ESPLNICO
Tratamiento Corregir la volemia con cristaloides

Transfusin mantener Hb 8
Transfusin crnica para mantener HbS<30% Considerar esplenectoma

CRISIS APLSICA
Freno en la produccin de la lnea eritroide Hematocrito desciende 10-15% da

Se produce luego de infecciones virales (parvovirus B19)

Dura 2-7 das con recuperacin espontnea

ECF + FIEBRE
Las infecciones son la 1era causa de mortalidad 30% desarrollan sepsis 25% de mortalidad. El germen ms comn es el Neumococo Otros patgenos importantes son: H. influenzae influenzae, Meningococo, Chlamydia pneumoniae, Salmonella, Mycoplasma pneumoniae y Parvovirus B19

ECF + FIEBRE
Examen fsico : FC, FR, TA, T, SaO2 Pruebas bsicas de laboratorio Rx de trax. Los nios con aspecto toxico, spticos o T>40C recibirn antibioticoterapia endovenosa emprica. PL a todos los nios con aspecto toxico, a los menores de 12 meses y a aquellos que presenten signos menngeos.

 Nios con buen aspecto fiebre <40C con alguno de los siguientes datos deben ser hospitalizados Menores de 1 ao Infiltrado en Rx trax o Saturacin de O2 anormal

Leucocitos >30000/mm3 o <5000/mm3

Plaquetas <100.000/mm3 Antecedentes de sepsis Esplenectomizados

 Nios con buen aspecto T<40C, no trombocitopenia, no

leucopenia, ni leucocitosis, Hb similar a la basal, se les puede hacer tratamiento ambulatorio si:
Reciben 1 dosis de ceftriaxona iv en urgencias Cuidadores adecuados Fcil acceso a urgencias Vacunacin completa para neumococo y Haemophilus Recibiendo profilaxis con penicilina Posibilidad de revaloracin en 24horas

COMPLICACIONES
Renales
Proteinuria (puede llegar a rango nefrtico) Hematuria (80% originadas en rin izquierdo) Infeccin urinaria Necrosis papilar aguda Insuficiencia renal aguda Carcinoma medular renal (tambin en portadores de HbS) Hiperuricemia Insuficiencia renal crnica

COMPLICACIONES
Cardacas Sobrecarga hdrica y aumento del GC en forma compensatoria:
- Soplo sistlico de eyeccin - Cardiomegalia - Alteraciones en el EKG de

hipertrofia del VI.

A pesar de todo, la angina de pecho y el IAM en estos pacientes no es

mayor que en la poblacin general.

COMPLICACIONES
Va biliar Presentan barro biliar, colelitiasis, colecistitis aguda o crnica. A los 18 aos el 30% presenta colelitiasis. A partir de los 5 aos de edad se deben hacer ultrasonidos seriados de la vescula. Realizar colecistectoma laparoscpica

COMPLICACIONES
Oftalmolgicas

Dao en vasos sanguneos

Oclusiones arteriales pueden

llevar a hemorragias, cicatrices, neovascularizacin, desprendimiento de retina y ceguera.

COMPLICACIONES
lceras en piernas

En 10 15% de nios mayores de 12 aos y adultos.

Secundario a pobre circulacin de piel

COMPLICACIONES
seas Hiperplasia de MO
Deformidades Mala oclusin Aplanamiento vertebral

Necrosis avascular de la cabeza del fmur o hmero

COMPLICACIONES
Retraso en el crecimiento y maduracin Lenta ganancia de peso y estatura Retraso en la aparicin de caracteres sexuales

Puede haber impotencia en varones adultos

TRATAMIENTO
Convencional
cido Flico: 1 comp/diario, 1 mes cada 3 meses

Penicilina: Administracin indefinida desde los 3 meses de vida hasta los 5 aos, y opcionalmente hasta la edad adulta

Dosis: <3 aos 125 mg/12h

>3 aos, si <25 Kg 250 mgs/12h; > 25 Kg 400 mgs/12h

INDICACIONES DE TRANSFUSIN
Anemia sintomtica Crisis aplsica Secuestro esplnico Secuestro heptico (con signos de colapso circulatorio) Como preparacin a cirugas de riesgo leve-moderado. Casos leves-moderados de sndrome torcico agudo (STA)

TRANSFUSIONES CRNICAS
Objetivo: Mantener HbS<30% Indicaciones Prevencin de ACVA isqumico (primaria o secundaria) Secuestro esplnico recurrente

STA recurrente, que no haya mejorado con hidroxiurea

Ulceras maleolares crnicas de evolucin trpida Priapismo recurrente Enfermedad cardiopulmonar avanzada (ICC, HTP) Insuficiencia renal progresiva Dolor crnico o crisis dolorosas graves recurrentes que afectan la calidad de vida

HIDROXIUREA

Aumenta la HbF, debido a que promueve una eritropoyesis mas inmadura. Disminuye la polimerizacin de la HbS.

Disminuye los neutrfilos y plaquetas circulantes, con reduccin de su interaccin con el endotelio y la adhesin de los hemates al mismo.

Aumenta el oxido ntrico (NO), vasodilatador potente

HIDROXIUREA
Indicaciones: 3 o mas ingresos por dolor vaso-oclusivo/ao. 2 o mas ingresos por sndrome torcico agudo (STA) en los 2 ltimos aos. Cualquier combinacin de 3 o mas episodios de crisis de dolor o STA/ao. 1 episodio de STA grave, priapismo, necrosis avascular de cabeza femoral o humeral, accidente cerebrovascular o de otras complicaciones vaso-oclusivas graves

SEGUIMIENTO
Mensual si hay procesos intercurrentes relacionados con su

patologa.

Trimestral: si no hay nada intercurrente en el ltimo ao.

SEGUIMIENTO
Menores de 1 ao: cada 3 meses. Entre 1 y 5 aos de edad: cada 6 meses A partir de 6 aos: cada 12 meses

SEGUIMIENTO
Anualmente
En la anamnesis incluir el rendimiento escolar.

Aclaramiento de creatinina.
Monitorizacin de Sat. de O2.

Ferritina.
Microalbuminuria en orina de 24 h para los mayores de 8 aos.

 Cada 2 aos
Cuantificacin de HbF y S hasta los 6 aos. Si ha recibido transfusiones, serologa HIV, hepatitis B y C. Valoracin cardiolgica para descartar hipertensin pulmonar y, si no se ha hecho en los dos aos previos, Rx de trax. Eco abdominal. Revisin odontolgica Espirometra si ha presentado algn episodio de STA.

SEGUIMIENTO
Valoracin neuropsicolgica por especialista. RMN craneal en los menores de 10 aos a partir de los 4 aos de vida. Audiometra a partir de los 4 aos. Revisin oftalmolgica a partir de los 8 aos. Eco-Doppler transcraneal entre los 2 y 10 aos de edad, llevando ms de 2 meses sin transfundirse.
Normal: todas las mediciones < 170 cm/seg. Anormal: > 200 cm/seg en cartida interna o cerebral media. Dudoso: valores entre 170-200 cm/seg. Repetir en 2 meses.