ANTICONCEPIONALE

Anticoncepionale
ncepnd din 1966 apar numeroase preparate cu estrogeni reprezentai de etinilestradiol i 19-nor progestine (prima generaie). Preparatele ulterioare cu doze mici reprezint a doua generaie de anticoncepionale. A treia generaie de anticoncepionale orale apare prin anii 90 prin introducerea unor progestine cu activitate androgenic redus

Formularea preparatelor anticoncepionale

Acestea se prezint ca i comprimate, preparate transdermice, soluii injectabile depot cu efect contraceptiv 1-3 luni, implanturi subcutane, inele vaginale, dispozitive intrauterine.

Dispozitiv intrauterin

Anticoncepionale orale

Combinaiile monofazice au cantiti fixe de estrogeni n fiecare comprimat i se iau zilnic timp de 21 de zile, dup care urmeaz o perioad liber de 7 zile. Preparatele bifazice i trifazice au 2 respectiv 3 tipuri de comprimate cu cantiti variabile ale componentelor ce se iau difereniat n cele 21 de zile. n acest fel se reduce doza total de steroizi sexuali administrai i se aproximeaz mai exact raportul estrogeni/progestine fa de un ciclu menstrual obinuit.

Anticoncepionale orale

Asocierile actuale de anticoncepionale orale sunt combinaii monofazice, bifazice i trifazice coninnd doze active pentru 21 de zile n ambalaje potrivite. Virtual fiecare ambalaj are 28 de comprimate, cele pentru ultimele 7 zile fiind inerte (placebo) Cu aceste tipuri de preparate sngerarea menstrual apare predictibil n perioada liber de 7 zile.

Anticoncepionale orale

Cele mai multe preparate anticoncepionale din prima generaie (1996) conineau 50 100 g estrogeni i 2 10 g progesteron. Coninutul n estrogeni al preparatelor curente de anticoncepionale este ntre 20 50 g, majoritatea avnd 30 35 g. Preparatele cu mai puin de 35 g (moderne) sau cu doz redus se utilizeaz astzi preferenial.

Anticoncepionale orale

Dozele de progestine mai variabile sunt cuprinse ntre: noretindrona; 0,4 1 mg levonorgestrel; 0,1 0,15 mg norgestrel; 0,3 0,5 mg etinodioldiacetat; 1 mg norgestimat; 0,25 mg desogestrel; 0,15 mg

Mecanism de aciune

Aceste asocieri previn ovulaia. Dup administrarea lor msurarea LH i FSH plasmatice arat nivele foarte reduse. Eliberarea pulsatil de LH la mijlocul ciclului este absent, biosinteza de steroizi endogeni redus Fiecare din componentele hormonale produce aceste efecte dar combinaia lor acioneaz sinergic prin scderea gonadotrofinelor plasmatice i inhibiia mai intens a ovulaiei. Eliberarea GH pulsatil este esenial pentru ovulaie. Aceast eliberare are loc prin fenomenul pulsatil de punere n libertate a GnRH, generator pulsatil la nivelul hipotalamusului. Efectul major al progesteronei const n diminuarea frecvenei descrcrilor pulsatile de GnRH.

Mecanism de aciune

Progesterona are ca efect major diminuarea frecvenei descrcrilor pulsatile de GnRH. Estrogenii nu afecteaz frecvena generatorului pulsatil, n situaie normal Dar, n absena prelungit a ciclului menstrual la femeile n menopauz, estrogenii deprim marcat pulsaiile generate n hipotalamus (mai ales pe frecven), iar progesterona poteneaz acest efect. Astfel c acest efect al estrogenilor intr n discuie n condiiile utilizrii contraceptivelor pe termen lung.

Mecanism de aciune

hipofiz ambele componente ale anticoncepionalelor reduc rspunsul la GnRH.

Estrogenii suprim eliberarea FSH n faza folicular astfel c la femeile sub acest tratament, foliculul ovarian nu se dezvolt.

Mecanism de aciune
Steroizii sexuali modific tranzitul tubar pentru sperm, ovul i ou. n cervixul uterin progesterona produce un mucus vscos care reduce penetrarea spermei. Totodat endometrul devine inospitalier pentru implantaie

Efecte adverse

Efectele

adverse observate la scurt timp dup introducerea anticoncepionalelor n terapie. Multe din aceste efecte nocive sunt dependente de doz, ceea ce a dus la elaborarea preparatelor curente cu doze mici i evident la diminuarea incidenei efectelor adverse n consens, la ora actual preparatele anticoncepionale cu doze mici sunt considerate ca aducnd riscuri minime n starea de sntate la femeile care le utilizeaz. Aceasta bine-neles n absena unor factori predispozani pentru efectele adverse menionate.

Efecte adverse

Se disting cteva categorii majore de efecte adverse. Sistemul cardiovascular poate fi afectat prin producerea hipertensiunii arteriale, a manifestrilor cardiopatiei ischemice, pn la infarct miocardic acut, a accidentelor vasculare cerebrale mai ales ischemice,dar i hemoragice. Relativ frecvente sunt trombozele venoase i tromboembolismul. Riscul neoplazic apare la nivelul colului uterin, a snului i a ficatului. Efectele adverse endocrine i cele metabolice completeaz lista efectelor adverse

Efecte adverse cardiovasculare

Preparatele iniiale combinate coninnd doze mari determinau hipertensiune arterial la 4 5% din femeile normotensive i creterea valorilor tensionale la 10 15% la femeile cu hipertensiune arterial preexistent. Dup folosirea preparatelor anticoncepionale cu doze mici incidena modificrilor hipertensive este mult mai mic fiind de fapt nesemnificativ crescut fa de placebo. Reexaminarea riscului pentru infarctul miocardic i accidentele vasculare cerebrale dup preparatele anticoncepionale cu doze mici arat o cretere nesemnificativ a incidenei acestora dac sunt abseni factorii de risc:

fumat, hipertensiune arterial, diabet zaharat.

Riscul tromboembolic venos

Riscul relativ crete cu 28% prin utilizarea anticoncepionalelor. Creterea absolut estimat rmne ns foarte mic, deoarece incidena acestei manifestri patologice la femeile fr ali factori predispozani este redus (la jumtate fa de riscul tromboembolismului venos n sarcin). Riscul de tromboembolism crete ns semnificativ la femeile cu factori predispozani la tromboze i tromboembolism i n primul rnd la femeile fumtoare.

Riscul tromboembolic venos

Efectul pe hemostaz este determinat de modificri disjuncte pe factorii coagulrii i pe fibrinoliz. Estrogenii cresc dependent de doz biosinteza factorilor coagulrii n ficat. n schimb activeaz fibrinoliza astfel c efectele pe hemostaz se compenseaz. n schimb la femeile fumtoare fibrinoliza nu este activat producndu-se un dezechilibru n favoare hipercoagulrii. Riscul cardiovascular nu persist dup ntreruperea anticoncepionalelor. n analiza acestui risc intr i modificrile profilului lipoproteinelor, a colesterolului total i a trigliceridelor dup ntrebuinarea anticoncepionalelor.

Efecte adverse metabolice

Metabolismul glucidic Preparatele iniiale cu doze mari, probabil prin 19-nor progestine au produs o scdere a toleranei la glucide. Astfel a crescut

glicemia bazal,
insulinemia i s-a modificat rspunsul la glucoz.

Asocierile moderne cu doze mici au efecte atenuate pe metabolismul glucidic, iar la unele preparate s-au observat o ameliorare a sensibilitii la insulin.

Efecte adverse metabolice

Metabolism lipidic Spre deosebire de profilul favorabil produs de estrogeni progestinele n doze mari, n preparatele de prim generaie au crescut LDL i au sczut HDL. Preparatele actuale nu produc modificri defavorabile ale profilului lipidic. Prin secreia biliar crescut a colesterolului este favorizat apariia litiazei biliare. Menionnd din nou dependena de doze, acest efect este slab i limitat la durata utilizrii, fiind astfel mai pronunat la utilizarea pe termen lung.

Efecte adverse hormonale

Asocierile de steroizi, probabil prin estrogeni cresc biosinteza hepatic a numeroase proteine printre care globulinele serice care leag hormoni (sexuali, glucocorticoizi, tiroidieni). Mecanismele fiziologice ajusteaz prin feed-back biosinteza hormonal, meninnd valorile hormonilor plasmatici liberi n limitele homeostaziei. Modificrile menionate afecteaz interpretarea testelor funcionale endocrine, care msoar nivelul total al hormonilor plasmatici. De asemenea necesit ajustarea dozelor la pacienii sub tratament de substituie cu hormoni tiroidieni.

Efecte adverse

La unele femei sngerrile uterine pot aprea chiar n perioada de 21 de zile cnd se administreaz comprimatele active. Pe de alt parte la unele femei, rar, nu apare sngerarea menstrual n perioada liber de 7 zile, ceea ce poate produce confuzia cu o posibil sarcin. Uneori se observ acnee i hirsutism mediate prin componenta androgenic a 19-nor progestinelor. Anticoncepionalele moderne de generaia a III-a nu au aceste efecte, iar unele dintre ele pot chiar fi utile n acnee. Se mai observ greuri i uneori edeme. La unele femei se observ cefalee uoar i la un numr i mai redus contraceptivele orale pot declana migren sever.

Anticoncepionale secveniale
D o z a ( m g ) N r

Triquilar drj. Tri-regol cpr.

0,03 0,03 levonorgestrel 0,4 0,03 etinilestradiol 0,03 0,04 0,03 0,03 0,04 desogestrel 0,03

0,125 0,05 0,75 0,12 0,05 0,075 0,125 0,05 0,075 0,125

ocru galben portocaliu alb maro alb galben

10 6 5 10 6 5 10

Coral drj.

Laurina cpr.film

Anticoncepionale
Estrogeni Etinilestradiol Progestative levonorgestrel Doza (mg) Estrogeni Progestative 0,02 0,1 0,03 0,15 0,03 0,15 0,03 2 0,035 0,25 0,03 0,15 0,03 0,15 0,02 0,15 0,02 0,15 0,03 0,075 0,02 0,075 0,06 0,075 6 Preparat Loette cpr. Microgynon-2B drj. Rigevidon drj. Jeanine drj. Cilest cpr. Desorelle cpr. film Marvelon cpr. Mercilon cpr. Novynette cpr. film Femoden , Livonette Logest drj. Karissa drj. Minesse cpr. film Harmonet drj. Evra (transdermic)

dienogest norgestimat desogestrel

gestoden

etinilestradiol micronizat etinilestradiol

gestoden micronizat

0,015 0,02 norelgestromina 0,6

Observaii

21 comprimate roz active + 7 comprimate filmate albe Microgynon-2B 21 drajeuri active + 7 drajeuri inactive Rigevidon 21 drajee albe active + 7 drajee maro inactive (fumarat feros 76,05 mg)
L o e t t e

Preparate de drospirenon

Yasmin cpr. film. (drospirenon micronizat; etinilestradiol micronizat) Angeliq cpr. film. micronizate (drospirenon 2 mg, estradiol 1 mg)

Anticoncepionale de urgen

Se utilizeaz pentru prevenirea sarcinii n cazul contactelor sexuale neprotejate Pentru efectul anticoncepional aceste preparate se administreaz ca prim doz n intervalul de 72 de ore dup actul sexual cu repetarea dozei la 12 ore. Eficacitatea pare s creasc cu ct se administreaz mai repede n acest interval de timp. Sarcina dup implantare nu este ntrerupt de anticoncepionalele de urgen.

Anticoncepionale de urgen
La ora actual se administreaz progestine sau asocieri de estrogeni cu progestine. Ca progestin se utilizeaz levonorgestrel n doz de 0,75 mg la intervale de 12 ore (Plan-B). Dintre asocierile hormonale este cunoscut preparatul Preven, care conine levonorgestrel 0,25 mg i etinilestradiol 0,05 mg (metoda YUZPE). Pot fi utilizate i alte preparate cu compoziie i doze similare.

Anticoncepionale de urgen. Mecanism de aciune

Este inhibat sau ntrziat ovulaia prin

interferene cu funciile corpus luteum. De asemenea este modificat receptivitatea endometrial pentru implantaie. Progestinele cresc consistena mucusului cervical i diminu penetrarea spermei. Inhibiia transportului tubului pentru sperm sau ou previne de asemenea sarcina. Se adaug efectele asupra fertilizrii.

Anticoncepionale de urgen. Efecte adverse. Contraindicaii

Principalele efecte adverse sunt cele digestive. Greurile apar la levonorgestrel n 23 % din cazuri, iar vrsturile n 6 %. Asocierea hormonal produce greuri la 50 % i vrsturi la 20 % dintre subieci. Nu s-au observat modificri ale coagulrii la regimul combinat. Cunoscnd ns efectul combinaiilor contraceptive asupra hemostazei, la femeile cu antecedente embolice ca i la cele fumtoare se va utiliza numai levonorgestrel. Contraindicaii Anticoncepionale de urgen sunt contraindicate n sarcina confirmat

Anticoncepionale cu progestine

Sunt mai puin eficace, dar nu semnificativ fa de combinaiile cu estrogeni. Blocheaz ns ovulaia la numai 60-80 % dintre utilizatoare Randamentul anticoncepional superior blocrii ovulaiei s-ar datora creterii vscozitii mucusului cervical cu apariia rezistenei la ptrunderea spermei i modificrile endometrului, care altereaz implantarea.

Anticoncepionale cu progestine
Se utilizeaz

pe cale oral, implanturi subcutane: suspensii injectabile: dispozitive intrauterine:

Anticoncepionale cu progestine

Pe cale oral, zilnic fr ntrerupere: Noretindron 350 g (Nor-QD; Micronor) Norgestrel 75 g (Ovrette) Implanturi subcutane: Norgestrel 216 mg (Norplant II, Jadelle) cu eliberare lent i aciune contraceptiv de pn la 5 ani. Suspensii injectabile: Medroxiprogesteron acetat (Depo-Provera) 150 mg suspensie cristalin i.m. cu eficacitate pn la 3 luni.

Anticoncepionale cu progestine

Dispozitive intrauterine:

Progesteron (Progestasert). Preparatul elibereaz lent progesterona pe durata unui an. Eficacitatea este de 97-98 %.

Levonorgestrel (Mirena). Dispozitivul elibereaz lent hormonul, pn la 5 ani. Acioneaz tot local, dar la unele femei inhib ovulaia.

Anticoncepionale cu progestine. Efecte adverse

Cele mai frecvente efecte adverse sunt episoadele de sngerri vaginale imprevizibile, care constituie motivul major de renunare la toate cele trei tipuri de anticoncepionale cu progestine. Cu timpul incidena acestor episoade scade, n special pentru preparatele cu aciune de durat. Amenoreea se instaleaz dup un an sau mai mult. Acneea poate fi o problem i are ca i cauz activitatea androgenic (mai ales la noretindron). Nu se observ de obicei evenimente tromboembolice, creteri ale tensiunii arteriale. Apar ns greuri i uneori tensiune la nivelul snilor. Nu inhib secreia lactat i sunt de ales la mamele care alpteaz. Unele efecte adverse apar mai frecvent cu unele preparate. Astfel medroxiprogestarona acetat produce cefalee, cel mai frecvent efect advers dup sngerri. Dei nu sunt validate prin studii clinice, au fost raportate modificri ale dispoziiei psihice i creteri n greutate. Progestinele pot scdea HDL i crete LDL, iar cteva observaii arat scderea densitii osoase. Aceasta din urm ar putea fi cauzat de reducerea secreiei gonadotropinelor i a estrogenilor endogeni prin medroxiprogesterona eliberat persistent.

Anticoncepionale cu progestine. Efecte adverse

Cele mai multe studii clinice nu evideniaz creterea incidenei neoplaziilor la nivelul endometrului, colului uterin, snului i ovarului. Aceste studii au fost urmrite timp de 6-12 luni, de la ultima injectare. Implantele cu noretindron pot produce iritaie local, durere, infecii i rar, eliminarea insertului. i aici la unele persoane pot aprea cefalee, acnee, surplus ponderal i modificri ale dispoziiei. Norgestrel (norplant) are efecte metabolice minime n cele mai multe cazuri. Dup nlturarea implantului, la 3 luni, n 50 % din cazuri poate aprea ovulaia, iar dup un an la aproape 90%

Anticoncepionale. Contraindicaii
Anticoncepionalele sunt considerate sigure la femeile sntoase. Pot contribui la creterea incidenei i a gravitii unor boli dac exist i ali factori de risc.

Anticoncepionale cu progestine. Contraindicaii

Sngerri vaginale nediagnosticale Afeciuni hepatice beligne sau maligne Cancer de sn suspectat sau confirmat La femeile cu antecedente sau predispoziie la tromboflebite i tulburri tromboembolice se contraindic medroxiprogesterona depot i insert cu levonorgestrel.

Anticoncepionale. Contraindicaii absolute

A. Boli ale hemostazei i cardiovasculare. Riscul crescut al bolilor cardiovasculare este ntlnit la femeile peste 35 de ani i la fumtoarele cu peste 15 igri/zi. Tromboflebite i boli tromboembolice Accidente cerebrale vasculare Cardiopatie ischemic, inclusiv infarct miocardic acut B. Hiperlipemie congenital C. Neoplazii suspectate sau confirmate Cancer de sn Cancere ale aparatului genital - cancer de endometru - cancer de col uterin - alte neoplazii hormonodependente -tumori hepatice confirmate D. Sngerri vaginale anormale nediagnosticate E. Alterarea funciei hepatice F. Sarcin suspectat sau confirmat

Anticoncepionale. Contraindicaii relative

Se apreciaz individual hipertensiune arterial icter obstructiuv litiaz biliar cefalee i migren diabet zaharat, inclusiv cel aprut n cursul unei sarcini anterioare fibrom uterin anterior interveniilor chirurgicale se recomand ntreruperea administrrii timp de cteva sptmni sau chiar o lun pentru a reduce riscul complicaii tromboembolice imobilizri prelugite

Alegerea unui preparat anticoncepional

Existena unui numr substanial de preparate cu componente specifice i posologie diferit permite individualizarea administrrii. Obiectivul const n alegerea unor preparate cu eficacitate remarcabil cu bun tolerabilitate privind efectele adverse ale componentelor specifice i ale cilor de administrare. Tratamentul se ncepe cu preparatul ce conine doza minim de steroid capabil de un efect contraceptiv sigur.

Alegerea unui preparat anticoncepional

Alegerea preparatului anticoncepional se face n funcie de vrst, simptomatologie perimenstrual, greutate corporal, durata tratamentului, apariia unor simptome n cursul administrrii, contraindicaiile unei componente, raportul estrogen/progestine, efectele particulare ale progestinelor, medicaia concomitent nehormonal.

Alegerea unui preparat anticoncepional

Dozele de estrogeni sub form de etinilestradiol sunt de 30-35 g La femeile cu greutate mai mic i la cele peste 40 de ani cu simptomatologie n perimenopauz sunt suficiente doze de 20 g. La femeile cu greutate corporal mai mare pot fi necesare de 50 g estrogeni.

Alegerea unui preparat anticoncepional

Alegerea anticoncepionalului se face i n funcie de componenta progestinic, care are i alte efecte hormonale (androgene, dar i estrogenice, antiestrogenice, antimineralocortocoide i uneori antiadrogenice). Profilul lipoproteic se modific de asemenea n funcie de preparatul progestinic.

Alegerea unui preparat anticoncepional

Prin efecte androgenice se observ cretere n greutate, stimularea secreiei glandelor sebacee cu acnee consecutiv. Toate aceste efecte sunt mult atenuate la preparatele moderne cu posologie minim i la preparatele la care progestina are o activitate androgenic redus. Activitatea androgenic cea mai pronunat se observ la norgestrel. Mult mai moderat este noretindrona i etinodiol diacetat. Cea mai redus activitate androgenic o au desogestrel, norgestimat i drospirenona.

Anticoncepionale. Efecte globale

Prin planificarea familial se previn numeroase decese, episoade a numeroase boli, spitalizri. Pentru cele mai multe femei controlul fertilitii prin contraceptive este statistic mai sigur pentru starea de sntate dect o sarcin i o natere nedorit. Anticoncepionalele au evidente efecte asupra reglrii ciclului menstrual. Acesta devine mai regulat, pierderile de snge sunt mai mici ca i posibilitatea apariiei anemiei feriprive. Scad frecvena dismenoreei i a bolilor inflamatorii pelviene. De asemenea este redus i incidena sarcinilor ectopice. Evoluia endometriozei este ameliorat. Toate aceste efecte benefice se pot uneori constata i dup administrarea unor anticoncepionale ce conin numai progestine. n unele boli hematologice, cum ar fi siclemia medroxiprogesterona acetat amelioreaz parametrii hematologici. Nu n ultimul rnd se constat o scdere a riscului cancerigen pentru neoplaziile de endometru i ovar i extragenitale, cum ar fi cancerul colorectal. De asemenea diminu incidena chisturilor ovariene i a fibrozei chistice a snului.