METABOLISMO

BIOTRANSFORMACION
 BIOTRANSFORMATION
• El metabolismo de los fármacos consiste en su
modificación química o degradación, a través de
enzimas específicos.

• La mayoría de los fármacos se metabolizan total o

parcialmente

• Generalmente, el metabolismo consiste en la

conversión de compuestos lipofílicos en conpuestos
hidrosolubles más fáciles de eliminar.

•La velocidad de metabolismo es determinante de la

duración e intensidad de la acción farmacológica.

•Se da mayoritariamente en el hígado.

 BIOTRANSFORMACIÓN
BIOTRANSFORMACIÓN
FASE I FASE II
Oxidación Conjugación
Reducción
Hidrólisiss
Fármaco A METABOLITOS
LIPOSOLUBLE HIDROSOLUBLE
B
A B
C C

D D

ABSORCIÓN ELIMINACIÓN

El retículo endoplásmico liso del hígado es el órgano

principal del metabolismo. Las fases I y II tienen lugar allí.
 METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
• El metabolismo de los fármacos puede resultar en
la toxicación y en la detoxicación- la activación o la
desactivación de los compuestos. La mayoria de los
metabolitos carecen de actividad.

• Pro-fármacos (Levodopa)
 Phase I reactions
Oxidation

Cytochrome P450 monooxygenase system

Alcohol and aldehyde dehydrogenase

Monoamine oxidase

Reduction

Nitroreduction

Hydrolisis

Esters, amines
 El sistema monooxigenasa P450
Superfamilia de hemoproteínas (alrededor de 70) (CYP), reguladas por
fenómenos de inducción e inhibición.

RH + O2 + 2H+ + 2e ROH + H2O

OH
H
O2 H 2O
Drug NADPH NADP+ H
H H

S.R.E. 1 Fe3+ 2 Fe2+ Fe2+-O2 Fe3+

Fe 3+
Membrane

Cytochrom
Cytochro
e P450
me P450
enzyme
 OXIDATION reactions (P450 system)

Hydroxylacion -CH2CH3 -CH2CH2OH

Oxidation -CH2OH -CHO -COOH

N-dealquilation -N(CH3)2 - NHCH3 + CH3OH

Oxidative Deamination -CH2CHCH3 -CH2COCH3 + NH3

|
NH2
 CYTOCHROMES AND DRUG
METABOLISM
CYP1A2
CYP2E1

CYP2C9
Tolbutamide
Fenitoine
Warfarine CYP3A4

CYP2D6
β-blockers
Opioids
Antidepressants Eritromicine Esteroids
Fluoxetine Digoxine
Diazepam Verapamilo
Cyclosporine Rifampicine
 Factors involved in drug metabolism

• Edad
• Sexo
• Factores genéticos (polimorfismo)
• Dieta/alcohol
• Interacciones farmacológicas. Inducción e
inhibición enzimática
 Enzymatic Induction
Fármacos que inducen la síntesis de enzimas. Enzymas
CYP P-450.
• Aumenta el metabolismo de los fármacos y por tanto
disminuye la biodisponbilidad del fármaco y su actividad.
• Si el metabolito son activos, la inducción enzimática genera
toxicidad.
CYP3A4 – Rifampicina
- Fenitoina

CYP2C9 – Rifampicina
- Fenobarbital
 Enzymatic inhibitors

• La inhibición de las enzymas del P450 aumenta la

biodisponibilidad de los fármacos
• El efecto farmacológico se prolonga y hay un riesgo de
intoxicación.

CYP3A4 - CIMETIDINA
- Fluoxetina,
- ERITROMICINA
- Zumo de pomelo
 GRAPE FRUIT INTERACTIONS

• Calcium blockers
• H1 antagonists
• Inmunodepressors
• Others
Cisapride
Carbamacepina
Saquinavir

Bioflavonoides, que inhiben las isoenzimas: CYP1A2, CYP3A3, CYP3A4

 PHASE I: REDUCCIÓN
Menos frecuente que la oxidación. Pierde un átomo
de oxígenos o gana un átomo de hidrógeno.

- Microsomas (hígado) y bacterias intestinales

• Nitroreducción R- NO2 R-NH2

• Azoreducción R-N=N-R’ R -NH2+ R’-NH2
 PHASE I: Hydrolysis
Hidrolasas : plasma y tejidos

• Esterasas : plasma, PE: colinesterasas.

• Amidasas (hígado)
• Glucosidasas
• Peptidasas
Estas enzimas se distribuyen en todo el cuerpo. Los
fármacos que se metabolizan a través de estas
reacciones son inactivados rápidamente.
REACTIONS OF CONJUGATION (PHASE II)

• Glucuronoconjugación (ac.glucuronico)

• Sulphoconjugación (sulfato)
• Acetilación (ac. acetico)
• Conjugación con glutation
 GLUCURONOCONJUGATION

Glucuronosil
transferase

PE: Esteroids, opioids

 CONJUGATION REACTIONS (PHASE II)

REACTION ENZYME

Glucuronoconjugation Glucoroniltransferasa
Sulphoconjugation Sulphatiltransferasa
Acetylation N-acetiltransferasa
Methylation Methyltransferasa
 Drugs and alcohol
Pharmacokinetic interactions

Acute alcohol (enzyme inhibitor)

- Alcohol and paracetamol

Chronic alcohol (enzyme inductor)

Tobacco : Inductor of the CYP1A2 enzyme