Tumores e Transplantes

Histologia Tumoral
Celula Tumoral- aquela na qual h um desiquilbrio na proliferao e diferenciao, a favor da primeira. Segundo Burnet ( 1970/71) sabemos que o sistema imune tem um papel preponderante ontra o crescimento de clulas neoplsicas teoria da imunovigilncia- o que pressupem que as clulas tumorais possuem antignios que no esto presentes nas clulas normais, sendo reconhecidas. O tumor forma-se ,ento, quando algumas destas clulas escapam vigilncia do SI e crescem de maneira ilimitada

Histologia Tumoral
Tumores slidos removidos cirurgicamente so frequentemente caracterizados por um infiltrado celular heterogneo de fagcitos mononucleares linfcitos, plasmcitos e mastcitos sugere uma resposta imunolgica especfica. Em individuos portadores de tumor encontram-se imunoglobulinas com capacidade antitumoral e linfcitos T citotxicos, sensibilizados para o mesmo Provas contrrias Teoria de Vigilncia do SI- caso de ratinhos Nude que apesar de no terem clulas T, no tem uma alta incidncia de tumores.

Tipos de Tumores
Tumores podem ser induzidos experimentalmente por exposio a viroses oncognicas, substncias txicas ou espontneamente em pessoas de idade.
Patogenia Vral - cancro Propriedades da clula tumoral
HBV carcinoma hepatocelular CMV Sindroma de Kaposi HTLV leucemias T HPV carcinoma cervical antigenicidade velocidade de crescimento resposta a hormonas resposta a drogas citotxicas anormalidades cariotpicas capacidade de invaso-metastases

Tipos de Tumores
Tumor ou neoplasma- clone celular de crescimento anormal- desregulao no processo de maturao e morte celular. O tumor pode ser benigno ( no cresce indefinidamente e no invade extensivamente o tecido saudvel que o rodeia) ou maligno ( cresce progressivamente e do tipo invasivo). Os tumores malignos podem exibir metastasespequenos clusters de cl. cancergenas que se desagregam do tumor e invadem o sangue ou linfa sendo levados para outros tecidos onde proliferam.
Os tumores malignos so classificados conforme a sua origem: carcinomas = advm do tecido endo ou ectodermal leucemias e linfomas= tumores das clulas hematopoieticas da MO sarcomas = advm de tecido conectivo mesodrmico

Tipos de Tumores

Tumores e gentica
No tecido normal, a homeostase conseguida por um balano entre a proliferao celular e a morte celular; se h um desiquilbrio em qualquer estado de proliferao celular ento desenvolve-se o cancro. Oncogenes (ou genes cancergenos- que codificam para uma protena capaz de induzir transformao celular) tm um papel importante neste equilbrio, da poderem ser associados em 3 categorias que reflectem as suas actividades:
I- Genes que induzem a proliferao celular II- Genes supressores tumorais, que inibem a proliferaa celular III- Genes que regulam a morte celular programada

Mas de onde vm os oncogenes?

Tumores e gentica
A converso de proto-oncogenes em oncogenes pode envolver mutaes, resultando na produo de produtos genticos diferentes ou amplificao/translocao de DNA, resultando na produo crescente ou decrescente de produtos genticos.

Normal cells Retroviral transduction

Transformed cells Viral oncogenes

Proto-oncogenes Mutagens, viruses, Radiation and gene Predisposition

Celular oncogenes

Antignios Tumorais
Um grande nmero de propriedades distinguem as clulas tumorais das normais, como a capacidade invasiva, perda de crescimento por inibio de contacto e tambm diferenas qualitativas e quantitativas nos seus antignios. Estes antignios podem ser divididos em: TSA ( Tumor specific antigens) - nicos clula tumoral e possuem os chamados neoeptopes, capazes de reconhecimento pelas CTLs. TATAs ( Tumor associated transplantation antigens) - aqueles tambm encontrados em clulas normais

Outra classificao destes antignios pode ser feita baseada na sua natureza, incluindo antignios virais, qumicos, oncofetais e antignios de diferenciao
Antignios Virais - DNA e RNA viral oncognico codificam para antignios virais expressos pelo tumor e induzidos por virus

Antignios Tumorais
Antignios oncofetais - Associados superfcie celular tumoral estes antignios no so nicos s clulas tumorais; so tambm encontrados em clulas durante o desenvolvimento embriognico e no soro normal humano a nveis muito baixos. So genes silenciosos que sofrem reativao durante a transformao tumoral:
CEA ( carcinoembryonic antigen) AFP ( alpha-fetoprotein)

Estes antignios oncofetais no so considerados TSA uma vez que altos nveis na sua concentrao podem resultar de doenas no- neoplsicas, incluindo doena inflamatria crnica intestinal ou cirrose heptica.

Antignios Tumorais
Antignios de diferenciao- alguns antignios normais so expressos em estados especficos de diferenciao celular; estes antignios podem tambm ser encontrados em clulas tumorais e detectados com o uso de mAbs. Uma vez que a maior parte dos tumores resultam da expanso de uma nica clula que a certa altura pra de se diferenciar, os mAbs so tambm usados para determinar o estado aproximado de diferenciao em que a malignidade ocorreu:+
apropriada classificao e terapia EX:
leucemias T leucemias B

derivadas de timcitos ou pr-timcitos derivadas de estado pr-B

Protenas Oncognicas
Os produtos de oncogenes ou genes mutados podem tambm constituir antignios especficos do tumor: -p53 -ras P210 BCR-ABL

Reconhecimento dos Tumores pelo SI

O sistema imune reconhece os antignios atravs dos

TRA (Tumor rejection antigens)

Antignios TSA Aparecem normalmente em cl. germinais masculinas Ag fortemente expressos nas cl. tumorais protenas codificadas por oncogenes virais protenas fortemente expressas em comparao com cl.normais

Resposta do SI a Tumores
Anticorpos monoclonais contra subsets T, monocitos/macrfagos e clulas NK podem determinar subpopulaes no local do tumor e a sua distribuio micro-anatmica; O nosso SI vigia constantemente o aparecimento de clulas neoplsicas e destroi-as e para tal conta com as clulas NK e reconhecimento do MHC: por um lado alguns tumores no expressam MHC Classe I enquanto que outros expressam antignios Classe II - o SI no 1 caso no pode recorrer s clulas citotxicas TCD8+ , mas pelo menos usar as T helper CD4+. A resposta do SI pode ser de 2 tipos:

CELULAR

HUMORAL

Resposta celular
A activao T inclui a gerao de linfcitos Th, Tc e Ts; os linfcitos T citotxicos reconhecem os antignios tumorais em associao com MHC Classe I. A activao tambm leva produo de citoquinas pelas Th das quais se destacam:
IL-2 (diviso T e diferenciao B em clulas plasmticas; NK) MIF -migration inhibition factor- (activao de macrfagos) Macrophage activating factor Factores quimiotticos Factores mitognicos (MFs) Linfotoxina ( lise tumoral celular in situ) IFNs

Resposta celular
A resposta adaptativa celular T pode ser detectada atravs de 2 tipos major de testes: proliferao e funo efectora.

Resposta celular
Para alm da resposta linfocitria T consideramse anda 2 tipos de clulas com aco antitumoral: NK Matam as clulas tumorais que no expressam MHC Classe I- o reconhecimento NK no especfico, feito por receptores Fc sua superfcie ( so as mis importantes clulas de vigilncia do SI. Macrfagos - Clulas tumorais opsonizadas podem ser mortas por macrfagos e PMNs, mediante fagocitose ( receptores Fc) e/ou por ADCC ( implica activao de complemento)

Tumores e imunidade inata

Os tumores mesmo perdendo a capacidade de expresso de MHC I ficam susceptveis ao ataque das clulas NK

Resposta humoral
A produo de anticorpos contra antignios tumorais pode ser demonstrada por tcnicas de imunofluorescncia e embora as reaces celulares sejam mais significativas, detecta-se a produo de anticorpos que podem aderir superfcie tumoral e lisar as clulas por:
activao de complemento activao de ADCC formao de imunocomplexos fagocitose pelos macrfagos e PMNs, mediada por eles

Citoquinas
Havendo ou no resposta celular e humoral determinante a produo de citoquinas, nomeadamente de TNF-, pelos fagcitos com actividade directa antitumoral. No processo dessa activao fagocitria e tambm das NK, a citoquina-chave o IFN-, que para alm desta aco potencia o efeito dos fagcitos e NK e activa os linfcitos T citotxicos. A IL-2, produzida pelos Linfcitos T helper activa paracrinamente os linfcitos T citotxicos.
Para alm disso j foi observado que a administrao de altas doses de IL-2 em pacientes com cancro renal ou melanoma maligno avanado, levava remisso parcial ou completa.

Mecanismos Tumorais de Escape ao SI

1 -fraca imunogenicidade tumoral 2-modulao da expresso antignica HLA 3-imunossupresso tumoral a) Lib.Ag tumorais b) Lib. TGF- c) Ab no citotxicos d) Altr.estrutural e funcional do TCR e) Promv. anergia

A capacidade do tumor escapar ao controlo imunolgico pode depender do balano entre a eficcia do SI e os factores que promovem o seu escape factores genticos imunidade natural imunidade adaptativa
produtos tumorais factores genticos modulao antignica cintica tumoral disfuno imune tolerncia local tolerncia sistmica factores bloqueadores

Mecanismos Tumorais de Escape ao SI

destruio tumoral

crescimento tumoral

Imunoterapia Tumoral
As formas habituais e clssicas de tratamento: radioterapia, quimioterapia e mesmo cirurgia so muitas vezes insuficientes para combater o avano de metstases.

O objectivo da imunoterapia tumoral a remoo das clulas malignas sem danificar as clulas do hospedeiro Actualmente recorre-se a mtodos no clssicos de terapia, alguns dos quais, anda em investigao

Imunoterapia Tumoral
com anticorpos Ab monoclonais contra Ag tumorais

Imunotoxinas
Ab acoplados a radioisotopos Ab acoplados a drogas quimioteraputicas

Imunoterapia Tumoral
Com citoquinas
Imunoestimulao no especfica induzida por citoquinas produz clulas efectoras embora seja necessria a conjuo com outro tipo de imunoterapia Activao das LAK aps cultura in vitro com IL-2 e infuso no paciente Activao dos TILs, clulas TCD8+ tratadas como as LAK e depois infusionadas novamente no paciente Activao MAK, isolando moncitos do sangue perifrico do doente com o tumor, cultivando-os in vitro e reinjectando-os aps activao

Com vacinas
Imunizao tumoral ou com antignios tumorais, em que os TAAs so mortos ou irradiados ( as clulas in vitro) e depois de imuniza o paciente- inclusiv DNA dos TAAs em teste Imunizao com tumores transfectados, cuja capacidade imunognica e co-estimulatria maior na induo de uma resposta CTL Imunizao com APCs sensitizadas com TAAs, usando por ex. clulas dendrticas, apresentando os antignios in vitro e maturando-as ptimamente at reinjeo

Tumores

Ratinho A - estirpe C57BL6 Ko NK Ratinho B - estirpe BalB C Ko B2-microglobulina Ratinho C - estirpe Nude Qual o ratinho que melhor se defende de um tumor no bao que para escapar ao SI escondeu o seu MHC I?

TRANSPLANTES

Transplantes
Transplante- termo usado em imunologia referente ao acto de transferir clulas, tecidos ou orgos de um individuo saudvel (dador) para o necessitado ( recipiente).
Especificidade e memria da rejeio do transplante- a rejeio do graft pode demorar maior ou menor tempo dependendo do tecido, sendo que a reaco desenvolvida comea por um infiltrado linfocitrio, de moncitos e neutrfilos no tecido vascularizado, para alm de outras clulas inflamatrias; as imunoglobulinas depositam-se nos pequenos vasos e formam trombos; a vascularizao do transplante vai diminuindo at se atingir necrose e rejeio completa- rejeio primria ( 7-8 dias) A memria imunolgica demonstrada na tentativa de um segundo transplante; a rejeio mais rpida e seguindo o mesmo padrorejeio secundria ( 2-3 dias) Locais de transplante imunologicamente priviligiados- olhos, cerebro,testculos e tero - ausncia de tecido linftico

Transplantes
Os tipos de transplantes so: autotransplantes- tecido self transferido de uma zona corporal para outra isotransplantes- tecido transferido entre indivduos geneticamente idnticos alotransplantes- tecido transferido entre indivduos geneticamente diferentes mas da mesma espcie xenotransplantes- tecido transferido entre diferentes espcies Podemos anda considerar a doao in vivo e a doao de cadver, quando h morte neurolgica do dador Dependendo do tempo a rejeio do transplante pode ser a) hiperaguda, b) aguda ou c) crnica. A compatibilidade dador-recipiente depende de: Sistema ABO Sistema HLA Anticorpos citotxicos

Mecanismos envolvidos na rejeio

A rejeio do graft mediada na sua maioria por uma resposta celular a aloantignios ( primariamente molculas MHC) expressos nas clulas do graft; so tambm implicadas reaces DTH e de citotoxicidade. O processo divide-se em 2 fases:

Transplantes

Fase de sensitizao
reconhecimento T CD4+ e T CD8+ dos aloantignios e proliferao; APCs do hospedeiro migram para o graft e endocitam os aloantignios apresentando-os depois processados em peptidos; migrao de uma populao leucocitria (incluindo APCs para os ndulos linfticos - estimulao imune. Clulas dendrticas e clulas endoteliais vasculares induzem proliferao T, essencialmente T CD4+

Fase efectora
mecanismos de DTH e CTL so maioritarios; menos comuns so a lise por aco de complemento ou por aco de anticorpos (ADCC); caracterstico infiltrado T e macrfagos e citoquinas secretadas pelas T CD4+, das quais se destacam IL-2 ( proliferao T e CTLs), IFN- (DTH e influxo de macrfagos) e TNF ( efeito citotxico directo)

Imunossupresso ps-operatria
Para evitar a rejeio recorre-se terapia de imunossupresso com o objectivo de diminuir a proliferao ou activao linfocitria. Como so afectadas todas as clulas do SI as complicaes podem ocorrer a longo - termo, com risco de cancro, hipertenso e de metabolismo sseo.
Terapia imunossupressora geral ciclosporina aziotropina Corticides limfoplasmaferese irradiao linfocitria Imunossupr. especfica mAb contra clulas T mAb contra citoquinas bloqueadores de coestimulao

Transplantes

Transplantes
Actualmente em uso dirio existem transplantes: de rim do fgado do pncreas de corao Pulmes/corao de medula.. Cordo umbilical /embries (em investigao) Para alm da rejeio do recipiente ao transplante podemos anda ter o caso em que o graft rejeita o recipiente- GVHD Graft versus host disease, regra geral com base em pequenas diferenas na histocompatibilidade ( tambm pode ser aguda ou crnica)