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CICLO MENSTRUAL

Dra . Ivonne Daz Yamal Coordinadora acadmica especializacion en Reproduccion Humana Coordinadora diplomado de endocrinologia ginecolgica UNISANITAS Directora Cientfica Unidad de fertilidad Clinica marly Coordinadora Endocrinologia Ginecologica HOSMIC-UMNG

CICLO MENSTRUAL
Cambios cclicos de desarrollo folcular, ovulacin y preparacin del endometrio para la implantacin, si es que la concepcin ocurre en ese ciclo; siendo

este patrn cclico regulado por seales


estimulatorias e inhibitorias precisas generadas en el hipotlamo, la hipfisis y el ovario con modulacin psiconeuroinmunoendocrina

CICLO MENSTRUAL

Menstrual Cycle: Basic Biology, Shannon M. Hawkins,Ann N Y Acad Sci. 2008 ; 1135: 1018.

REGULACION NEUROENDOCRINA

Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier

CICLO MENSTRUAL

Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier

KISSPEPTINA
Neuropptido 54 aminocidos Expresado en hipotlamo, hipfisis, ovario KISS 1, GPR 54 (receptor acoplado a protena G) Control eje hipotlamo hipfisis ovario Activa liberacin GnRH

Inicio pubertad
Control ciclo menstrual

Why kisspeptin is such important for reproduction?, Blazej Meczekalski, et al. Gynecological Endocrinology, January 2011; 27(1): 813

CICLO MENSTRUAL
El ciclo menstrual puede ser dividido en 3 fases: Fase Folicular
Ovulacin Fase Ltea

CICLO MENSTRUAL
FASE FOLICULAR

Duracin variable (10 14 das) Inicia el primer da del ciclo se extiende hasta el pico preovulatorio de LH. Ocurre una secuencia de eventos para asegurar un nmero adecuado de folculos y que estn listos para la ovulacin.

El resultado de este desarrollo folicular es un folculo maduro que sobrevive para ser ovulado.

CICLO MENSTRUAL
En la fase folicular temprana el intervalo de GnRH es aproximadamente 90 a 100 minutos.
En la fase medio folicular la frecuencia de pulso aumenta y los intervalos interpulso se acortan a aproximadamente 60 minutos. La amplitud del pulso de LH es marcadamente atenuado en la fase medio-folicular Feedback negativo de los estrgenos producidos en los folculos en desarrollo.

CICLO MENSTRUAL
Amplitud Media del pulso de LH
Fase folicular temprana Fase medio-folicular Fase folicular tardia 6.5 UI/L 5.0 UI/L 7.2 UI/L

Fecuencia media del pulso de LH Fase folicular temprana 90 minutos

Fase folicular tarda

60 90 minutos

FASE FOLICULAR
Eventos ordenados que hace que el nmero apropiado de folculos est listo para la ovulacin

Supervivencia de un folculo maduro


Dura 10 a 14 das gracias a la accin secuencial de una serie de hormonas y pptidos paracrinos y autocrinos.

CICLO OVARICO
Oogonia en semana 7, divisin mittica, antes de diferenciacin Desarrollo de oocito primario: semana 12

Semana 20 declina divisin de oogonias


Folculo primordial con oocito detenido en primera divisin meitica (dictioteno) Reclutamiento inicial y cclico

EMBRIOLOGIA

Langman's Medical Embryology 8th edition, Thomas W. Sadler PhD.

Initial and Cyclic Recruitment of Ovarian Follicles, McGee, et al, Endocrine Reviews 21(2): 200214, , 2000

CICLO OVARICO
Desarrollo de folculos: sexta a sptima semana de vida intrauterina semana 20 mximo variable entre 6 y 7 millones Fenmeno de atresia, Apoptosis (BCL 2, BAX) Nacimiento: 300.000 Solo 300 o 400 alcanzan madurez completa

CICLO OVARICO

Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier

Initial and Cyclic Recruitment of Ovarian Follicles, McGee, et al, Endocrine Reviews 21(2): 200214, , 2000

FOLICULOGENESIS

Human ovarian follicular development: From activation of resting follicles to preovulatory maturation, A. Gougeon / Annales dEndocrinologie 71 (2010) 132143

DESARROLLO FOLICULAR
FSH en reclutamiento inicial? Interrelacin oocito clula de la granulosa, uniones tipo GAP (conexina 43, 37) Factores que intervienen en reclutamiento inicial?? KIT ligando, C-KIT

Paso folculo primario a secundario: GDF9, BMP15, TW1

INTERACCION GRANULOSA - OOCITO

Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier

CRECIMIENTO FOLICULAR

Human ovarian follicular development: From activation of resting follicles to preovulatory maturation, A. Gougeon / Annales dEndocrinologie 71 (2010) 132143

FOLICULOGENESIS

Understanding follicle growth in vivo. Human Reproduction, Vol.25, No.12 pp. 29442954, 2010

FOLICULOGENESIS

Understanding follicle growth in vivo. Human Reproduction, Vol.25, No.12 pp. 29442954, 2010

FOLICULOGENESIS

DESARROLLO FOLICULAR
Microambiente folicular Ambiente hiperandrognico relativo (teca interna)

Respuesta posterior FSH


Aumento receptores FSH Aumento nivel estrgenos en folculo seleccionado

FOLICULO ANTRAL
Aumento en la produccin de lquido folicular (LH, FSH) Formacin de cavidad Liquido compuesto por protenas plasmticas, mucopolisacridos, electrolitos, gonadotropinas y esteroides sexuales. Mucopolisacridos secretados por las clulas de la granulosa por influencia de la FSH Electrolitos y protenas pasan por trasudacin de los vasos tecales Folculos mayores ricos en estrgenos (en presencia FSH) Folculos que van hacia la atresia tienen mayor contenido de andrgenos

FOLICULOGENESIS
Los receptores no se detectan en la granulosa hasta el estadio preantral. Up y dowm regulation de sus propios receptores. Aromatizacion de andrgenos y lograr un microambiente estrognico. FSH + Estrgenos ejercen accin mittica sobre la granulosa.

Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier

FASE FOLICULAR

The normal menstrual cycle in women, M. MihmM. Mihm et al. / Animal Reproduction Science 124 (2011) 229236

INHIBINA
Familia TGF (A y B) Potente supresor de la secrecin de FSH Producida por clulas de la granulosa Estimulacin por la GnRH y el Factor de crecimiento epidrmico, IGF-I. en forma sostenida durante la fase folicular, alcanzando un pico simultneo con el de LH

ACTIVINA
Activina aumenta la secrecin de FSH en la hipfisis , generando receptores para GnRH
en el folculo la unin de FSH a las clulas de la granulosa aromatizacin y secrecin de inhibina Antes de la ovulacin la activina suprime la produccin de progesterona en la granulosa accin de FSH para inducir los receptores de LH en la granulosa. Activina en placenta induce la produccin de progesterona

FOLISTATINA
Secretada por gonadotropos Inhibe sntesis y secrecin de FSH ( respuesta GnRH) Unin activina

FASE OVULATORIA
La terminacin del pico de LH es asociado con una disminucin dramtica en la amplitud del pulso acompaada por una disminucin en la frecuencia a aproximadamente cada 70 minutos. Efectos de la progesterona sobre el hipotlamo.

FASE OVULATORIA
El folculo preovulatorio a travs de la produccin de estradiol crea su propio estimulo ovulatorio. El vulo es liberado desde el folculo de Graaf, aproximadamente 32 36 horas luego del pico de LH. Un rpido aumento de los niveles de LH en respuesta al feedback positivo de estrgenos llevan a la maduracin final del folculo y a la ovulacin.

FASE OVULATORIA
Una serie de cambios pueden ocurrir como causa de la maduracin final del oocito y de la descomposicin de las capas de colgeno de la pared folicular. La LH reanuda la meiosis en el oocito, luteinizacin de las clulas de la granulosa, expansin del cumulo y sntesis de prostaglandinas y otros eicosanoides esenciales para la ruptura del folculo. La maduracin prematura y la luteinizacin son prevenidas por factores locales.

FASE OVULATORIA
La progesterona incrementa la distensibilidad de la pared del folculo. Explica el aumento del volumen del liquido folicular sin cambiar la presin intrafolicular. La FSH, LH y progesterona estimula la actividad de enzimas lticas resultando en digestin del colgeno y aumento de la distensibilidad. El pico de gonadotropinas tambin libera histamina, que puede inducir ovulacin (modelos experimentales)

OVULACION
tamao folicular 18,8 mm
24 A 36 horas despus de iniciado pico de LH, aumento sostenido de niveles estradiol (200pg)

Se debe mantener una concentracin elevada de LH por 14 a 27 horas para completar la maduracin del oocito
El aumento de LH hace que se reasuma la meiosis en el oocito, induce la luteinizacin de la granulosa, la expansin del cmulo y la sntesis de prostaglandinas y otros eicosanoides (COX 2)

FASE OVULATORIA

OVULACION

Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier

OOCITO SECUNDARIO

Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier

FASE OVULATORIA
Un gran nmero de leucocitos entran al folculo antes de la ovulacin. Esta acumulacin de leucocitos est mediada por IL, y contribuyen a los cambios celulares asociados con ovulacin, funcin del cuerpo lteo y apoptosis.

FASE LUTEA
12 a 16 das Reorganizacin clulas de granulosa, que siguen creciendo los 3 primeros das Penetracin de capilares por accin de factores angiognicos Adecuada funcin del cuerpo lteo depende de un desarrollo preovulatorio adecuado, as como de una buena vascularizacin

Esteroidognesis depende de aporte LDL, cuyos receptores se adquieren por accin de LH

FASE LUTEA
Es la mitad ms constante del ciclo menstrual (aprox. 14 das) Finaliza con el inicio de la menstruacin.

Representa la duracin funcional del cuerpo lteo, que apoya el ovulo liberado con la progesterona que produce. La secrecin de progesterona aumenta a su mximo de 6-8 das despus del pico de LH y disminuye antes de la menstruacin a menos que el vulo este fertilizado.

FASE LUTEA
Disminucin en la secrecin pulstil de GnRH que inicia durante la terminacin del pico de LH y continua a travs de la fase temprana, media y tarda de la fase ltea.
Amplitud media del pulso de LH Fase ltea temprano Fase media-ltea Fase ltea tarda 15 UI/L 12.2 UI/L 8 UI/L

Frecuencia media del pulso de LH


Fase ltea temprano Fase ltea tarda 100 minuto 200 minutos

FASE LUTEA
Produccin de relaxina y oxitocina progesterona posterior a la ovulacin, alcanzando pico a los 8 das

Evita crecimiento de nuevos folculos ( gonadotropinas)


funcin 9 a 11 das postovulacin

Regresin mediada por estrgenos y prostaglandinas (aumento de macrfagos)

FASE LUTEA

The normal menstrual cycle in women, M. MihmM. Mihm et al. / Animal Reproduction Science 124 (2011) 229236

LUTEINIZACION
El proceso de ovulacin inducido por LH lleva a cambios dramticos en las clulas de la teca y de la granulosa del folculo ovulado. La luteinizacion es de gran importancia para el desarrollo de un endometrio secretor.

Mecanismos responsables de la luteinizacin: Eliminacin de inhibidores de la luteinizacion emanadas por el oocito. Secrecin de LH por la hipfisis Entrega de altos niveles de colesterol presentes en LDL

LUTEINIZACION
Antes de la ruptura del folculo y la liberacin del vulo, las clulas de la granulosa aumentan de tamao y adquieren una apariencia vacuolada con acumulacin de un pigmento amarillo (LUTEINA). Hay adems disolucin de la lmina basal y una rpida vascularizacin siendo difcil distinguir el origen de las clulas La angiognesis es una caracterstica importante en el proceso de luteinizacion

Fase ltea temprana se acompaa de un aumento en la expresin de VEGF, angiopoyetina 1 y TIE 1. Ruptura vascular

FASE LUTEA
Da 8 9 despus de la ovulacin, se alcanza un pico en la vascularizacin, asociado a niveles pico de progesterona y estradiol en sangre. Cuerpo lteo tiene uno de los flujos mas altos por unidad de masa en el cuerpo. La funcin ltea normal requiere un adecuado desarrollo preovulatorio. Supresin de FSH durante la fase folicular se asocia: Disminucin en los niveles de estrgenos preovulatorios. Disminucin en la progesterona a nivel del fase ltea media. Disminucin de la masa celular del cuerpo lteo.

Transicin luteo - folicular


efecto supresor progesterona Folistatina activina inhibina A inhibina B FSH

CICLO MENSTRUAL
TRANSICION LUTEO-FOLICULAR

Se caracteriza por una disminucin en la funcin del cuerpo lteo y disminuyen los niveles de estradiol, progesterona e inhibina A. Se libera del feedback negativo lo que permite un aumento en la FSH que inicia antes de la menstruacin y es crtico para reclutar una nueva cohorte.

ENDOMETRIO
Capas superficiales presentan cambios importantes a lo largo del ciclo menstrual Clulas de la capa basal, no se modifican mayormente. Proliferacin celular, muerte celular programada, y expresin gnica tambin muestra gradientes a lo largo de las capas

Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier

ENDOMETRIO PROLIFERATIVO

Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier

FASE PROLIFERATIVA
Proliferacin de las clulas en la zona basal Restauracin del epitelio luminal hacia el da 5

No se produce cicatrizacin
Clulas stem endometriales Rejuvenecimiento endometrial (WNT, HOMEBOX)

ENDOMETRIO SECRETOR

Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier

FASE SECRETORA MEDIA

Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier

MENSTRUACION
Expulsin de endometrio en ausencia de gestacin Reaccin inflamatoria controlada

Metaloproteinasas, sustancias vasoactivas


Contracciones uterinas Remodelacin, hemostasia y expulsin de la lnea endometrial

Inflammatory pathways in endometrial disorders, Jacqueline A. Maybin, Molecular and Cellular Endocrinology 335 (2011) 42 51

REGENERACION ENDOMETRIAL
Preparacin del endometrio para inicio de nuevo ciclo bajo influencia de E2 Estructuracin de la capa funcional Capa basal acta como compartimento a partir de la cual las clulas epiteliales van a crecer y se van a diferenciar

Factores de crecimiento, EGF, TGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas son mitgenos para las clulas epiteliales de la lamina basal.

ANGIOGENESIS
Formacin de nuevos vasos a partir de vasculatura preexistente Reparacin de los vasos sanguneos rotos durante la menstruacin Elongacin de los vasos (fase proliferativa) Desarrollo de las arteriolas espirales (fase secretora) Regresin vascular (fase premenstrual) VEGF en fase menstrual por accin de las citoquinas proinflamatorias e hipoxia resultante de la vasoconstriccin

CICLO MENSTRUAL
CAMBIOS CICLICOS EN ORGANOS BLANCOS 1. TROMPAS DE FALOPIO
Epitelio ciliado y clulas secretoras que cambian en respuesta a los niveles de gonadotropinas. Tanto en la fimbrias como en la ampolla las clulas epiteliales alcanzan su mayor altura, su extensin de las cilias y mayor movimientos en la fase folicular tarda. Al final de la fase ltea, se observa atrofia y perdida de cilias especialmente en la fimbria, con hipertrofia y reciliacin en la prxima fase folicular.

CICLO MENSTRUAL
Fluido tubrico, es enriquecido por bicarbonato, comparado con el plasma.
Durante el ciclo puede variar su composicin especialmente en la fase folicular tarda y ovulacin Disminucin de la glucosa, aumento del lactato, aumenta la cantidad de aminocidos como arginina, alanina y glutamina.

CICLO MENSTRUAL
3. CERVIX
Aumento de la vascularidad, congestin y edema.
Apertura del orificio cervical externo a 3 mm aprox. Durante el momento de la ovulacin. Aumenta el moco cervical en cantidad y en elasticidad. Bajo la accin de la progesterona el moco se vuelve grueso, pierde agua (desecacin), prdida de la elasticidad

CICLO MENSTRUAL
4. VAGINA
Epitelio plido y delgado.

Bajo la influencia del estrgeno la mucosa aumenta de espesor y la clulas epiteliales maduras aumenta. Durante la fase ltea disminuye el nmero de clulas maduras y aumenta la descamacin de estas clulas.

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