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Dra . Ivonne Daz Yamal Coordinadora acadmica especializacion en Reproduccion Humana Coordinadora diplomado de endocrinologia ginecolgica UNISANITAS Directora Cientfica Unidad de fertilidad Clinica marly Coordinadora Endocrinologia Ginecologica HOSMIC-UMNG
CICLO MENSTRUAL
Cambios cclicos de desarrollo folcular, ovulacin y preparacin del endometrio para la implantacin, si es que la concepcin ocurre en ese ciclo; siendo
CICLO MENSTRUAL
Menstrual Cycle: Basic Biology, Shannon M. Hawkins,Ann N Y Acad Sci. 2008 ; 1135: 1018.
REGULACION NEUROENDOCRINA
Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier
CICLO MENSTRUAL
Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier
KISSPEPTINA
Neuropptido 54 aminocidos Expresado en hipotlamo, hipfisis, ovario KISS 1, GPR 54 (receptor acoplado a protena G) Control eje hipotlamo hipfisis ovario Activa liberacin GnRH
Inicio pubertad
Control ciclo menstrual
Why kisspeptin is such important for reproduction?, Blazej Meczekalski, et al. Gynecological Endocrinology, January 2011; 27(1): 813
CICLO MENSTRUAL
El ciclo menstrual puede ser dividido en 3 fases: Fase Folicular
Ovulacin Fase Ltea
CICLO MENSTRUAL
FASE FOLICULAR
Duracin variable (10 14 das) Inicia el primer da del ciclo se extiende hasta el pico preovulatorio de LH. Ocurre una secuencia de eventos para asegurar un nmero adecuado de folculos y que estn listos para la ovulacin.
El resultado de este desarrollo folicular es un folculo maduro que sobrevive para ser ovulado.
CICLO MENSTRUAL
En la fase folicular temprana el intervalo de GnRH es aproximadamente 90 a 100 minutos.
En la fase medio folicular la frecuencia de pulso aumenta y los intervalos interpulso se acortan a aproximadamente 60 minutos. La amplitud del pulso de LH es marcadamente atenuado en la fase medio-folicular Feedback negativo de los estrgenos producidos en los folculos en desarrollo.
CICLO MENSTRUAL
Amplitud Media del pulso de LH
Fase folicular temprana Fase medio-folicular Fase folicular tardia 6.5 UI/L 5.0 UI/L 7.2 UI/L
60 90 minutos
FASE FOLICULAR
Eventos ordenados que hace que el nmero apropiado de folculos est listo para la ovulacin
CICLO OVARICO
Oogonia en semana 7, divisin mittica, antes de diferenciacin Desarrollo de oocito primario: semana 12
EMBRIOLOGIA
Initial and Cyclic Recruitment of Ovarian Follicles, McGee, et al, Endocrine Reviews 21(2): 200214, , 2000
CICLO OVARICO
Desarrollo de folculos: sexta a sptima semana de vida intrauterina semana 20 mximo variable entre 6 y 7 millones Fenmeno de atresia, Apoptosis (BCL 2, BAX) Nacimiento: 300.000 Solo 300 o 400 alcanzan madurez completa
CICLO OVARICO
Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier
Initial and Cyclic Recruitment of Ovarian Follicles, McGee, et al, Endocrine Reviews 21(2): 200214, , 2000
FOLICULOGENESIS
Human ovarian follicular development: From activation of resting follicles to preovulatory maturation, A. Gougeon / Annales dEndocrinologie 71 (2010) 132143
DESARROLLO FOLICULAR
FSH en reclutamiento inicial? Interrelacin oocito clula de la granulosa, uniones tipo GAP (conexina 43, 37) Factores que intervienen en reclutamiento inicial?? KIT ligando, C-KIT
Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier
CRECIMIENTO FOLICULAR
Human ovarian follicular development: From activation of resting follicles to preovulatory maturation, A. Gougeon / Annales dEndocrinologie 71 (2010) 132143
FOLICULOGENESIS
Understanding follicle growth in vivo. Human Reproduction, Vol.25, No.12 pp. 29442954, 2010
FOLICULOGENESIS
Understanding follicle growth in vivo. Human Reproduction, Vol.25, No.12 pp. 29442954, 2010
FOLICULOGENESIS
DESARROLLO FOLICULAR
Microambiente folicular Ambiente hiperandrognico relativo (teca interna)
FOLICULO ANTRAL
Aumento en la produccin de lquido folicular (LH, FSH) Formacin de cavidad Liquido compuesto por protenas plasmticas, mucopolisacridos, electrolitos, gonadotropinas y esteroides sexuales. Mucopolisacridos secretados por las clulas de la granulosa por influencia de la FSH Electrolitos y protenas pasan por trasudacin de los vasos tecales Folculos mayores ricos en estrgenos (en presencia FSH) Folculos que van hacia la atresia tienen mayor contenido de andrgenos
FOLICULOGENESIS
Los receptores no se detectan en la granulosa hasta el estadio preantral. Up y dowm regulation de sus propios receptores. Aromatizacion de andrgenos y lograr un microambiente estrognico. FSH + Estrgenos ejercen accin mittica sobre la granulosa.
Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier
FASE FOLICULAR
The normal menstrual cycle in women, M. MihmM. Mihm et al. / Animal Reproduction Science 124 (2011) 229236
INHIBINA
Familia TGF (A y B) Potente supresor de la secrecin de FSH Producida por clulas de la granulosa Estimulacin por la GnRH y el Factor de crecimiento epidrmico, IGF-I. en forma sostenida durante la fase folicular, alcanzando un pico simultneo con el de LH
ACTIVINA
Activina aumenta la secrecin de FSH en la hipfisis , generando receptores para GnRH
en el folculo la unin de FSH a las clulas de la granulosa aromatizacin y secrecin de inhibina Antes de la ovulacin la activina suprime la produccin de progesterona en la granulosa accin de FSH para inducir los receptores de LH en la granulosa. Activina en placenta induce la produccin de progesterona
FOLISTATINA
Secretada por gonadotropos Inhibe sntesis y secrecin de FSH ( respuesta GnRH) Unin activina
FASE OVULATORIA
La terminacin del pico de LH es asociado con una disminucin dramtica en la amplitud del pulso acompaada por una disminucin en la frecuencia a aproximadamente cada 70 minutos. Efectos de la progesterona sobre el hipotlamo.
FASE OVULATORIA
El folculo preovulatorio a travs de la produccin de estradiol crea su propio estimulo ovulatorio. El vulo es liberado desde el folculo de Graaf, aproximadamente 32 36 horas luego del pico de LH. Un rpido aumento de los niveles de LH en respuesta al feedback positivo de estrgenos llevan a la maduracin final del folculo y a la ovulacin.
FASE OVULATORIA
Una serie de cambios pueden ocurrir como causa de la maduracin final del oocito y de la descomposicin de las capas de colgeno de la pared folicular. La LH reanuda la meiosis en el oocito, luteinizacin de las clulas de la granulosa, expansin del cumulo y sntesis de prostaglandinas y otros eicosanoides esenciales para la ruptura del folculo. La maduracin prematura y la luteinizacin son prevenidas por factores locales.
FASE OVULATORIA
La progesterona incrementa la distensibilidad de la pared del folculo. Explica el aumento del volumen del liquido folicular sin cambiar la presin intrafolicular. La FSH, LH y progesterona estimula la actividad de enzimas lticas resultando en digestin del colgeno y aumento de la distensibilidad. El pico de gonadotropinas tambin libera histamina, que puede inducir ovulacin (modelos experimentales)
OVULACION
tamao folicular 18,8 mm
24 A 36 horas despus de iniciado pico de LH, aumento sostenido de niveles estradiol (200pg)
Se debe mantener una concentracin elevada de LH por 14 a 27 horas para completar la maduracin del oocito
El aumento de LH hace que se reasuma la meiosis en el oocito, induce la luteinizacin de la granulosa, la expansin del cmulo y la sntesis de prostaglandinas y otros eicosanoides (COX 2)
FASE OVULATORIA
OVULACION
Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier
OOCITO SECUNDARIO
Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier
FASE OVULATORIA
Un gran nmero de leucocitos entran al folculo antes de la ovulacin. Esta acumulacin de leucocitos est mediada por IL, y contribuyen a los cambios celulares asociados con ovulacin, funcin del cuerpo lteo y apoptosis.
FASE LUTEA
12 a 16 das Reorganizacin clulas de granulosa, que siguen creciendo los 3 primeros das Penetracin de capilares por accin de factores angiognicos Adecuada funcin del cuerpo lteo depende de un desarrollo preovulatorio adecuado, as como de una buena vascularizacin
FASE LUTEA
Es la mitad ms constante del ciclo menstrual (aprox. 14 das) Finaliza con el inicio de la menstruacin.
Representa la duracin funcional del cuerpo lteo, que apoya el ovulo liberado con la progesterona que produce. La secrecin de progesterona aumenta a su mximo de 6-8 das despus del pico de LH y disminuye antes de la menstruacin a menos que el vulo este fertilizado.
FASE LUTEA
Disminucin en la secrecin pulstil de GnRH que inicia durante la terminacin del pico de LH y continua a travs de la fase temprana, media y tarda de la fase ltea.
Amplitud media del pulso de LH Fase ltea temprano Fase media-ltea Fase ltea tarda 15 UI/L 12.2 UI/L 8 UI/L
FASE LUTEA
Produccin de relaxina y oxitocina progesterona posterior a la ovulacin, alcanzando pico a los 8 das
FASE LUTEA
The normal menstrual cycle in women, M. MihmM. Mihm et al. / Animal Reproduction Science 124 (2011) 229236
LUTEINIZACION
El proceso de ovulacin inducido por LH lleva a cambios dramticos en las clulas de la teca y de la granulosa del folculo ovulado. La luteinizacion es de gran importancia para el desarrollo de un endometrio secretor.
Mecanismos responsables de la luteinizacin: Eliminacin de inhibidores de la luteinizacion emanadas por el oocito. Secrecin de LH por la hipfisis Entrega de altos niveles de colesterol presentes en LDL
LUTEINIZACION
Antes de la ruptura del folculo y la liberacin del vulo, las clulas de la granulosa aumentan de tamao y adquieren una apariencia vacuolada con acumulacin de un pigmento amarillo (LUTEINA). Hay adems disolucin de la lmina basal y una rpida vascularizacin siendo difcil distinguir el origen de las clulas La angiognesis es una caracterstica importante en el proceso de luteinizacion
Fase ltea temprana se acompaa de un aumento en la expresin de VEGF, angiopoyetina 1 y TIE 1. Ruptura vascular
FASE LUTEA
Da 8 9 despus de la ovulacin, se alcanza un pico en la vascularizacin, asociado a niveles pico de progesterona y estradiol en sangre. Cuerpo lteo tiene uno de los flujos mas altos por unidad de masa en el cuerpo. La funcin ltea normal requiere un adecuado desarrollo preovulatorio. Supresin de FSH durante la fase folicular se asocia: Disminucin en los niveles de estrgenos preovulatorios. Disminucin en la progesterona a nivel del fase ltea media. Disminucin de la masa celular del cuerpo lteo.
CICLO MENSTRUAL
TRANSICION LUTEO-FOLICULAR
Se caracteriza por una disminucin en la funcin del cuerpo lteo y disminuyen los niveles de estradiol, progesterona e inhibina A. Se libera del feedback negativo lo que permite un aumento en la FSH que inicia antes de la menstruacin y es crtico para reclutar una nueva cohorte.
ENDOMETRIO
Capas superficiales presentan cambios importantes a lo largo del ciclo menstrual Clulas de la capa basal, no se modifican mayormente. Proliferacin celular, muerte celular programada, y expresin gnica tambin muestra gradientes a lo largo de las capas
Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier
ENDOMETRIO PROLIFERATIVO
Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier
FASE PROLIFERATIVA
Proliferacin de las clulas en la zona basal Restauracin del epitelio luminal hacia el da 5
No se produce cicatrizacin
Clulas stem endometriales Rejuvenecimiento endometrial (WNT, HOMEBOX)
ENDOMETRIO SECRETOR
Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier
Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Jerome F. Strauss, Robert L. Barbieri 2009, Saunders, Elsevier
MENSTRUACION
Expulsin de endometrio en ausencia de gestacin Reaccin inflamatoria controlada
Inflammatory pathways in endometrial disorders, Jacqueline A. Maybin, Molecular and Cellular Endocrinology 335 (2011) 42 51
REGENERACION ENDOMETRIAL
Preparacin del endometrio para inicio de nuevo ciclo bajo influencia de E2 Estructuracin de la capa funcional Capa basal acta como compartimento a partir de la cual las clulas epiteliales van a crecer y se van a diferenciar
Factores de crecimiento, EGF, TGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas son mitgenos para las clulas epiteliales de la lamina basal.
ANGIOGENESIS
Formacin de nuevos vasos a partir de vasculatura preexistente Reparacin de los vasos sanguneos rotos durante la menstruacin Elongacin de los vasos (fase proliferativa) Desarrollo de las arteriolas espirales (fase secretora) Regresin vascular (fase premenstrual) VEGF en fase menstrual por accin de las citoquinas proinflamatorias e hipoxia resultante de la vasoconstriccin
CICLO MENSTRUAL
CAMBIOS CICLICOS EN ORGANOS BLANCOS 1. TROMPAS DE FALOPIO
Epitelio ciliado y clulas secretoras que cambian en respuesta a los niveles de gonadotropinas. Tanto en la fimbrias como en la ampolla las clulas epiteliales alcanzan su mayor altura, su extensin de las cilias y mayor movimientos en la fase folicular tarda. Al final de la fase ltea, se observa atrofia y perdida de cilias especialmente en la fimbria, con hipertrofia y reciliacin en la prxima fase folicular.
CICLO MENSTRUAL
Fluido tubrico, es enriquecido por bicarbonato, comparado con el plasma.
Durante el ciclo puede variar su composicin especialmente en la fase folicular tarda y ovulacin Disminucin de la glucosa, aumento del lactato, aumenta la cantidad de aminocidos como arginina, alanina y glutamina.
CICLO MENSTRUAL
3. CERVIX
Aumento de la vascularidad, congestin y edema.
Apertura del orificio cervical externo a 3 mm aprox. Durante el momento de la ovulacin. Aumenta el moco cervical en cantidad y en elasticidad. Bajo la accin de la progesterona el moco se vuelve grueso, pierde agua (desecacin), prdida de la elasticidad
CICLO MENSTRUAL
4. VAGINA
Epitelio plido y delgado.
Bajo la influencia del estrgeno la mucosa aumenta de espesor y la clulas epiteliales maduras aumenta. Durante la fase ltea disminuye el nmero de clulas maduras y aumenta la descamacin de estas clulas.