DIABETUL ZAHARAT

~ 180 milioane de diabetici in lume!

Diabetul zaharat Diabetes mellitus (DZ)

DZ este un sindrom caracterizat printr-un dezechilibru metabolic ce are ca rezultat o stare de hiperglicemie datorita:
1- scaderii nivelului de insulina (hormon esenial pentru reglarea metabolismului glucidelor i transportul glucozei din sange n interiorul celulelor) sau 2- unei rezistente anormale a celulelor insulin-sensibile Insulina structura si mecanism de actiune = sintetizata de pancreas ca raspuns la o stare de hiperglicemie - actioneaza asupra 3 tipuri celulare tinta principale: - hepatocite - celule musculare striate - adipocite in sensul stocarii excesului de Glc in structura glicogenului, glicolizei si sintezei de AG - are efect hipoglicemiant

Insulina este constituita din 2 catene: A (21 aa) B (30 aa), legate prin 2 punti disulfurice intercatenare Cys7A-Cys7B si Cys20A-Cys19B

Actiunea majora a insulinei: in mentinerea glicemiei prin cooperare cu glucagonul

Efectul insulinei asupra preluarii intracelulare de glucoza si asupra metabolismului energetic

Insulina se leaga la receptorul ei cascada de semnalizare (2)

(1)

dupa care initiaza o

Se observa translocarea transportorului GLUT-4 la membrana plasmatica si influxul glucozei in celula (3), sinteza glicogenului (4), glicoliza (5) si sinteza acizilor grasi (6)

Se cunosc 13 transportori GLUT mamalieni cu distributie tisulara diferita

= Proteine transmembranare: 12 a-helixuri care traverseaza membrana plasmatica

GLUT 4 este prezent in muschii striati (cardiac si scheletici) si adipocite ce sunt sensibile la insulina GLUT 2 exprimat pe hepatocite, celulele intestinale si pancreatice

Receptorul insulinei (IR)

Proteina transmembranara cu activitate tirozin kinazica

Format din 2 subunitati a si 2 subunitati legate prin punti disulfurice

Subunitatile care strabat membrana au un domeniu cu activitate tirozin kinazica

Subunitatile a extracelulare poseda situsul de legare al insulinei Legarea insulinei la IR induce autofosforilarea subunitatilor beta la resturile de Tyr si activarea sa (IR*)

IR* promoveaza o cascada de fosforilari post-receptor dintre care primele proteine se numesc IRS (insulin receptor substrate)
Legarea si fosforilarea IRS-1 conduce la cresterea afinitatii GLUT4 pentru membrana plasmatica si stimularea preluarii Glc din sange

OMS recunoaste 3 tipuri de DZ: - DZ tip 1 - DZ tip 2 - DZ gestational caracterizate prin: - simptome si consecinte similare, DAR - cauze si distributie populationala diferite
Diabetul zaharat de tip 1 numit anterior IDDM (DM insulin dependent) = diabet juvenil deoarece este depistat in perioada copilariei Reprezinta 5-10 % din totalul pacientilor cu DZ Administrarea insulinei este indispensabila pentru supravietuire In lipsa administrarii insulinei pacientii mor

Exista 2 subtipuri de DZ tip I: A- autoimun = datorat distrugerii autoimune a celulelor ale pancreasului, producatoare de insulina Markerii procesului autoimun = auto-anticorpi fata de antigene specifice exprimate de celulele insulare B- idiopatic caracterizat prin mecanisme necunoscute de distrugere a celulelor insulare DZ de tip 1, netratat, este caracterizat prin urmatoarele modificari biochimice: a) hiperglicemie rezult ca urmare a: - incapacitii esuturilor de a prelua glucoza din plasm datorita reducerii (absentei) insulinei - a gluconeogenezei accelerate care are ca precursori proteinele musculare i aminoacizii

b) hiperlipoproteinemie ( chilomicroni i VLDL) Hiperlipoproteinemia apare datorit activitii sczute a lipoprotein lipazei din capilarele esutului adipos, enzim insulin-dependent pentru sinteza sa

c) episoade severe de cetoacidoz = rezultatul al unei cantitati mari de AcCoA provenita dintr-o lipoliza crescuta n esutul adipos - -oxidarea accelerata a acizilor grai de la nivelul ficatului
Fara insulina, bolnavul cu diabet tip I dezvolta: - cetoacidoza - coma hiperglicemica - moarte Cetoacidoza = sinteza excesiva a corpilor cetonici (acid acetil acetic, acid 3-HO-butiric si acetona) care pot afecta homeostazia pH sangelui

La un bolnav cu diabet tip 1 se inregistreaza: Modificari ale glicemiei (valoarea Glc in sange) de la VN: 80 120 mg/dl, 46 mmol/l):

Valori > 200 mg/dl (10 mmol/l) - sunt insotite de:

- disconfort

- urinare frecventa
- deshidratare Valori > 300 mg/dl (15 mmol/l) conduc la: - cetoacidoza - necesita tratament rapid cu insulina

Simptome generale: - poliurie (diureza > 2 l/24 ore) - sete exagerata (polidipsie) - vedere incetosata - astenie - scaderea fortei de munca - scaderea inexplicabila in greutate etc. - Glucosuria = conditie anormala de eliminare a glucozei prin urina, cand glicemia > 180 mg/dL (pragul renal al Glc) = valoare peste care capacitatea de reabsorbtie a glucozei la nivelul tubulilor renali este depasita

Patogeneza diabetului de tip 1: DZ1= rezultatul actiunii a 3 factori: predispozitie genetica + factori de mediu + procese autoimune La un individ predispus genetic: factorii de mediu induc un proces autoimun: HLA: DR3, DR4, DQ, prezinta antigenele de pe suprafata celulelor limfocitelor T helper si le stimuleaza sa se multiplice. Limfocitele T helper activate stimuleaza limfocitele B sa produca anticorpi fata de aceste Ag specifice (autoanticorpi) conducand la distrugerea celulelor si la deficienta in insulina DIABET Ex: diabeticii cu HLA DR3 dezvolta Ab fata de celulele dar nu fata de insulina, la varsta inaintata

Factori de mediu favorizanti: Agenti infectiosi, laptele de vaca, deficienta in vit D, toxine, factori de stres, influente climatice

Autoanticorpi specifici dezvoltati in diabet 1: Anticorpi GAD-65 (anticorpi contra glutamic acid decarboxilazei) - produc cele mai profunde modificri la nivelul celulelor pancreatice ICA512/IA-2 (anticorpi contra celulelor insulare) IAA (anticorpi contra insulinei)

Distrugerea celulelor = eveniment mediat de limfocitele T, evidentiat initial prin prezenta insulitei la pacientii nou diagnosticati = mai rapida la bolnavii mai tineri = asociata cu alte maladii autoimune (Graves, Addison)
Insulita = infiltrarea limfocitelor in insulele lui Langerhans, ce sugereaza o reactie inflamatorie sau imunologica

Diabetul zaharat tip 2 denumit anterior si NIDDM (non-insulin-dependent) diabet de maturitate se manifesta dupa 40 ani

Reprezinta peste 90 % din cazurile de diabet

Este caracterizat prin rezistenta la insulina - insulina este sintetizat n concentraii normale sau chiar crescute, defectul aprnd de regul la nivelul receptorului insulinic (IR) de pe suprafaa celulelor int (insulin-sensibile) - hiperglicemie si hipertrigliceridemie - rareori cetoacidoza

Cauze:
Mutatii la nivelor genelor care codifica IR Disfunctionalitati ale GLUT 4 Factori secretati de tesutul adipos, care interfera cu calea de semnalizare a insulinei

Fenomenul de rezistenta la insulina = conditia in care niveluri normale de insulina nu produc raspunsuri normale in celulele insulin-sensibile (adipocite, celule musculare scheletice si hepatocite) 1) Unui nivel bazal mare de insulin ii corespunde un numr mai mic de IR pe suprafaa membranei plasmatice 2) Poate apare un defect la nivelul capacitii IR de a direciona transportorii de glucoz spre membrana plasmatic Deci: In ciuda nivelului mare de insulina, glicemia este puin controlat datorit faptului c celulele devin insensibile la insulin Principalele manifestari ale rezistentei la insulina sunt: - O scadere a preluarii glucozei de catre muschii scheletici, care are drept consecinta cresterea glicemiei si a insulinemiei

- O incapacitate a insulinei de a inhiba secretia hepatica de Glc si eliberarea AG din tesutul adipos

Caracteristici celulare in DZ de tip 1 si 2, comparativ cu celulele normale In conditii normale: insulina se leaga de si activeaza IR si faciliteaza asimilarea Glc glicemia este redusa corespunzator In diabetul de tip 1: insulina nu este prezenta datorita esecului celulelor insulare de a o produce Glc nu este asimilata de celule deoarece IR nu sunt activati. Ca rezultat glicemia creste In diabetul de tip 2: insulina este prezenta dar celulele nu pot raspunde corespunzator asimilarea Glc este mai mica decat in conditii normale

Aproximativ 55% din pacientii cu diabet tip 2 sunt obezi si hiperinsulinici ! obezitatea conduce la rezistenta la insulina Boala se caracterizeaza prin: - diferite grade de severitate: cazuri usoare: glicemia a jeun ~140-150 mg/dl cazuri severe: glicemia a jeun > 300 mg/dl (necesita insulinoterapia)

- evolutie silentioasa: debut cu multi ani inainte de aparitia simptomelor

- se agraveaza pe parcursul evolutiei prin: - scaderea progresiva a secretiei de insulina ! Dupa 10-15 ani este necesara insulino-terapia Simptomele DZ 2 pot fi ameliorate printr-o dieta corespunzatoare

Testarea periodic a glicemiei permite depistarea din timp a afeciunii Cu ct diagnosticarea este mai precoce, cu att tratamentul este mai eficient, prevenind apariia complicaiilor

Complicatii ale DZ de tip 2: Leziuni ale retinei (retinopatia diabetic) Leziuni ale rinichilor (nefropatia diabetic) Afectarea nervilor (neuropatie diabetic) Ulcere ale membrelor inferioare (piciorul diabetic) - Accelerarea aterosclerozei care poate tromboz, atac de cord, accident vascular cerebral conduce la orbire

Diagnosticul diferential al DZ tip 1 si tip 2

DZ tip 2 Peste 40 ani Rara Rareori simptome Frecvent obezi Hipo-, normo-, hiperNu Nu frecvent

Caracteristica Varsta debut Cetogeneza Tablou clinic Greutate corporala Insulinemie Autoanticorpi Asociere cu boli auto-imune Tratament cu insulina

DZ tip 1 Sub 30 ani Mare Simptome evidente Normo-, sub-ponderal Deficit absolut, sever Da Da indispensabil

Progresia rezistentei la insulina catre diabetul de tip 2

Diabetul gestational Afecteaza circa 4 % din femeile gravide, in stadiul final al sarcinii Apare din cauza incapacitatii organismului de a secreta insulina in cantitati necesare pentru a mentine o glicemie normala Dupa nastere: de regula dispare Se poate transmite si fatului Desi insulina nu poate trece prin placenta, fatul primeste un exces de glucoza ceea ce forteaza pancreasul sau sa produca mai multa insulina Nou nascutii sunt obezi si au un risc inalt de a dezvolta diabet tip 2 Tratamentul: rationalizarea alimentatiei mamei Cauze necunoscute ! posibil hormonii implicati in mentinerea si dezvoltarea sarcinii pot bloca actiunea insulinei

Diagnosticul de laborator al diabetului Primul test dozarea glicemiei in conditii bazale, a jeun, dupa cel putin 10 ore de la ultima masa FPG (fasting plasma glucose) test 126 mg/dL Al doilea test dozarea glicemiei la 2 ore dupa administrarea pe cale orala a 75 g glucoza PG (post load glucose) test testul de toleranta la glucoza orala 200 mg/dL Dozarea glucozei se recomanda a fi realizata prin tehnica enzimatica cu glucozo oxidaza (GOD) metoda GOD/POD/PAP

Se formeaza un produs colorat a carei absorbanta la ~500 nm este proportionala cu concentratia glucozei in proba

Testul de toleranta la glucoza orala (TTGO)

Evaluarea glucozei sanguine: - la 2 ore dup administrare pe cale oral de 75 g glucoz (1,75 g per Kg corp la copii) dizolvata in 300 ml apa (trebuie bauta in maxim 3 min)

In IDDM revenirea glicemiei in domeniul fiziologic nu are loc O glicemie a jeun normala nu exclude existenta unui DZ latent!

Alte teste Dozarea hemoglobinei glicate (glicozilate) Val sub 7% ale HbA1c: reflecta un echilibru glicemic bun si sunt de dorit pentru evitarea complicatiilor peste 15 % - dezechilibru major si cronic Explorari imunologice autoanticorpi ICA, GAD etc Dozarea insulinemiei VN: 10 U/ml (RIA, ELISA) Dozarea peptidei C (peptida indepartata din pro-insulina)

Glicozuria este prezenta la pacienii cu o glicemie mai mare de 180 mg/dl

Corpii cetonici in urina:- absenti la oamenii sntoi - reflect modificrile metabolice la diabetici, induse de creterea procesului gluconeogenic cnd acetil coenzima A se transform n corpi cetonici: acidul acetil acetic, acid 3-hidroxi butiric i aceton Primii doi compui sunt acizi tari care afecteaz homeostazia pH sanguin, ceea ce conduce la cetoacidoza diabetic i in extremis la coma diabetic

Dozarea HbA1c

HbA1C aduce informatii despre nivelul de glicare al proteinelor din organism in general, fenomen cumulativ care reflecta bine echlibrul glicemic. Gradul de glicare a proteinelor organismului poate fi corelat cu nivelul glicemiei Nivelul HbA1c reflecta glicemia din ultimele 3 luni
HbA1c
Glucoza plasma din sangvin

Corelaia dintre nivelurile hemoglobinei glicate A1c i a glicemiei

% 6 7 8 9 10 11 12

mg/dl 135 170 205 240 275 310 345

mmoli/l 7,5 9,5 11,5 13,5 15,5 17,5 19,5