Mecanisme de rezistenta

1. Producerea de enzime care distrug si/sau modifica AB Ex. - beta-lactamaze, - enzime care modifica aminoglicozidele 2. Scaderea permeabilitatii membranei 3. Eflux activ al antibioticului din celula bacteriana 4. Modificarea tintelor antibioticelor

Exemple mecanisme de rezistenta

(1) Producere de enzime care inactiveaza sau distrug antibioticul
Beta-lactamaze
Principalul mecanism de actiune al antibioticelor beta-lactam S.aureus rezistent la penicilina E.coli rezistent la ampicilina

(2) Producere de enzime care modifica antibioticul

Aminoglicozide, cloramfenicol

Exemple mecanisme de rezistenta

Enzimele inactivatoare care degradeaza antibioticul efectiv sau il fac inactiv

Enzime blocante carea ataca lanturile laterale ale antibioticului, blocandu-l functional Ex. Unele Beta-lactamaze

Mecanisme de rezistenta
(3) Pompe de eflux:
universale specifice

Quinolone, tetracicline, cloramfenicol

Mecanisme de rezistenta
(3) Pompe de eflux:

Pompa de eflux = proteina legata de membrana celulara care pompeaza antibioticul in afara celulei bacteriene.

Mecanisme de rezistenta
(4) Modificarea tintelor: PLP modificate (SPRP = PRSP engl. = Streptococcus pneumoniae Rezistent la Penicilina) PLP noi (MRSE, MRSA; transfer orizontal gena mecA) Modificari ale ribozomilor (S. pneumoniae rezistent la macrolide)

Mecanisme de rezistenta

BETA-LACTAMINE

PLP si beta-lactamazele

Serin proteaze (PLP= Proteine de Legare a Penicilinei) si metaloenzime (grup tiol care leaga Zn) cu rol de coenzime

Peste 200 enzime diferite (ex.penicilinaze, cefalosporinaze, BLSE, AmpC)

BLSE = Beta-Lactamaze cu Spectru Extins (spectru larg de activitate); codificate plasmidic, pot fi transferate de la un organism la altul

Mecanism de actiune penicilinaze

Exemple: TEM -1 este o penicilinaza frecvent intalnita la Enterobacterii, activa asupra Penicilinei G si cefalosporinelor cu spectru ingust

Situs-ul de actiune al penicilinazelor R = lant lateral; la penicilinele naturale este:

Rezistenta la Ampicilina la E. coli este cauzata in majoritatea cazurilor de TEM - 1

1. Beta-lactamaze: Clasa A serina Clasa B zinc Clasa C serina Clasa D - serina

2.Transpeptidaze (PLP) rezistente la beta-lactamine

Spatiu periplasmic

Mex B

Mex A

Membrana interna Membrana externa

OprM
3. Pompe de eflux pentru beta-lactamine Rezistenta la Pseudomonas aeruginosa

Clasificarea beta-lactamazelor dupa Ambler (criterii moleculare)

Gena ampC cromozomala, cefalosporinaze; PLP inrudite

Enzime care hidrolizeaza oxacilina

Serinproteaze, penicilinaze, BLSE

Metaloenzime, grup tiol care leaga Zn

PLP, PLP 2 (sau PLP 2a)

MECANISME DE REZISTENTA
Glycopeptide:
Vancomicina Teicoplanina

Mecanisme de rezistenta la vancomicina

Rezistenta intrinseca:
Pentapetidul se termina cu D-Ala-D-Lac: Leuconostoc, Lactobacillus,

Pediococcus
Pentapeptidul se termina cu D-Ala-D-Ser: Enterococcus gallinarum,

Enterococcus caselliflavus Rezistenta castigata O ingrosare a stratului de PG si Modificarea aa terminali de la D-Ala--D-Ala la D-Ala--D-Lac Gene plasmidice (vanA, B, C, D, G, E), care pot fi transferate de la un microorganism la altul Importanta VRE - E. faecium, E.faecalis rezistent la Vancomicina VISA - S.aureus cu sensibilitate intermediara la vancomicina GISA - S.aureus cu sensibilitate intermediara la glicopeptide VRSA - S.aureus rezistent la Vancomicina (CMI > 32 g/L; primul caz clinic, SUA, 2002);

EUCAST: R la CMI > 2 g/L; dispare GISA, VISA

Vancomicina: mecanisme de rezistenta

Mecanisme de actiune aminoglicozide

Modificare enzimatica a antibioticului (mecanismul obisnuit)
Rezistenta de nivel inalt >50 enzime identificate Gene codante pentru rezistenta localizate plasmidic Transfer de gene intre specii

Reducerea permeabilitatii peretelui celular

Rezistenta la anaerobi (transportul prin membrana celulara depinde de respiratia aeroba)

Situsuri de legare ribozomale modificate (rar)

Rezistenta de nivel jos

Tetraciclinele: mecanisme de rezistenta

Rezistenta foarte raspandita Pompa de eflux dependenta de energie (cel mai frecvent) Modificarea tintei ribozomale (protectie ribozomala) Modificari enzimatice

Rezistenta la oxazolidinone
Mutatie la nivelul ARNr 23S Rezistenta rara; rezistenta incrucisata improbabila Deoarece ARNr 23S este codificat de mai multe gene

Macrolide: mecanisme de rezistenta

Rezistenta intrinseca macrolidele hidrofobe patrund greu prin membrana externa (bacili G-) Rezistenta castigata
Modificare ribozomala Pompa de eflux Inactivare enzimatica

Lincosamide
Initial izolate din Streptomyces lincolnensis Mod de actiune:
se leaga de subunitatea ribozomala 50S si blocheaza elongarea metilarea ARNr 23S

Active pe stafilococi si bacili G- anaerobi Nu au activitate pe bacteriile G- aerobe

Streptogramine
Clasa de peptide ciclice produse de Streptomyces spp. Doua componente care inhiba sinergic sinteza proteinelor (Quinpristin-Dalfopristin) Dalfopristina inhiba elongarea lantului peptidic Quinupristina initiaza eliberarea prematura a peptidului Activa pe stafilococi, streptococi si E.faecalis. Antibiotic de rezerva pentru tratamentul VRE

Mecanisme genetice de rezistenta

1. Transductie (bacteriofag dependenta) 2. Conjugare (Factor F) 3. Transformare (acizi nucleici liberi)

Microorganisme rezistente prescurtari frecvent utilizate

ERV = VRE engl. = enterococi rezistenti la vancomicina
70% din E. faecium in SUA (la noi o tulpina importata 2003)

EUCAST:
SARV, SERV = VRSA engl. = S. aureus rezistent la Vancomicina: CMI> 2 g/L (CLSI: initial CMI> 32 g/L, apoi > 4 g/L ; primul caz clinic descris in 2002 in SUA SAIG = GISA engl. = S. aureus intermediar sensibil la glicopeptide (si la noi, 2002) SAIV = VISA engl. = S. aureus intermediar sensibil la vancomicina)

K. pneumoniae producatoare de BLSE = ESBL producing K.pneumoniae engl. = Klebsiella pneumoniae producatoare de beta-lactamaze cu spectru extins SPRP = PRSP engl. = S. pneumoniae rezistent la penicilina

Microorganisme rezistente la Peniciline antibiotice de rezerva

S.aureus rezistent la Penicilina (>95%) Peniciline sintetice rezistente la beta-lactamaze (Peniciline M: Oxacilina, Cloxacilina etc.) K.pneumoniae producatoare de BLSE Cefalosporine de generatia a IVa, carbapeneme (Problema!!!: KPC si NDM1) E. coli rezistent la Ampicilina - Cefalosporine S.pneumoniae rezistent la Penicilina (PLP modificate) doze mai mari de Penicilina SARM, SERM (Noi PLP) - Vancomicina