La validacin de limpieza constituye un elemento de suma

importancia en la produccin de medicamentos, siendo parte

esencial de la garanta y calidad de manufactura del producto
farmacutico.

Objetivo
Asegurar que el residuo que permanece en la superficie de
los equipos, luego de aplicar la limpieza establecida en los
procedimientos normalizados de operacin, se encuentre
dentro de los niveles permisibles predeterminados.
Puntos importantes:

1) Determinacin del peor caso
2) Mtodo analtico
3) Elaboracin del protocolo
4) Ejecucin de la validacin
5) Toma de trazas
6) Elaboracin del reporte de validacin
7) Seguimiento del estado validado
Generalidades
Se realiza para activo, tensoactivo y sanitizante (alcohol
etlico).
Los desinfectantes no se incluyen, ya que tienen registro ante
la EPA
(1)
.






Tomar en cuenta todos los productos fabricados en la
empresa, estos se deben clasificar de acuerdo a la va de
fabricacin y tener el tren de equipos de fabricacin.
Tamizador
Vibratorio
Emblistadora
Tableteadora de 35
estaciones
y Pulidoras
(1)
Informe ICV-003
Para activo:
a) Obtener los siguientes datos y agruparlos:







b) Calcular el rea de cada equipo en centmetros cuadrados (cm
2
),
descomponerlo en figuras geomtricas, contemplar cada una de las
partes, por ejemplo:
rea de la Tolva (Cilindro):

Frmula maestra
PLM / Diccionario de especialidades
farmacuticas / Otros
Nombre del producto y su activo Dosis mxima diaria de la sustancia activa
Concentracin (no excluir alguna (miligramos -
mg-)).
Factor de seguridad (para orales es 0.001)
Tamao de Lote del producto en kilogramos (kg).
Peso por unidad en mg
( )( )
2
1
1 1
45 . 1753
22 37 . 25
2
cm A
cm cm A
Dh Rh A
=
=
= =
t
t t
31
1
6
,
5
76
15,5
A
1

c) Realizar un comparativo entre los productos del mismo tren de
equipos de fabricacin, y determinar la sumatoria de las reas de
contacto que comparten los equipos, por ejemplo:

d) Calcular los lmites aceptables de residuo para cada producto con las
siguientes frmulas:

ra Emblistado Pulidora ra Tableteado Tamizador s Vasecatab
A A A A Ac + + + =
Lmite de residuo en la
sustancia activa (L)
Cantidad de residuo
permitida en el lote (LL)
Lmite aceptable de
residuo (LAR)
DT: Dosis teraputica del residuo (A)
en mg.
F: Factor de seguridad en funcin de
la va de dosificacin del producto a
contaminar.
DM: Dosis mxima diaria de la
sustancia activa del producto a
contaminar (peso) en mg.
L = Lmite del residuo en la sustancia
activa.
SAL = cantidad de sustancia activa (b, c,
d,) presente en el lote del producto a
contaminar.
LL = Cantidad del residuo permitida
en el lote.
AC = Magnitud del rea compartida
con el producto (A).
| |
mg
mg
DM
DTxF
L = =
| |kg
mg en unidad
por Peso
kg en lote
del Tamao
mg en activo
del in Concentrac
SAL =
|
.
|

\
|
|
.
|

\
|
|
.
|

\
|
=
( )( )| |kg SAL L LL = =
| |ppm
A
L cm LL
LAR
C
=

=
2
2500
e) Hacer la conversin del LAR en ppm:



f) Comparar los valores obtenidos de los LAR e identificar el valor
mnimo para cada va de fabricacin.
g) Los LAR calculados deben ser prcticos, logrables y verificables.
h) En caso de que el valor de LAR sea mayor a 5 ppm (0.002 mg/cm
2
),
deber tomarse este valor como LAR (5 ppm).
i) De acuerdo al valor final de cada LAR determinar los lmites de alerta
y alarma de cada uno:
Lmite de alerta: calcular el 50 % del LAR.
Lmite de alarma: calcular el 75 % del LAR.


|
|
.
|

\
|
|
|
.
|

\
|
= |
.
|

\
|
|
|
.
|

\
|
|
|
.
|

\
|
L
cm
cm
mg
A
LL
L
mL
mL
cm
cm
mg
A
LL
C C
2
2
2
2
2500
1
1000
10
25
Para detergente:
a) Determinar el lmite con base en el nivel de 10 ppm:


Donde:
L: Lmite del residuo en la sustancia activa del producto a contaminar (peso
/peso).
F: Factor de seguridad en funcin de la va de dosificacin del producto a
contaminar.
SAL: Sustancia activa en el lote.

b) Aplicar los criterios para comparar los LAR calculados.

| |
g
g
L

= =10
( )( )| |kg SAL L LL = =
| |ppm
A
L cm LL
LAR
C
=

=
2
2500
Para sanitizante (alcohol etlico):
a) Calcular el lmite de residuo por sustancia txica en cada producto:



Donde:
L: Lmite del residuo en la sustancia activa del producto a contaminar
(peso /peso).
DL
50
: Dosis letal al 50% (mg/kg), que para el Alcohol etlico es 7060
mg/kg.
P: Peso promedio de un adulto en kg (70 kg).
F: Factor de seguridad en funcin de la va de dosificacin del producto
a contaminar (Ver Tabla 1).
DM: Dosis mxima diaria de la sustancia activa del producto a
contaminar.
b) Aplicar los criterios para comparar los LAR calculados.


| |
mg
mg
DM
xF xPx DL
L = =
001 . 0
50
Clasificar los activos por solubilidad y dificultad de
limpieza.
Elaborar informes sobre los peores casos resultantes e
informar a Control de calidad para que lo incluyan en el
mtodo analtico para la determinacin de trazas
correspondiente.
Elaborar informes de lmites de alarma y alerta.
Los estudios de limpieza y sanitizacin de equipos deben
considerar la contaminacin microbiolgica para aquellos
procesos donde es necesario reducir la cuenta
microbiolgica total.
Generalidades
Qu tan bueno es el sistema analtico?
Deben estar validados previa a la validacin de limpieza.
Debe estar conforme al LAR calculado.
Debe contener:
Pruebas a desarrollar
Pruebas lmite: deteccin y cuantificacin
Pruebas de recobro
Los valores de cuantificacin y deteccin deben estar por
debajo del LAR.

Revisar los criterios de aceptacin:
Precisin del Sistema: CV no debe ser mayor de un 2.0%.
Precisin del Mtodo: CV no debe ser mayor de un 4.0% .
Exactitud: Entre un 98.0%-102.0% de recuperacin.
Linealidad: El coeficiente de correlacin debe estar entre 0.98 y
1.00. El exponente (n) debe estar entre 0.9 y 1.1.
Robustez: 6 anlisis ejecutados por cada analista a las mismas
muestras dan una diferencia no mayor de 1% y 2%,
respectivamente, en los resultados promedios obtenidos.
Lmite de deteccin: Una razn de 3:1 es razonable
(instrumentales) y experimentalmente (manuales).
Lmite de cuantificacin: Un CV de aproximadamente 10% para
6 determinaciones.
a) En la descripcin general, debe escribirse el procedimiento
de limpieza en equipos y reas.
b) En el procedimiento de validacin, describir que se realizar
a tres lotes consecutivos de la misma concentracin y tamao
de lote.
c) Considerar tambin:
Documentacin
Registro de la capacitacin al personal involucrado
Mtodos analticos validados
Registro de la limpieza de equipos y reas
Resultados de las pruebas fisicoqumicas y microbiolgicas
Generalidades
La limpieza de equipos puede ser monitoreada inicialmente por
medio de inspeccin visual.

Tipos de limpieza
Limpieza automtica
Limpieza manual
CIP
COP
Lotes de Placebo
Profunda
Rutina
Crtica
Revisar que el PNO de limpieza en documento y en
su ejecucin tenga lo siguiente:

Tipo de limpieza.
Quienes ejecuten las actividades de limpieza estn
capacitados para ello.
Que los pasos sean secuenciales.
El uso del detergente a la concentracin descrita.
El nmero de enjuagues.
Sanitizacin de equipos.
Tiempos de limpieza
a) Se toman las trazas de activo, tensoactivo, sanitizante y
microbiolgicas en equipos, en reas slo activo y tensoactivo, de
acuerdo a la lista de puntos de muestreo revisada.
b) Se debe realizar el muestreo conforme a lo siguiente:






b) Una vez recibidos los datos, verificarlos y si es que existen valores
fuera de lo especificado, si existieran, generar un informe, si los datos
estn dentro, generar el reporte correspondiente.
Paso 1
Paso 2




Realizarlo conforme al protocolo.
Los datos de la toma de trazas son parte
de los anexos del reporte, al igual que los
reportes de la validacin del mtodo
analtico para el activo a validar, los cuales
debieron ser entregados previo a la
ejecucin de la validacin de limpieza del
activo.

Para los resultados analticos que se encuentren dentro de las regiones
mostradas en la figura:
Regin 1: Valores normales en la limpieza, se considera como validado el
proceso de limpieza.
Regin 2: Valores entre los lmites de alerta y los de alarma; proceso validado
pero dar sugerencias para la siguiente limpieza.
Regin 3: Valores entre los lmites de alarma y los LAR; dar sugerencias para
mejorar la limpieza especificada en los procedimientos de limpieza.
Regin 4: Valores mayores que los LAR; considerar como un proceso de
limpieza no validado, por tanto se requiere una modificacin al Procedimiento
de limpieza y/o recapacitacin al personal.

LAR
LAR
alerta LAR
alarma
C
a
n
t
i
d
a
d

d
e

s
u
s
t
a
n
c
i
a


e
n

p
p
m
Puntos de muestreo
1
2
3
4
-Los procedimientos de limpieza deben ser
monitoreados a intervalos apropiados despus de la
validacin para asegurar que son efectivos al ser
utilizados durante la produccin de rutina.
-En campaas en donde exista una gran cantidad de
lotes de un producto (por ejemplo 10 lotes)
considerado como peor caso, se deber realizar un
muestreo para deteccin de trazas.
GRACIAS POR SU ATENCIN
PREGUNTAS?