Filial Norte

Biosntesis de cidos grasos

Mg. Helda C. Del Castillo C.

Anabolismo y movilizacin de lpidos. Biosntesis de cidos grasos. Biosntesis de colesterol y esteroides

Introduccin
Cuando la ingesta supera las necesidades energticas, el exceso se almacena como reserva en forma de grasas. Los restos de acetil-CoA provenientes de la oxidacin y de la degradacin de glucosa o de las cadenas carbonadas de algunos aa, pueden utilizarse para sintetizar nuevos ac. Grasos. Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depsito. La sntesis de ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el citoplasma y se conoce como SINTESIS DE NOVO. La elongacin de ac. Grasos preexistentes se realiza en las mitocondrias.

SINTESIS DE NOVO
(SINTESIS CITOPLASMTICA DE AC. GRASOS)

Los ac. grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA que se produce en la mitocondria por lo tanto es necesario que estos ltimos sean transportados afuera de las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA. La manera en que salen es como citrato mediante un transportador de tricarboxilatos. Se usa NADPH como fuente de H para las reducciones.

Mathews, Fig. 18-31

Mathews, Fig. 18-31

Salida de acetilos de la mitocondria al citosol

Citrato sintasa

Citrato liasa

Etapas de la Sntesis de Ac. Grasos

Comprende: 1. Formacin de malonil-CoA. 2. Reacciones catalizadas por el complejo multienzimtico de la cido graso sintetasa.
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1)Formacin de malonil-CoA
Es una carboxilacin que requiere HCO3- como fuente de CO2. Cataliza: acetil-CoA carboxilasa que usa biotina (vit B7) como coenzima. Es el principal sitio de regulacin de la sntesis de ac. Grasos. ES ACTIVADA POR CITRATO e INHIBIDA POR ACIDOS GRASOS DE CADENA LARGA.
O H3C C S CoA + CO2 acetil-CoA carboxilasa ATP COO- O H2C ADP + Pi C S CoA

acetil-CoA

malonil-CoA

2) Reacciones de la acido graso sintetasa

Cataliza la sntesis de ac. Grasos de hasta 16 C.

Una subunidad de Acido Graso Sintetasa.

cido graso sintetasa

Es un enzima multifuncional, los componentes enzimticos estn unidos a una gran cadena polipeptdica, es un dmero de subunidades idnticas de 260 kd, cada cadena est plegada de modo que forma tres dominios unidos por regiones flexibles:

Esquema Complejo cido graso sintasa

Acetil Transacilasa Cetoacil sintasa

Hidratasa Malonil Transacilasa Enoil reductasa Cetoacil reductasa

Tioesterasa ACP 4Fosfo pantetena

Subunidad I

Cistena

SH
SH 4Fosfo pantetena

SH
SH

Cistena

ACP

Subunidad II
Malonil Transacilasa Acetil Transacilasa

Cetoacil sintasa

Cetoacil reductasa

Hidratasa Enoil reductasa

Dominio 1: ingreso de sustratos y unidad de condensacin. Contiene 3 enzimas: Acetil transferasa (AT)
http://gmein.uib.es/otros/FAS/index.html

Enzima condensante (KS) con resto de Cys. Malonil transferasa (MT) Dominio 2: unidad de reduccin. Contiene 3 enzimas: Cetoacil reductasa (KR) Hidroxiacil deshidratasa (HD) Enoil reductasa (ER) Posee la porcin transportadora de acilos ACP.( acyl carrier protein,)

Dominio 3: liberacin de AG. Posee la enzima Tioesterasa o Deacilasa. (TE)

Protenas del complejo de la cido graso sintasa. Protena

Protena portadora de acilos (ACP) Acetil-CoA-ACP transacilasa (AT) Malonil-CoA-ACP transacilasa (MT) Beta-cetoacil-ACP sintasa (KS) Beta-cetoacil-ACP reductasa (KR)

Funcin
Transporta grupos acilo en enlace tioster Transfiere grupos acilo desde el CoA ACP a un residuo de Cys de KS. Transfiere el grupo malonilo desde el CoA a la ACP Condensa grupos acilo y malonilo Reduce el grupo beta-ceto a grupo beta-hidroxilo

Beta-hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD) Enoil-ACP reductasa (ER)

Elimina H2O del beta-hidroxiacil-ACP creando un doble enlace. Reduce el doble enlace formando acil-ACP saturado

Palmitoil tioesterasa (Tease)

Liberacin del palmitato.

ACP.( acyl carrier protein,) O proteina transportadora de acilos

Transporta grupos acilo en enlace tioster

Etapa: 1)Transferencia de acetato.

Resto Cys

Una molcula de acetil-CoA ingresa y la acetil transferasa (AT) transfiere el resto acetilo al sitio activo de la enzima condensante (KS).

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Etapa: 2)Transferencia de malonilo.

El malonil-CoA formado ingresa y se une al residuo de Fosfopantetena de la Protena Transportadora de Acilos (ACP) por accin de la malonil transferasa (MT).

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Etapa :3)Condensacin de acetilo con malonilo

El carboxilo libre del malonilo se separa como CO2. Se produce la unin de acetilo y malonilo catalizada por la enzima condensante (KS) para formar ceto-acil ACP.

Se libera el acetilo de la enzima condensante.

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Etapa : 4) Primera reduccin( reduccin del grupo ceto)

El ceto-acil ACP formado se reduce a hidroxi-acil ACP por accin de la ceto-acil reductasa (KR).

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Etapa : 5)Deshidratacin
Se pierde una molcula de agua, reaccin catalizada por la hidroxi acil deshidratasa (HD).

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Etapa : 6)Segunda reduccin (Saturacin del enlace C-C)

El compuesto insaturado es hidrogenado por accin de la enoil reductasa (ER).

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La cadena en elongacin unida al grupo fosfopantetena de la ACP es translocada al residuo de cistena de la enzima condensante (KS).

Translocacin

El grupo fosfopantetena queda libre para la unin a malonilo comenzando un nuevo ciclo. El ciclo se repite hasta llegar a AG de 16 C. Los H necesarios para las reducciones provienen de NADPH que se obtiene en la va de las pentosas y en menor cantidad por la enzima mlica que convierte el piruvato en malato para su salida al citosol (transporte de acetilos)
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En posteriores ciclos se van aadiendo grupos de dos tomos de carbono hasta llegar al palmitato, punto final de la sntesis.

1er ciclo

2 ciclo 3er ciclo 4 ciclos

De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman

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Origen de los tomos de carbono del cido palmtico

CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

acetilCoA

Malonil CoA

Acetil CoA

Balance de la Biosntesis
Biosntesis de malonil-CoA

8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+

Palmitato +8 CoA-SH + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H2O

Estequiometra de la sntesis de cido palmtico

I.-

7 acetilCoA + 7 CO2 + 7 ATP

II.-

7 malonilCoA +7 ADP + 7 Pi

acetilCoA + 7 malonilCoA + 14 NADPH+ 14 H+ Palmitato + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoASH

8 acetilCoA + 7 ATP+ 14 NADPH palmitato+ 14 NADP++ 8 CoASH +7 ADP + 7 Pi

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Lehninger Fig. 21-12

Regulacin de la sntesis.
Regulacin alostrica. La acetil CoA carboxilasa es estimulada en presencia de citrato e inhibida en presencia de palmitoil CoA
Citrato (+) Acetil CoA carboxilasa Acetil CoA carboxilasa activa

inactiva

Palmitoil CoA(-)

Regulacin covalente. La misma acetil CoA carbohilasa es activada por la insulina a travs de la carboxilasa fosfatasa.
AMPcglucagon Acet.carbox.inactiva insulina fosfatasa P

kinasa Acet.carbox.activa

Biosntesis de triglicridos
La sntesis de triglicridos tiene lugar en el retculo endoplsmico de casi todas las clulas del organismo, pero es en el hgado, en particular en sus clulas parenquimatosas, los hepatocitos y en el tejido adiposo (adipocitos) donde este proceso es ms activo y de mayor relevancia metablica. En el hgado, la sntesis de triglicridos est normalmente conectada a la secrecin de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL, su acrnimo en ingls) y no se considera un sitio de almacenamiento fisiolgico de lpidos. Por tanto, toda acumulacin de triglicridos en este rgano es patolgica, y se denomina indistintamente esteatosis heptica o hgado graso. Por el contrario, el tejido adiposo tiene por principal funcin la acumulacin de energa en forma de triglicridos. Sin embargo, la acumulacin patolgica de triglicridos en el tejido adiposo

(obesidad)

Sntesis de triglicridos y fosfoglicridos

Los triacilgliceroles y fosfogliceridos se sintetizan a partir de precursores comunes: Acil-CoA y glicerol-3-P

Los triacilgliceroles y fosfogliceridos se sintetizan a partir de precursores comunes

Acido fosfatdico

El cido fosfatdico es el precursor de los triacilgliceroles y fosfogliceridos

Acido fosfatdico

Adicin de serina, colina etanolamina a la cabeza polar

Glicerofosfolpidos

Triacilglicerol

La Insulina es el principal regulador de la sntesis de Triacilgliceroles

Metabolismo del Colesterol

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BIOSINTESIS DE COLESTEROL
La estructura de 27 C se obtiene a partir de molculas de acetil-CoA. Se condensan molculas de acetil-CoA para obtener ISOPRENOS activados.

Los C negros derivan del grupo metilo del acetato.

Los C rojos derivan del carboxilo del acetato.

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Etapas iniciales
Hasta la formacin de 3-hidroxi-3metil-glutaril CoA NO EST COMPROMETIDA LA SNTESIS DE COLESTEROL(similar a la cetognesis) La reduccin para formar MEVALONATO es la etapa crtica que compromete a la formacin de colesterol. Como todas las biosntesis, consume NADPH.

Estatinas

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FORMACIN DE ISOPRENOIDES ACTIVADOS

A partir de MEVALONATO se pueden obtener los ISOPRENOS ACTIVADOS, estos pasos implican gasto de ATP. Los ISOPRENOS se obtienen por reacciones CABEZA-COLA.

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CONDENSACIN DE LOS ISOPRENOS ACTIVADOS

Los isoprenos activados reaccionan entre s para formar ISOPRENOIDES de

10 C: GERANIL-PP 15 C: FARNESIL-PP

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OBTENCIN DE ESCUALENO
2 molculas de FARNESIL-PP se condensan para formar una de 30 C: ESCUALENO que se asemeja a la estructura abierta del COLESTEROL.

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CICLIZACIN DEL ESCUALENO

El ESCUALENO se cicliza para formar COLESTEROL en una serie de etapas que involucra otros esteroles como intermediarios. Los vegetales no sintetizan colesterol

Plantas

Hongos

Animales

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Control de la sntesis de colesterol

El control de la hidroximetil glutaril CoA reductasa lo realizan tanto el mevalonato como el colesterol. Probablemente inhibiendo la sntesis del mismo. La insulina y hormona tiroidea incrementan la actividad de la HMG reductasa. Los glucocorticoides y el glucagon la reducen

Glucosa

Piruvato Acetil CoA

Insulina
Fosfatasa

HMGCoA Mevalnico

HMGCoA reductasa

HMGCoA P reductasa

Colesterol

Kinasa

Catabolismo del colesterol

El hgado sintetiza los cidos clico y quenodesoxiclico. Son C24 derivados del colesterol. La cadena lateral se une a la glicina y la taurina resultando en sales biliares, que son mejores emulsificantes que los cidos biliares.
COOH

Acido clico

CO-NH-CH2-COO-

Glicocolato

Ciclo entero heptico de los cidos biliares

Colestero l 0,5g/da Acidos biliares Sales Biliares

Higado

Vena porta

Conducto biliar Sales biliares 30g/da Acidos biliares

Intestino
Heces 0,5g/da

COLESTEROL Y SINTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS

colesterol CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 OH progesterona CH3 OH O hidroxilasas CH2O H C=O aldosterona CHO OH CH3 hidroxilasas dehidroepiandrosterona CH2O H C=O OH CH3 O O cortisol CH3 OH C=O CH3 OH 3B-ol dehidrogenasa CH3

CH3
CH3 Enzima de ruptura CH3

C=O CH3 pregnenolona 17 alfa hidroxilasa O CH3

OH

LAS CLULAS TAMBIN OBTIENEN SU COLESTEROL MEDIANTE ENDOCITOSIS DE LIPOPROTENAS DE BAJA DENSIDAD MEDIADA POR EL RECEPTOR DE LDL.

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El colesterol se puede esterificar con cidos grasos.

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BIBLIOGRAFA:
Principios de Bioqumica - Lehninger

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G R A CI A S