Sunteți pe pagina 1din 34

Lecia la tema : TOXICOCINETICA SUBSTANELOR OTRVITOARE Planul leciei : 1.Transportul sangvin al substanelor toxice. 2. Distribuia tisular a substanelor toxice.

ce. 3. Biotransformarea toxicelor. 4.Eliminarea toxicelor din organism

Transportul sangvin al substanelor toxice. Majoritatea toxicelor acioneaz asupra esuturilor organismului i doar o mic parte din ele acioneaz strict la nivelul sangvin (heparina, hidrogenul sulfurat, unele veninuri naturale) ori predomina asupra acestuia (substane methemoglobinizante i hemolizante: oxidul de carbon). Transportul substanelor toxice se face fie prin dizolvarea lor fizic n plasm, fie c sunt transportate pe un anumit transportor, de care se leag reversibil.

Dintre substanele exogene transportate pe cale sangvin sunt mai bine studiate medicamentele i cosmeticele. Dup cum se tie, capacitatea albuminelor de a lega substanele medicamentoase i cosmeticele este limitat la aproximativ 200 micrograme/ml ser pentru un medicament standard cu greutatea molecular 200.

n cazul cnd aceast capacitate este depit, respectiv crete concentraia formei libere sau active a medicamentului i a cosmeticelor. Medicamentele i substanele toxice liposolubile i cu caracter acid sunt mai puternic legate de proteine. Substanele liposolubile pot fi vehiculate de snge, fiind legate de lipoproteinele plasmatice sau, ntr-o anumit msur, de membranele eritrocitare. Eritrocitele au un rol deosebit de important n transportul unor gaze, cum ar fi oxidul de carbon, gazul metan i protoxidul de azot.

Distribuia tisular a substanelor toxice. Substanele toxice se distribuie la diferite organe i sisteme pe cale sangvin. Transferul acestora spre esuturi este un proces fizico-chimic, care decurge n baza principiilor generale ale difuziei i osmozei la nivel capilar. Distribuia tisular a toxicelor circulante depinde de o multitudine de factori hemodinamici, de biodisponibilitatea tisular, de concentraia toxicului n esuturi.

Dintre factorii determinani ai hemodinamicii fac parte debitul cardiac, presiunea de perfuzie tisular, viteza de circulaie a sngelui n capilare, caracteristicile reologice ale sngelui (hematocritul, coagulabilitatea intravascular).

Factorii determinani ai biodisponibilitii tisulare a toxicului sunt: concentraia toxicului n snge, constanta de ionizare i pH-ul sangvin. Concentraia toxicului n esuturi este determinat de gradul de liposolubilitate a substanei chimice, de afinitatea fa de proteine, starea morfofiziologic a endoteliului capilar i constantele acido-bazice ale mediului intracelular. De exemplu, oxidul de carbon, pe msura ptrunderii n organism, afecteaz toate constantele hemodinamice (scade debitul sistolic, volumul circulant, crete viscozitatea sanguin, presiunea venoas).

Ptrunderea substanelor toxice n sistemul nervos central i n lichidul cefalorahidian. Pentru a ptrunde n spaiul extracelular cerebrospinal i n lichidul cefalorahidian (LCR), substanele chimice trebuie s aib capacitatea de a trece prin bariera hematoencefalic. SNC se comport n procesul de distribuie farmacologic ca un sistem tricompartimental: compartimentul vascular, cel tisular cerebral i cel al LCR; ntre aceste compartimente pot avea loc transferuri de substane.

De menionat c substanele care trec liber prin membrana celular, trec i prin bariera hematoencefalic i invers.
Dup cum se tie, capilarele barierei hematoencefalice, spre deosebire de celelalte sisteme capilare, sunt nvelite ntr-un manon format din prelungiri celulare gliale, ataate intim de membrana bazal a endoteliului capilar.

ntre aceste prelungiri celulare gliale exist jonciuni foarte strnse, care nu permit trecerea substanelor chimice din snge spre lichidul intestinal cerebral. De aceea pot ptrunde n SNC numai substanele chimice care posed toate calitile fizico-chimice corespunztoare condiiilor de pasaj transmembranar celular ( liposolubilitate, lipsa ncrcrii electrostatice, gradient mare de concentraie).

Transferul transplacentar al toxicelor.


n toxicologia clinic are o deosebit importan determinarea gradului de afectare a ftului la gravidele intoxicate.

n general, placenta prezint o membran bogat n lipide, cu o mare suprafa de transfer, din care cauz este foarte puin permeabil pentru substanele hidrosolubile i cele ionizate.

Biotransformarea toxicelor Sediul i fazele biotransformrii toxicelor. Totalitatea transformrilor pe care le sufer compuii exogeni toxici reprezint biotransformarea sau metabolizarea acestora. Noiunea de compus exogen definete acea substan care, ptruns n organism pe diferite ci, nu este folosit pentru producerea de energie sau pentru biosinteza componenilor celulari i tisulari.

Organul n care se metabolizeaz, de exemplu, un toxic nu reprezint ntotdeauna sediul principal al aciunii lui toxice. Astfel, alcoolul metilic se metabolizeaz n ficat, dar aciunea toxic o exercit prin metaboliii si, ndeosebi asupra retinei, sistemului nervos central i rinichilor; tetraetilul de plumb se metabolizeaz n ficat, iar metaboliii, care iau natere din biotransfomarea lui, i exercit aciunea toxic asupra SNC.

Biotransformarea substanelor toxice comport, dup Williams, dou faze. n prima faz, un compus (A), activ sau inactiv de vedere biologic, este transformat, prin reacii de oxido-reducere sau hidroliz ntr-un alt compus activ (B) sau inactiv (B1). n faza a doua, compuii A, B, B1 se transform ntr-un compus C, care este, n general, rezultatul unor reacii de sintez, fiind inactiv din punct de vedere biologic.

Biotransformarea toxicelor n prima faz se realizeaz prin reacii de oxidare, reducere i hidroliz, n rezultatul crora n molecula toxicului apar unele grupe reactive i cu polaritate crescut: - OH, SH, -COOH, -NH2. Toate aceste reacii sunt controlate de enzime specifice din grupul oxidazelor, reductazelor i hidrolazelor.

Procesul de biotransformare a toxicelor n faza a doua const ntr-o reacie de conjugare sau sintez, pe parcursul creia gruprile reactive ntroduse n molecula toxicului n prima faz se combin cu diferii compui, printre care acidul glucuronic, sulfuric, glicolul, glutamina, cisteina.

Putem meniona c nu toate substanele toxice exogene se metabolizeaz n dou etape.

Astfel, biotransformarea alcoolului etilic se face n ntregime n prima faz, iar cea a fenolului, n cea de-a doua faz, deoarece aceste substane posed grupri reactive.

Principalele reacii ale biotransformrii toxicelor. n prima faz a biotransformrii substanelor toxice au loc reacii de oxidare, reducere i hidroliz, iar n cea de-a doua faz: reacii de conjugare sau sintez. Reaciile de oxidare intervin mai frecvent n procesul de biotransformare a substanelor toxice exogene.

Aceste reacii sunt declanate de ctre un sistem enzimati unic i universal, localizat n diferite organe, sediul principal fiind reticolul endoplasmatic neted al celulelor hepatice.
S-a constatat c substanele toxice exogene supuse aciunii reaciilor de oxidare sunt mai puin nocive.

Exist ns substane ai cror produi de oxidare sunt mai toxici dect compuii iniiali.

Aa, de exemplu, aldehida formic este mai toxic dect alcoolul metilic; paraxonul mai toxic dect parationul, acidul oxalic mai toxic dect etilenglicolul.

Reaciile de reducere influeneaz mai puin procesul de biotransformare a toxicelor dect reaciile de oxidare, dar, dup cum tim, fenomenul de reducere este cuplat cu cel de oxidare n cadrul reaciilor de oxido-reducere. Ca rezultat al reaciilor de reducere, aldehidele se transform n alcooli primari, cetonele n alcooli secundari, iar enzimele care reduc aceti compui se gsesc n microsomii din ficat.

Biotransformarea prin hidroliz se reface la esteri, amide i glicozide, sediul transformrilor respective fiind ficatul i plasma sangvin. Principalele reacii de hidroliz sunt: dezenterificarea, dezaminarea i scindarea hidrolitic a glicozidelor. Plasma sngelui uman posed o mare activitate esterazic, responsabil pentru hidroliza procainamidei i a altor compui, a cror dezesterificare are loc, mai ales, n torentul circulator, iar astfel de substane ca petidina sunt dezesterificate n ficat, la nivelul microsomilor hepatici, acolo unde se gsesc esterazele specifice.

Procesul de coagulare sau sintez dintr-o serie de reacii de sintez ntre doi componeni, dintre care unul reprezint substana toxic i cellalt un component endogen, deci un produs al organismului.
Prin urmare, conjugarea este principalul mecanism de oxidare, n care sunt implicate procese de biosintez.

Compuii rezultai prin conjugare sunt, n cea mai mare parte, hidrosolubili, mai mult sau mai puin polari i sunt eliminai din organism prin urin i bil. De exemplu, conjugarea cu acidul glucuronic este cea mai frecvent reacie, deoarece agentul patogen de conjugare i sistemul enzimatic catalizator sunt prezente n majoritatea organelor i esuturilor. Acidul glucuronic se formeaz n organism din glicogen, prin oxidarea fraciei de alcool primar al glucozei sub aciunea unei enzime specifice.

Procesul de glucuronoconjugare care decurge n ficat i, n msur mai mic, n rinichi, intestin i piele, reprezint principala cale de detoxicare, n special n ultima faz de biotransformare a toxicelor i a unui mare numr de compui endogeni. Acidul glucuronic poate reaciona cu diferite toxice, care conin grupri OH libere, formnd compui numii O-glucuronide; grupri SH, formnd S-glucuronide, grupri NH2, formnd N-glucuronide. Astfel, principalele clase de compui care formeaz glucuronidele sunt alcoolii, fenolii, tiolii, acizii carboxilici, aminele primare.

Paralel cu glucuronoconjugarea decurge i sulfoconjugarea, proces limitat cantitativ n aa fel, nct ceea ce nu poate detoxica prin sulfoconjugare, se detoxic prin glucuronoconjugare. n timp ce glucuronoconjugare are loc n microsomii hepatici, mucoasa intestinal, rinichi i chiar n piele, reacia de sulfoconjugare se produce n fraciunea solubil a hepatocitelor i mai puin n celulele intestinale. Compuii care iau natere n urma reaciilor de sulfoconjugare au caracter puternic acid i sunt uor excretabili.

Toxicele care pot fi metabolizate sunt, n general, substane liposolubile, capabile s penetreze barierele lipoproteice celulare, devenind astfel substane pentru conjugri microsomale ale hepatocitelor. Pentru cea mai mare parte din toxice enzimele implicate n mecanismele de detoxifiere sunt strine metabolismului intermediar comun. Aceste enzime localizate n reticulul endoplasmatic al hepatocitelor, nu au caracter specific absolut. Enzimele microsomale, responsabile de metabolismul oxidativ, reductor al toxicelor sunt supuse unor influene diverse.

Eliminarea toxicelor din organism


Cile de eliminare i factorii care influeneaz eliminarea toxicelor.

Noiunea de eliminare a toxicelor se refer la ndeprtarea natural a toxicelor absorbite, care se gsesc n snge, limf, lichidul interstiial, celule i esuturi. O parte din toxice se elimin nescimbate, dar cea mai mare parte se elimin sub form de metabolii, formai n rezultatul de biotransformare.

Fiecare toxic are o comportare proprie n ceea ce privete calea de eliminare, forma sub care este eliminat, precum i viteza i durata eliminrii, particulariti influenate de o multitudine de factori fizico-chimici i biologici.

Principalele organe prin care se elimin substanele toxice exogene sunt tractul digestiv i plmnii, la care se adaug pielea i glandele mamare. Gradul, viteza i durata eliminrii toxicelor sunt n funcie de mai muli factori, dintre care cei mai importani prezint calea de eliminare, proprietile fizico-chimice ale toxicelor, calea de ptrundere n organism, doza absorbit.

Eliminarea renal a toxicelor exogene este un fenomen complex, implicnd urmtoarele procese: filtrarea glomerular, reabsorbia tubular pasiv sau activ i secreia tubular.

Excreia biliar a substanelor toxice este rezultatul funciei hepatice de epurare antitoxic. Substanele excretate biliar sunt clasate dup particularitile fizico-chimice n patru categorii: anionii polari puternici ca, de exemplu, conjugaii glucuronici ai substanelor chimice exogene; cationii puternic ionizai ca, de exemplu, compuii cu amoniu cuaternar; substanele neutre neionizate, compuii organometalici.

Substanele toxice sunt eliminate i prin lapte. Laptele este o suspensie de mici picturi lipidice n ap n care sunt dizolvate substane anorganice, lactoza i cazeina. Deoarece pH-ul laptelui difer de cel al plasmei, va fi diferit i distribuia substanelor ionizabile. Totui n lapte se secret att substane bazice, ct i acide. Numeroase substane toxice exogene, n special medicamentele, se elimin prin glandele mamare cu laptele.

Eliminarea toxicelor prin plmni.


Plmnul constituie organul principal de eliminare pentru toxicele gazoase i pentru cele volatile , sunt eliminate prin plmni gazele (oxigenul, oxidul de carbon, hidrogenul sulfurat) i substanele volatile (eterul etilic, cloroformul, alcoolul etilic, acetona, petrolul, unele hidrocarburi clorurate etc.).