Sunteți pe pagina 1din 27

NOIUNI DE

FARMACOCINETIC
GENERAL (II)
PRINCIPALELE PROCESE
FARMACOCINETICE
Absorbie
Distribuie
Metabolizare
Eliminare
DISTRIBUIE
+Legare de proteine
n ridicat
(proporie, situs;
+Timp de
njumtire
plasmatic;
SNGE I
ESUTURI
Pic plasmatic
Steady-state
RINICHI
ELIMINARE
+ Filtrare glomerular (dependent de legarea
de proteine);
+ Reabsorbie tubular (dependent de forma
liposolubil);
+ Secreie tubular (dependent de pKa)

ELIMINARE
prin fecale
LUMEN
INTESTINAL
ABSORBIE
Absorbie
complet
/incomple
FICAT
METABOLIZARE
Metabolizare hepatic
intens/medie/nul

(Sistem OFMM)
Alte tipuri de
metabolizare
(plasmatic etc.)
PRINCIPALELE PROCESE
FARMACOCINETICE
Absorbie
Distribuie
Metabolizare
Eliminare
Eliminarea
excreia medicamentelor i a
metaboliilor acestora se poate face
prin:
rinichi;
bil;
saliv (ioduri, metale grele);
lapte;
piele;
plmni (anestezice generale).
substanele se elimin fie cu
structura iniial i/sau sub forma
metaboliilor rezultai prin
biotransformare.
Epurarea - se face de regul dup o
cinetic exponenial de ordinul I
| | S k v
epurare
=

t K
e
e c c

=
0
c
i

t
i

c
i+1

t
i+1
t
ELIMINAREA PE CALE
RENAL
Filtrarea glomerular

depinde de legarea de proteinele plasmatice;
numai fracia nelegat filtreaz glomerular;
ali factori de care depinde eliminarea
medicamentelor prin filtrare glomerular:
starea funcional a rinichilor (reflectat
de RFG exprimat prin clearence-ul de
creatinin);
distribuirea n spaii hidrice.
Reabsorbia tubular

procesul prin care medicamentele trec din urina
primar, prin epiteliul tubular, ctre interstiiu i
snge (prin difuziune pasiv);
depinde de forma liposolubil a medicamentului:
pH-ul urinar;
pKa-ul substanei medicamentoase.
Secreia tubular

unele medicamente pot fi eliminate
prin secreie tubular activ;
celulele tubulare conin sisteme de
transport activ separat pentru acizii
organici (anioni) i pentru bazele
organice (cationi);
medicamentele pot intra n competiie
pentru secreia tubular
(INTERACIUNI!).
ELIMINAREA
MEDICAMENTELOR PRIN
BIL
excreia prin bil folosete mecanisme
transportoare active;
exist 3 sisteme de transport activ:
pentru acizi organici (inclusiv pentru
metaboliii glucuronoconjugai);
pentru bazele organice;
pentru steroizi i glicozide cardiotonice.
unele medicamente pot suferi un circuit entero-
hepatic;
importan: pentru diverse antibiotice utilizate n
infecii biliare.
ELIMINAREA
MEDICAMENTELOR PRIN
LAPTE
prezint importan deosebit datorit
consecinelor pe care le poate avea asupra
sugarului;
transferul snge/lapte are loc prin
difuziune pasiv, depinde de:
liposolubilitate;
legarea de proteine;
procentul formei neionizate.
ngerii
negri
ngerii roii
Alptare
PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI (I)
Biodisponibilitatea (Bd sau F)
Volumul aparent de distribuie (V
d
)
Concentraia plasmatic (C
p
)
Timpul de njumtire (T
1/2
)
Clearence-ul (cl)
reprezint proporia de medicament administrat
care ajunge n circulaia sistemic sub form
netransformat, disponibil pentru aciune i viteza cu
care aceasta este atins dintr-o form farmaceutic
(fracia absorbit i neextras hepatic);
procentul (Bd%) sau fracia (F) din cantitatea de
medicament administrat oral care ajunge n snge
dup administrare;
poate fi absolut (fa de calea i.v. de referin) sau
relativ (fa de un produs de referin);
Biodisponibilitatea (Bd)

FICAT
ELIMINARE
prin fecale
Primul pasaj hepatic
DISTRIBUIE
Lumen
intestinal
Vena port
hepatic
.
100 BD abs =
ASC p.o.
ASC i.v.
F =
ASC p.o.
ASC i.v.
.
100 BD r =
ASC test
ASC ref
PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI (II)
Biodisponibilitatea (Bd sau F)
Volumul aparent de distribuie (V
d
)
Concentraia plasmatic (C
p
)
Timpul de njumtire (T
1/2
)
Clearence-ul (cl)
este un parametru farmacocinetic prin care se
apreciaz distribuia medicamentelor n organism);
Volumul aparent de
distribuie (V
d
)

(mg/l) initial plasmatic ia Concentrat
i.v.(mg) t administra Doza
=
D
=
o C
Vd
depinde de:
constanta de ionizare;
pH-ul mediului;
legarea de proteinele
plasmatice;
dizolvarea n lipide;
fluxul sanguin.
V
d
~ 3 l (0,04l/kg) - distribuia s-a fcut n
lichidul vascular;
V
d
~ 14 l (0,20 l/kg) - distribuie extracelular;
V
d
~ 42 l (0,6 l/kg) -distribuie n ntreaga ap
din organism (intracelular);
arat relaia ntre doza
prescris i concentraia
plasmatic care ar trebui
obinut din punct de vedere
clinic.
!
PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI (III)
Biodisponibilitatea (Bd sau F)
Volumul aparent de distribuie (V
d
)
Concentraia plasmatic (C
p
)
Timpul de njumtire (T
1/2
)
Clearence-ul (cl)
Concentraia
plasmatic(C
p
)

C
o
n
c
.

Timp
Prag de eficacitate
Prag de toxicitate
PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI (IV)
Biodisponibilitatea (Bd sau F)
Volumul aparent de distribuie (V
d
)
Concentraia plasmatic (C
p
)
Timpul de njumtire (T
1/2
)
Clearence-ul (cl)
este un parametru farmacocinetic secundar care
caracterizeaz eliminarea medicamentelor n
organism);
timpul necesar scderii la jumtate a concentraiei
medicamentului n plasm;
este definit pentru o cinetic de ordinul I
Timpul de njumtire
(T
1/2
)

e e
2 / 1
K
693 , 0
K
2 ln
T = =
lg c
timp
T1/2
C
0
C
2
0

PRINCIPALII PARAMETRI
FARMACOCINETICI (V)
Biodisponibilitatea (Bd sau F)
Volumul aparent de distribuie (V
d
)
Concentraia plasmatic (C
p
)
Timpul de njumtire (T
1/2
)
Clearence-ul (cl)
Clearance-ul plasmatic al unui medicament
reprezint volumul de plasm epurat de medicament
n unitatea de timp (ml/min sau l/h);
Clearence-ul (cl)

d p
V = K Cl
e

Clearance-ul sistemic total (Cl
t
) exprimat prin
clearance plasmatic reprezint suma clearance-ului
hepatic (Cl
h
), clearance-ului renal (Cl
r
) i clearance-ului
altor organe:

al r t
+ Cl + Cl = Cl Cl
H

ex p r
F Cl Cl =
Clearance-ul renal se
exprim prin relaiile:
nor
r
nor
cr
pat
cr
pat
r
Cl
Cl
Cl
= Cl
FARMACOCINETICA
DOZELOR MULTIPLE
n cazul administrrii dozelor repetate conteaz
intervalul de timp (t) ntre doze (D);
Interval
terapeutic
C
ss max

C
ss min

C
ss medie

D
1
D
2
D
i

timpul necesar realizrii platoului;
valoarea concentraiei plasmatice n platou;
fluctuaiile consecutive fiecrei doze.
d ss a V c D =
F
cl
c D
T
ss i
t
=
Epurarea este practic total dup un interval
de timp care corespunde la 5-7 timpi de
njumtire.
!
n cazul substanelor cu
timp de njumtire lung
trebuie administrate dou
tipuri de doze:
!
NOIUNI DE
FARMACODINAMIE
GENERAL
FARMACODINAMIA studiaz mecanismele de aciune a medicamentelor asupra
biosistemelor la nivel molecular, celular, organ, organism;
reflect relaia cauz efect biologic
MECANISME de ACIUNE la
nivel CELULAR
MECANISME de ACIUNE la
nivel MOLECULAR
la nivelul membranei celulare:
activarea sau inhibarea unei
enzime membranare;
modificarea translocaiei ionice
(la nivelul canalelor ionice
membranare);
modificarea funciei unor
mecanisme transportoare specifice
(pompe ionice);
la nivel citoplasmatic (enzime
citosolice a cror aciune catalitic poate
fi influenat de medicamente) i la
nivelul unor organite intracelulare
(ribozomi, lizozomi);
la nivelul nucleului celular

Mecanisme nespecifice

influenarea unor fenomene fizice
(osmoz) sau chimice (reacii acido-
bazice, redox)
Mecanisme specifice

influenarea unor procese biologice:
stimulare sau inhibiie
enzimatic;
influenarea mecanismelor de
transport specializat;
sinteza proteic.
acionarea unor receptori specifici.
Teoria RECEPTORIAL
RECEPTOR structur
macromolecular proteic
capabil s recunoasc i s
lege specific la nivelul unui
situs de legare un ligand
specific.
STIMULARE
(activarea
receptorului)
AFINITATE capacitatea
unui ligand (mediator,
medicament) de a se lega
specific de situsul de legare
ACTIVITATE INTRINSEC
capacitatea complexului
ligand-receptor de a
stimula receptorul
modificri conformaionale
efect biologic (contracie
muscular, secreie,
diviziune celular .....)
Caracteristicile
interaciunii ligand-
receptor
saturabilitate;
stereospecificitate;
concuren pentru
situsul de legare
(deplasarea ligandului de
ctre compui cu structur
asemntoare );
relaie linear ntre
legarea specific i
concentraia tisular
TIPURI DE LIGANZI (I)
Mediatori

Caracteristici:
compui endogeni;
AU afinitate;
AU activitate
intrinsec;
Consecine:
stimularea
receptorului;
producerea unui efect
biologic;
Agoniti

Caracteristici:
compui exogeni;
AU afinitate;
AU activitate
intrinsec;
Consecine:
stimularea receptorului;
producerea unui efect
biologic identic cu al
mrdiatorului;
TIPURI DE LIGANZI (II)
Antagoniti
competitivi

Caracteristici:
compui exogeni;
AU afinitate;
NU AU activitate
intrinsec;
Consecine:
blocarea receptorului
(mpiedicarea legrii
mediatorului de situsul su);
producerea unui efect
biologic de sens opus celui
al mediatorului;
efect reversibil.
Antagoniti
necompetitivi

Caracteristici:
compui exogeni;
AU afinitate pentru
un alt situs dect
mediatorul blocnd
accesul mediatorului
la situsul su;
Consecine:
blocarea receptorului
(mpiedicarea legrii
mediatorului de situsul
su);
producerea unui efect
biologic de sens opus
celui al mediatorului;
efect ireversibil.
TIPURI DE LIGANZI (III). RELAII
DOZ-RSPUNS BIOLOGIC
Agoniti pariali

Caracteristici:
compui exogeni;
AU afinitate pentru situsul de legare;
AU activitate intrinsec, dar rspunsul
biologic nu atinge valoarea maxim
specific agonistului indiferent de doza
utilizat ;
Consecine:
efecte biologice similare cu ale
agonistului total, dar de
intensitate mai redus (NU se
atinge efectul maxim posibil);
n prezena unui agonist total
se comport ca antagoniti
competitivi

Clasificarea liganzilor n funcie de
ACTIVITATEA INTRINSEC o:
o=1 agonist total;
o=0 antagonist competitiv;
0 < o < 1 agonist parial.
ETAPE FARMACODINAMICE ale
interaciunii medicament-receptor
Legarea medicamentului de situsul
activ al receptorului

Caracteristici:
medicamentul (agonist) constituie
MESAGER PRIM;
Amplificarea rspunsului

Caracteristici:
stimularea receptorului reacii
enzimatice n cascad generarea unor
MESAGERI SECUNZI (ionul de Ca
2+
,
sistemul fosfatidil-inozitidic, AMPc, GMPc)
Efectul farmacodinamic

Caracteristici:
rspunsul biologic, poate fi contractil,
secretor, metabolic, de influenare a
diviziunii celulare
TIPURI de RECEPTORI (I)
RECEPTORI MEMBRANARI
I.

Receptori membranari cuplai
cu proteine G

Receptori membranari cuplai
cu canale ionice

Receptori de tip protein-
kinaz (cu aciune catalitic)
TIPURI de
RECEPTORI (II)
RECEPTORI MEMBRANARI cuplai cu proteine G
sunt receptori monomerici transmembranari, traversnd
membrana plasmatic de 7 ori (formnd astfel 7 helixuri
transmembranare - receptori n serpentin);
sunt cuplai cu nite proteine reglatoare GTP-dependente
trimerice (proteine G) formate din 3 subuniti:
subunitatea o| (n form activ se leag de GTP) cu
subtipurile o
s
, o
i
, o
q
, o
t
, o
o
;
subunitile | (comune tuturor proteinelor G);
LEGAREA agonistului STIMULAREA receptorului
ACTIVAREA proteinei G DISOCIEREA subunittilor o|
MIGRAREA subunitii o la nivel intracelular (legat de
GTP) ACTIVAREA/INACTIVAREA enzimei care conduce
formarea mesagerului secund
Caracteristici:
Mecanismele efectoare celulare:
Tipuri de proteine G:
G
s
(s stimulating)
stimuleaz activitatea AC
(adenilat ciclza):
Rp Gs AC
AMPc (mesager
secund)
G
i
(i inhibitor) inhib
activitatea AC (adenilat
ciclaza):
Rp Gi AC
AMPc
G
q
stimuleaz activitatea
PLC (fosfolipaza C):
Rp Gq PLC
hidroliza PIP
2
IP3
i DAG (mesageri
secunzi);
G
t
transducine (implicate
n fotorecepie);
G
o
(o - other) modific
conductana unor canale
ionice

TIPURI de
RECEPTORI (III)
RECEPTORI MEMBRANARI cuplai cu proteine G
TIPURI de
RECEPTORI (IV)
RECEPTORI MEMBRANARI cuplai cu proteine G. EXEMPLE
toi receptorii |-adrenergici (|
1
, |
2
, |
3
), indiferent de localizare (pre- i postsinaptici);
receptorii H
2
-histaminergici (celule parietale gastrice);
Receptori cuplai cu proteine Gs ( AC AMPc)
receptorii o
2
-adrenergici presinaptici;
receptorii M
2
-colinergici (cord);
receptorii opiozi (SNC).
Receptori cuplai cu proteine Gi ( AC AMPc)
receptorii o
1
-adrenergici postsinaptici (musculatura neted vascular, muchi radial al
irisului ....)
receptorii M
1 i
M
3
-colinergici (musculatur neted bronic, vezical, tub digestiv,
muchi circular i ciliar al irisului ...).
Receptori cuplai cu proteine Gq ( PLC
hidroliza PIP
2
IP
3
i DAG)
TIPURI de
RECEPTORI (V)
RECEPTORI MEMBRANARI
cuplai cu canale ionice

n poriunea extracelular prezint situsuri
pentru legarea unui mediator sau agonist;
Caracteristici:
LEGAREA agonistului STIMULAREA
receptorului MODIFICAREA STRII
FUNCIONALE a unui canal ionic asociat
(deschiderea/nchiderea canalului)
Mecanismele efectoare celulare:
Tipuri de receptori cuplai cu canale ionice:
cuplai cu canalele de Na
+
:
Rp deschiderea canalului de Na
+
asociat
DEPOLARIZARE membranar PPSE (potenial
possinaptic excitator)
cuplai cu canalele de Cl
-
:
Rp deschiderea canalului de Cl
-
asociat
HIPERPOLARIZARE membranar PPSI (potenial
possinaptic inhibitor)
EXEMPLE
cuplai cu canalele de Na
+
: toi
receptorii N-colinergici (N
1
, N
2
);
receptorii 5-HT
3
;
cuplai cu canalele de Cl
-
:
receptorii GABA
A
;
TIPURI de
RECEPTORI (V)
RECEPTORI MEMBRANARI cu
aciune tirozin-kinazic
(receptorii-enzime)

sunt receptori monomerici, care au n general
un singur helix transmembranar ;
prezint 2 domenii:
domeniu extracelular de legare a liganzilor
(situs de legare);
domeniu intracitroplasmatic enzimatic cu
aciune catalitic (tirozin-kinaz).
receptorul ntrunete att funcia receptoare
(domeniul extracelular), ct i funcia efectoare
(domeniul intracelular).
Caracteristici:
LEGAREA agonistului (extracelular)
STIMULAREA receptorului activarea
domeniilor tirozin-kinazice citoplasmatice
(aciune catalitic)
Mecanismele efectoare celulare:
EXEMPLE
receptorul pentru insulin;
receptorul pentru EGF;
TIPURI de
RECEPTORI (VI)
agoniti medicamentoi care au un coeficient de repartiie lipide/ap suficient de
ridicat, nct liposolubilitatea lor s le permit traversarea membranelor biologice i
ptrunderea n mediul intracelular i s stimuleze receptori specifici
intracitoplasmatici.;
RECEPTORI NEMEMBRANARI
(citosolici, nucleari)
II.
RECEPTORI pentru steroizi, hormoni tiroidieni, vitamina A i D

Mecanismele efectoare celulare:
datorit caracterului lipofil marcat, agonitii (steroizi, hormoni tiroidieni, retinoizi)
traverseaz uor membrana celular i ptrund n citoplasm unde se leag de receptori
specifici citosolici;
complexul receptor citosolic agonist traverseaz membrana nuclear, iar aici se
leag de ADN i cromatin (de un situs specific fiecrui agonist) i determin procese
de transcripie ARNm, care apoi este supus unui proces de translaie la nivel
ribozomal cu formare de proteine specifice.

TIPURI de
RECEPTORI (VI)
RECEPTORI NEMEMBRANARI
(citosolici, nucleari)
II.
RECEPTORI pentru steroizi, hormoni tiroidieni, vitamina A i D

EXEMPLE
receptorii pentru glucocorticoizi,
mineralcorticoizi;
receptorii estrogenici ERo, ER|;
receptorii pentru androgeni;
receptorii pentru retinoizi RXR, RAR.