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ANTIEPILPTICOS

Dr. lvaro Caride

Objetivo teraputico
Tratar la crisis (accin anticonvulsivante)

Prevenir el desencadenamiento de la crisis:


Accin antiepileptgena. Accin neuroprotectora.

Minimizar reacciones adversas.

Estimular el mayor apego posible al tratamiento.

Cules son los problemas ms frecuentes del uso de antiepilpticos?


Seleccin del frmaco antiepilptico.
Eficacia; Seguridad; Conveniencia

Frecuencia y severidad de reacciones adversas.


Uso crnico frecuente

Caractersticas farmacocinticas (compleja):


Dificultad en la titulacin de la dosis; Variabilidad en la respuesta

Frecuentes interacciones medicamentosas.


Importante en caso de polifarmacia

Requieren monitorizacin de la respuesta


clnica y paraclnica. Falla teraputica. Dificultad de la investigacin.

Mecanismo de accin
Estabilizacin de la membrana neuronal por distintos mecanismos: 1.Inhibicin de los canales de sodio. Fenitona; Carbamazepina, Acido valproico. 2.Modificacin del tono de la neurotrasmisin GABA/glutamato: Benzodiazepinas; Barbitricos. 3.Inhibicin de los canales de calcio: Acido valproico.

Difenilhidantona (fenitona):
Ejerce su efecto anticonvulsivante
a travs de la inhibicin de los canales de sodio. sin producir depresin de la conciencia.

Eficacia anticonvulsivante:
til en el tratamiento de las convulsiones parciales y del gran mal. Carece de eficacia en el tratamiento de las crisis de ausencia y en las convulsiones febriles.

Difenilhidantona (fenitona):
Enorme variabilidad intra e interindividual. Por variabilidad en la absorcin. La FC puede cambiar con el uso crnico. Sustrato de mecanismos de eflujo. Muchos de los preparados comerciales difieren ampliamente en su absorcin determinando variabilidad en la biodisponibilidad de los distintos preparados. Por esto se recomienda utilizar siempre el mismo preparado comercial. Son necesarios los estudios de bioequivalencia para asegurar la intercambialidad entre los distintos preparados comerciales.

Difenilhidantona (fenitona):
Presenta amplia unin a las protenas plasmticas, sobre todo a la albmina. Aumenta la fraccin libre del frmaco en los pacientes con hipoalbuminemia. Es un sitio potencial de interacciones farmacolgicas con frmacos capaces de desplazar a la DFH de su sitio de unin a la albmina, aumentando la fraccin libre del frmaco y el riesgo de aparicin de efectos adversos.

Difenilhidantona (fenitona):

La DFH es un frmaco que se caracteriza por presentar una amplia gama de efectos adversos. Estos dependen de la va de administracin y de la duracin del tratamiento

Difenilhidantona (fenitona):
Se trata de un frmaco con estrecho rango teraputico.

Por esto la adecuada monitorizacin constituye una de las piedras angulares durante el tratamiento Cuando se utiliza por va intravenosa su administracin rpida puede producir arritmias cardacas e hipotensin arterial.

Difenilhidantona (fenitona):
En la intoxicacin aguda se producen efectos relacionados con disfuncin del sistema vestibular y del cerebelo siendo el nistagmus uno de los signos ms precoces de intoxicacin. Al igual que en la intoxicacin aguda, en el tratamiento crnico tambin pueden afectarse el sistema vestibular y el cerebelo.

Difenilhidantona (fenitona):
La hiperplasia gingival es el signo de impregnacin hidantonica ms frecuente en nios y adolescentes y aparece hasta en el 20% de los pacientes durante el tratamiento crnico. Su aparicin no requiere la suspensin del tratamiento.

Difenilhidantona (fenitona):
Los sntomas gastrointestinales son :
nauseas vmitos,anorexia se puede disminuir su incidencia con la administracin del frmaco junto con los alimentos y evitando la monodosis diaria.

Las reacciones adversas a nivel cutneo presenta una inciedencia de 2-5%. Dentro de estas se destaca por su gravedad el sndrome de Stevens-Johnson. Los efectos adversos hematolgicos presentan baja incidencia e incluyen neutropenia, trombocitopenia y agranulocitosis. La anemia megaloblstica es el efecto adverso hematolgico ms frecuente.

Difenilhidantona (fenitona):
Metabolismo a nivel heptico por citocromo, saturable. Importantes interacciones medicamentosas Intensifica el metabolismo de los ACO, se debe recomendar otros mtodos anticonceptivos durante el tratamiento.

CARBAMAZEPINA
Ejerce su efecto anticonvulsivante a travs de su accin en los canales de sodio ubicados en la membrana neuronal, actuando sobre las neuronas de alta frecuencia de descarga.

CARBAMAZEPINA
Su perfil de eficacia anticonvulsiva es similar al de DFH:
convulsiones parciales simples y complejas. tnicoclnicas. No presenta eficacia para el tratamiento de las crisis de ausencia y produce empeoramiento de las mismas al igual que en las miclonias y en las crisis atnicas.

CARBAMAZEPINA
Existen problemas de bioequivalencia por lo que se recomienda utilizar siempre el mismo preparado comercial. Es metabolizada a nivel heptica por accion del CYP 3A4 hacia 10,11-epoxicarbamazepina el cual es igual de eficaz que el compuesto original y que contribuye a la eficacia teraputica de la CZP y tiene relacin con los efectos adversos tambin. La proporcin entre CZP y su metabolito es variable intra e interindividual, por lo que a veces puede ser necesario realizar dosificacin del metabolito.

CARBAMAZEPINA
Los efectos adversos ms frecuentes durante el tratamiento crnico se producen a nivel del SNC y consisten en somnoliencia, vrtigo, ataxia, visin borrosa y diplopa. No solo dependen de la dosis sino tambin de la velocidad de absorcin. Los sntomas gastrointestinales son tambin un efecto adverso frecuente y se puede disminuir su incidencia con aumentos progresivos de la dosis y evitando el uso de la monodosis diaria.

CARBAMAZEPINA
El principal efecto adverso hematolgico es la leucopenia. Esta aparece en aproximadamente el 10% de los pacientes. Es dosis dependiente y suele resolverse espontneamente. nicamente el 2% de los pacientes desarrolla leucopenia persistente que obliga a suspender el tratamiento

CARBAMAZEPINA
Los antagonistas del calcio, la cimetidina, la isoniazida y los macrlidos,aumentan el nivel de carbamazepina. La carbamazepina reduce los niveles de frmacos como los anticonceptivos orales, la ciclosporina, los corticoides y los psicofrmacos, lo que puede producir ineficacia. La supresin de la carbamazepina en un paciente con anticoagulantes puede provocar hemorragia.

CIDO VALPROICO
Su efecto anticonvulsivante es debido a su accin sobre la recuperacin de los canales de sodio inactivados. A diferencia de otros anticonvulsivantes reduce la corriente de entrada de calcio de umbral bajo. Se plantea que este mecanismo es responsable de la eficacia en el tratamiento de las crisis de ausencia.

CIDO VALPROICO
Es til en el tratamiento de las convulsiones parciales y generalizadas tonico-clnicas y es el frmaco ms utilizado en el tratamiento de las crisis de ausencia.
Tambin es til para el tratamiento de las epilepsias mioclnicas y en la prevencin de las convulsiones febriles.

CIDO VALPROICO
Se utiliza fundamentalmente como valproato sdico que tiene caractersticas casi idnticas al cido valproico pero mejor tolerancia digestiva. La anorexia, nauseas y vmitos son los efectos adversos ms frecuentes. Suelen aparecer al inicio del tratamiento, afectando hasta el 20% de los tratados. Puede observarse aumento de peso hasta en el 20% de los pacientes tratados y es ms frecuente en las mujeres jvenes. Sntomas a nivel del SNC; sedacin, ataxia y temblor (puede aparecer tras varios meses de tratamiento).

CIDO VALPROICO
La hepatitis fulminante es un efecto adverso grave que presenta una incidencia aproximada de 1/10 000. No suele ser precedida por elevacin de las transaminasas, lo que hace difcil de predecir su aparicin y suele aparecer en las primeras doce semanas de tratamiento. Son factores de riesgo para el desarrollo la edad inferior a 2 aos, el uso concomitante de varios antiepilpticos y el retardo psicomotor. La incidencia en los pacientes con los tres factores de riesgo se estima que es 1/600.

FENOBARBITAL
Barbitrico de accin larga. Ejerce su efecto por unin al receptor GABA:
potenciando la sinapsis gabargica, aumentando la corriente de cloro mediada por los receptores GABA.

Esto produce hiperpolarizacin de la membrana disminuyendo su excitabilidad.


Es uno de los pocos anticonvulsivantes que inhibe la descarga anormal del foco epileptogeno adems de
inhibir la propagacin hacia otras regiones

FENOBARBITAL
Es eficaz para el tratamiento de las convulsiones tnico-clnicas generalizadas y parciales. Es til para el tratamiento de las convulsiones febriles (disminuye el riesgo de recurrencia de convulsiones). Tambin es uno de los frmacos utilizados en el tratamiento del estado de mal convulsivo. Carece de eficacia para el tratamiento de las crisis de ausencia

FENOBARBITAL
La sedacin es el efecto adverso ms frecuente del tratamiento con fenobarbital. Este efecto es ms frecuente al inicio del tratamiento y suele desarrollarse tolerancia al mismo a medida que se prolonga el tratamiento. Puede producir un efecto paradojal caracterizado por hiperactividad, inquietud y nerviosismo en los nios. Puede afectar el rendimiento escolar por deterioro de la funcin cognitiva por lo tanto en nios en edad escolar es preferible buscar otra opcin teraputica. Otros efectos adversos a nivel del SNC son la ataxia, vrtigos y alteracin de la capacidad motora fina.

FENOBARBITAL
Una de las interacciones a tener siempre presente es con los dems depresores del SNC, lo cual puede producir depresin grave del SNC. Debe evitarse el consumo de alcohol. Han de evitarse los antagonistas de los receptores de histamina. Las benzodiacepinas tambin potencian los efectos depresores centrales. Al igual que el resto de los barbitricos fenobarbital es inductor de las enzimas microsomales hepticas. Su administracin conjunta con cido valproico aumenta los nivles plasmticos de fenobarbital y pueden aparecer efectos adversos con dosis bajas incluso. Intensifica el metabolismo de los ACO.

BENZODIACEPINAS
Todas las benzodiacepinas presentan efecto anticonvulsivante.

Las ms frecuentemente utilizadas son diazepam, lorazepam, y clonazepam.

BENZODIACEPINAS
Ejercen su efecto anticonvulsivante a travs de su accin a nivel de la sinapsis gabargica. Actan a nivel del receptor de GABAa, el cual esta acoplado a un canal de cloro. Especficamente las benzodiacepinas aumentan la frecuencia de apertura de los canales de cloro. El resultado es un aumento neto de la conductancia al cloro, con la consiguiente hiperpolarizacin de la membrana neuronal y disminucin de la excitabilidad neuronal.

BENZODIACEPINAS
Presentan eficacia anticonvulsiva en el tratamiento de las crisis contra la mayora de las convulsiones. El desarrollo de tolerancia en pocos das limita su uso en el tratamiento crnico profilctico de las convulsiones. El uso ms frecuente de las benzodiacepinas como anticonvulsivantes es la supresin de las crisis convulsivas. Las ms utilizadas con este fin son diazepam y lorazepam.

lamotrigina
Es eficaz frente a crisis tnico-clnicas generalizadas, crisis parciales, ausencias tpicas y atpicas, mioclonas y crisis atnicas. Su principal mecanismo de accin es la inhibicin de los canales de sodio. Inhibicin de las descargas de alta frecuencia. Acta sobre los canales de calcio inhibiendo la liberacin de neurotransmisores excitadores como el cido glutmico en el SNC. La lamotrigina mejora tambin el estado de nimo y la sensacin de control interno

otros
Topiramato Oxcarbacepina Gabapentina y Pregabalina
(dolor neuroptico-diabtico)

Los nuevos antiepilpticos no afectan el sistema microsomal heptico tal es el caso de la gabapentina y de tiagabina. En cambio otros como oxcarbazepina y topiramato son inductores e inhibidores del sistema microsomal por lo que las interacciones farmacologicas siguen siendo un problema teraputico. Lamotrigina acta como inductor del sistema microsomal heptico.