Urxencias Sanitarias

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IL-1 y TNF como marcadores de alteracin cognitiva en la Enfermedad de Alzheimer en ratones

Roco Sanabria Campos Trabajo Fin de Mster 17 julio 2012

2.-Aumento creciente 3.-Linea prioritaria de investigacion del SNS

1.-Es un fenmeno universal con Importantes repercusiones sociosanitarias

Patologa universal con importantes repercusiones

Mapa mundial de la EA

1
Ningn dato Menos de

SOCIALES

ECONMICAS
Ms de

y SANITARIAS

Alzheimer and other dementias world map - DALY - WHO2004.svg. Incapacidad ajustada a los aos de vida (DALY)(100.000 hab)

EEUU (2012) 200 mil millones de dlares

(AAA, 2012)

En 2050 podran alcanzar los 1,1 billones de dlares

Europa (2008) 160 mil de millones de euros

(Wimo y cols, 2008)

En 2030 ms de 250 miles de millones

Pronstico de los futuros costes de la demencia en Europa hasta 2030

Fuente: Wimo y cols, 2008

La repercusin econmica vara en funcin de la localizacin geogrfica

2
Aumento creciente con el envejecimiento poblacional
(AAA, 2012)

Quin padece Alzheimer? EE.UU. = 1 de cada 8 ancianos

(AAA, 2012)

Europa= entre el 0,36% y el 1,56% de la poblacin con edad superior a 30 aos.

(Wimo y cols, 2008)

Fuente: Wimo y cols, 2008.

3
La EA y las enfermedades degenerativas e inflamatorias son lneas de investigacin prioritarias del Ministerio de Sanidad y Consumo.

Lnea 2. Investigacin traslacional sobre la salud humana. Cerebro Sublneas: Enfermedades Neurolgicas y Mentales Enfermedades Crnicas e Inflamatorias
(Plan Nacional de Investigacin Cientfica, Desarrollo e Innovacin Tecnolgica 2008-2011, BOE-A-2012-3035)

Inflamacin

Probable EA: A ms uno o ms de funciones de apoyo B, C o D Principales criterios de diagnsticos

A. Presencia de un deterioro episdico temprano y significativo de la memoria, que incluye las siguientes caractersticas: 1. Un cambio gradual y progresivo durante ms de seis meses. 2. Evidencia objetiva de alteraciones significativas en la memoria episdica en las pruebas. 3. El deterioro de la memoria episdica puede ser : aislado o asociado con otras alteraciones cognitivas en la aparicin de EA o a medida que avanza Funciones de apoyo B. La presencia de atrofia por MTL: La prdida de volumen del hipocampo, corteza entorrinal y la amgdala se evidencia en la RM con: Calificacin cualitativa con evaluacin visual Volumetra cuantitativa de las regiones de inters C. Biomarcadores anormales en LCR: Disminucin de A1-42 y/o aumento total de tau y/o aumento de fosfotau; otros marcadores bien validados por descubrir en el futuro. D. Patrn especfico en la neuroimagen funcional con PET: metabolismo de la glucosa reducida en las regiones parietales bilaterales temporales; Los otros ligandos bien validados, incluyendo aquellos que surjan como PiB o FDDNP.

Funcin cognitiva

Enfermedad neurodegenerativa

Deterioro cognitivo progresivo

Fuente: Dubois y cols,2007.

Causas

Origen multifactorial
Herencia autosmica dominante: APP

1. Gentica

4 genes

PS1 PS2 ApoE

2. Teora inmune
Astrocito

Sistema inmune y clulas de la gla

Citocinas
Protenas del complemento

Clula de la microgla

IL-1, IL-6, TGF- y TNF-

(R&D systems, 2001)

Hiptesis de cascada amiloide 3. Teora amieloide

APP, PS1, PS2 y mutaciones FAD Agregacin A42
Formas solubles de oligmero A APP

APP, mutaciones FAD y trisoma 21

Estrs oxidativo
TAU + ONF Disfuncin y muerte neuronal

Depsitos de A pptidos

Demencia

Fuente: Reitz, 2012; artculo de revisin

Criterios fundamentales patolgicos placas seniles y ovillos neurofibrilares

Edad avanzada
4. Teora de las microangiopatas

Factores de riesgo vascular: - Diabetes - Hipertensin - Hipercolesterolemia

(Hommet y cols., 2011; artculo de revisin)

2. Teora inmune
Astrocito

Sistema inmune y clulas de la gla

Citocinas
Protenas del complemento

Clula de la microgla

IL-1, IL-6, TGF- y TNF-

(R&D systems, 2001)

Objetivos
1. Evaluar en animales con EA el deterioro cognitivo. 2. Evaluar en animales con EA los niveles plasmticos de citocinas. 3. Verificar la relacin entre los objetivos anteriores.

Hiptesis
Ha:
Los animales con deterioro cognitivo y EA presentan citocinas elevadas en plasma que se relacionan con el grado de afectacin cognitiva.

Ho:

Los animales con deterioro cognitivo y EA no presentan citocinas elevadas en plasma que se relacionen con el grado de afectacin cognitiva.

Material y Mtodos
Migracin Axon guidance

Plasticidad sinptica

Estabilidad de los microtbulos

Ratones deficitarios en ApoE (B6.129P2-Apoetm1Unc/Crl) (n=30) Controles (C57BL/6NCrl) (Charles River) (n=30)

Regeneracin Deposicin amieloide

supervivencia

(Prat y cols 2011)

Material y Mtodos
PROCEDIMIENTO

Estabulados cuatro por caja en una cmara asptica. Las cajas se mantuvieron en condiciones de : temperatura (22 a 24 C) y humedad, con una alternancia del ciclo luz-oscuridad, con alimentacin (Panlab, Barcelona, Espaa) y agua esterilizada ad libitum. Comit de Bienestar Animal de la Universidad de Santiago de Compostela. Adems Esfuerzos para minimizar el sufrimiento de los animales y la reduccin del nmero de animales utilizados.

Material y Mtodos
PROCEDIMIENTO

Acondicionamiento al animalario (t=7 dias)

Seguimiento(durante t= 6meses) Test de Morris Tiempo (minutos) Espacio recorrido

(Tota y cols., 2008; Rats and Mazes., 2011)

Material y Mtodos
PROCEDIMIENTO

Sacrificio(t=3; t=6)
Inmunohistoqumica Analisis de placas de amieloide Cuantificacin glia Cuantificacin de citocinas en hipocampo

Repercusiones sobre la salud

Econmica: El conocimiento de las bases de la enfermedad podra contribuir a disminuir los elevados costos de la EA (177.00 millones en Europa en 2008) (Hampel y cols, 2011) Sanitario: Mejorar la calidad de vida y reducir a morbilidad con la utilizacin de frmacos antiinflamatorios de confirmarse nuestra hiptesis. Cientfico: contribuiramos con la divulgacin de los resultados al conocimiento de las bases de la EA

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