Integrantes:

Christian Crdenas Ginet Cruz Nathaly Guamn Evelyn Panama

Los aos 70 y anteriores

En 1972 Friedmann y Roblin escribieron un artculo en Science ref. Friedmann 1972 Gene. Sobre "Terapia gnica para enfermedades genticas humanas". Citan Rogers S. propone reemplazar el ADN defectuoso en quienes padecen defectos genticos.

2002 y anteriores

Nuevo enfoque de la terapia del gen repara errores en ARN mensajero derivado de genes defectuosos. Esta tcnica tiene el potencial para tratar el trastorno de sangre talasemia, fibrosis qustica y algunos tipos de cncer.

2002 y anteriores
Investigadores de la Case Western Reserve University y Copernicus Therapeutics son capaces de crear diminutos liposomas de 25 nanmetros que pueden transportar ADN teraputico a travs de los poros en la membrana nuclear.

2002 y anteriores
En 1992 el Doctor Claudio Bordignon trabajaba en la Universidad de Vita-Salute San Raffaele, Miln, Italia y realiza el primer procedimiento de terapia gnica utilizando clulas madre hematopoyticas como vectores para transportar genes que pretenden corregir enfermedades hereditarias

2003
Se inserta genes en el cerebro utilizando liposomas recubiertos con un polmero llamado polietilenglicol (PEG). La transferencia de genes en el cerebro es un logro significativo porque los vectores virales son demasiado grandes para cruzar la barrera hematoenceflica. Este mtodo tiene el potencial para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

 Investigadores de la Universidad de Pensilvania escuela de medicina informaron sobre VRX496, una inmunoterapia basada en la gentica para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que usa un vector lentiviral para la entrega de un gen antisentido contra la envoltura del VIH.

2006

2006
En la fase de prueba se inscribieron a cinco sujetos con infeccin crnica por VIH que no haban podido responder a por lo menos dos tratamientos antirretrovirales, una sola infusin intravenosa de mioblastos, CD4 linfocitos modificados genticamente con VRX496. Todos los pacientes estaban estables o disminuyeron la carga viral; cuatro de los cinco pacientes estaban estables o aumentaron sus clulas T CD4. Adems, los cinco pacientes estaban estables o tenan una mayor respuesta inmune a antgenos del VIH y otros patgenos.

Qu es la terapia gnica?

Es un mtodo de acercamiento al tratamiento de las enfermedades humanas basado en la transferencia de material gentico a las clulas de un individuo. Habitualmente la finalidad de esta transferencia de material gentico es restablecer una funcin celular que estaba abolida o defectuosa, introducir una nueva funcin o bien interferir con una funcin existente.

Se basa en la combinacin de tres elementos:

Material gentico

Mtodo de transferencia

Tipo celular

VIH
El Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), producido por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), ha adquirido caractersticas de pandemia y es motivo de preocupacin mundial. Ms de veinte millones de personas estn infectadas alrededor del mundo, siendo mujeres y nios las poblaciones cuyas tasas de infeccin estn aumentando con mayor rapidez.

 La infeccin por VIH puede ser considerada una enfermedad gentica adquirida, pues el virus se integra dentro del genoma de la clula infectada, se replica con ella y tiene el potencial de expresarse hasta que la clula muere. El virus se transmite verticalmente de madre a hijos y la persona infectada se convierte en mosaico para los genes del VIH.

 En forma general, la terapia gentica puede definirse como el procedimiento en el cual las clulas hematopoyticas del paciente son introducidas con el gen protector, esperando regenerar la poblacin de las clulas del sistema inmune con clulas protegidas contra la replicacin del VIH.

 Sin embargo, este sistema tiene an importantes limitaciones: la eficiencia de transduccin es relativamente baja y se requiere que la clula a transducir est dividindose. Se esta trabajando intensamente para reducir estas limitaciones, probando diferentes mtodos de transduccin con la ayuda de diferentes citoquinas y ensayando nuevos vectores retrovirales que se integren en el genoma celular sin necesidad de que la clula se est dividiendo.

 El gen teraputico ideal debe ser efectivo, no txico y activo contra diferentes cepas de VIH. Algunos genes que han sido ensayados con xito son: los transdominantes negativos de las protenas virales Tat, Tev, Gag y Env; TAR y RRE, molculas ARN antisentido y ribozimas. Al momento, los resultados son optimistas y cuatro de estas estrategias han sido aprobadas para ensayos clnicos en los Estados Unidos.

 En la infeccin por VIH, la terapia gentica est siendo aplicada para generar linfocitos capaces de inhibir la replicacin del virus. El VIH infecta primordialmente linfocitos CD-4 positivos y monocitos, en consecuencia, un gen teraputico debe ser transducido a estas clulas CD-4 positivas, a monocitos o a clulas hematopoyticas pluripotenciales. Si se consigue conferir la proteccin anti-VIH a las clulas hematopoyticas, las clulas que se diferencien de ella estarn protegidas y as esta proteccin se mantendr de por vida.

Estrategias basadas en ARN

ribozimas Secuencias antisentido seuelos (decoys)

ARN

. ARN anti-sentido
Estas molculas se unen a las secuencias de ARN virales para bloquear la traduccin de los mensajes o promover su degradacin.

Se han acoplado estas molculas anti-sentido con compuestos que inhiben la polimerizacin de cidos nucleicos, obteniendo tambin una disminucin de la replicacin viral por la introduccin de genes dentro del genoma de una clula, con el propsito de modificar su fenotipo de manera que alivie una determinada enfermedad.

 El uso de la terapia gentica para infeccione virales, llamadas tambin "inmunizacin intracelular", se basa en la transferencia de genes (transduccin) para inhibir la replicacin viral dentro de la clula, previniendo la diseminacin del virus.

 El VIH es un virus ARN de una sola hebra que presenta en cada extremo las repeticiones terminales largas, y tres genes estructurales: gag, que codifica un precursor poliproteico, pol, que codifica tres enzimas virales: proteasa, transcriptasa reversa e integrasa; y env, que codifica glicoprotenas de membrana.

VIH. Organizacin y ciclo celular

 El ciclo celular del VIH comienza con la unin de la protena viral gp 120 al receptor CD4 en la membrana de los linfocitos T. Despus de la entrada del virus, la transcriptasa reversa asociada al virus transcribe el ARN genmico viral y produce ADN viral de doble hebra, el cual es transportado hacia el ncleo. La integrasa viral permite la integracin del ADN viral en el genoma de la clula. La expresin de los genes virales es iniciada por el promotor del VIH y es aumentada por factores de transcripcin celular, los cuales estn desafortunadamente tambin asociados a los procesos de activacin de los linfocitos T. As cada vez que los linfocitos T infectados se activan, la transcripcin del virus es tambin activada.

 Los genes reguladores tat y rev son los primeros en ser expresados, y son necesarios para modular la sntesis de ARN mensajero. La protena Tat aumenta la transcripcin del genoma viral en 10,000 veces. La protena REv es esencial para la expresin de protenas estructurales necesarias para las etapas finales de la replicacin viral: el ensamblaje, la maduracin y la salida de las partculas virales.

Ribozimas catalticos.
Los ribozimas son molculas de ARN anti-sentido con actividad enzimtica adicional que escinde secuencias de ARN especficas. Un gen ribozima del tipo "hairpin" (horquilla) fue transducido a clulas T y a clulas hematopoyticas de cordn umbilical. Se encontr resistencia de las clulas T y de los macrfagos derivados de clulas hematopoyticas contra la infeccin de diferentes cepas de VIH.

Seuelos de ARN
Esta estrategia utiliza las secuencias ARN de TAR o RRE para secuestrar las protenas virales Tat o Rev y prevenir sus efectos en transcripcin del VIH. TAR se une fuertemente a Tat y RRE se une a Tev. Una combinacin de TAR y ribozima, en un solo vector, transducidos a clulas Molt3 T y a clulas monocucleares demostr poder inhibir la replicacin del VIH.

Ventajas

Menor probabilidad de inmunogenecidad, mayor facilidad de expresin a altos niveles y no ser especfico para determinada cepa de HIV.

Desventajas

Dificultad de localizacin de ribozima con la secuencia contra la cual est dirigida, la baja estabilidad de las molculas de ARN y la posibilidad de resistencia temprana

 El objetivo de la terapia gentica anti-VIH es producir un sistema inmune con clulas resistentes a la replicacin viral, que a la vez sean funcionales y combatan las infecciones por otros organismos.

A diferencia de las enfermedades gentica, en la cuales la terapia gentica interviene para reemplazar un gen defectuoso, y cuyos principales problemas son la transferencia y la apropiada regulacin del gen, las estrategias de terapia gentica para controlar la infeccin por VIH y otras infecciones enfrentan variables adicionales producidas por la biologa de la interaccin entre el virus y nuestro cuerpo.

 An si la terapia gentica para el VIH no tiene el efecto teraputico esperado, su utilizacin permitir obtener datos que nos permita definir mejor la patognesis de la enfermedad, pues esta estrategia proteger absolutamente contra el efecto citoptico, pero no contra los efectos indirectos del virus. Estos ltimos slo sern disminuidos parcialmente con una reduccin de la carga viral.