Herencia Mendeliana

Caractersticas transmitidas a travs de un gen o pareja de alelos, que se heredan siguiendo las leyes de Mendel

Algunas caractersticas normales determinadas por una pareja de genes (alelos)

Grupo Sanguneo ABO

Lbulo de la oreja (pegado/despegado) Cerumen (seco/hmedo)

Recesivo

Dominante

Algunas caractersticas determinadas por mltiples genes con variable influencia del ambiente (multifactoriales)
Estatura Inteligencia Color de la piel Huellas de la mano

HERENCIA
Autosmica Dominante Autosmica Recesiva Ligada a X (dominante) Ligada a X (recesiva) Ligada a Y (holndrica)

Homocigoto

Heterocigoto

Herencia autosmica dominante

I
1 2

II

III 1 IV
1 2

10

Genealoga

Ambos padres: heterocigotos sanos Recurrencia: 1/4 Diagnstico molecular Diagnstico prenatal

HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA

Hipertelorismo
Herencia Autosmica Dominante

Esclerosis tuberosa

Herencia autosmica dominante

Expresividad variable

Herencia autosmica dominante

I
1 2

II

III 1 IV
1 2

10

Herencia dominante
Transmitida a travs de varias generaciones

Riesgo de recurrencia?

Envejecimiento precoz No demencia Muerte 12 aos Herencia dominante

GEN: LMNA

PROGERIA
1

HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA

CDG-1a
Defecto Congnito de la Glicolizacin

Albinismo Oculo Cutneo

Gen OCA - 16q Gen P - 15q Gen BOCA - 15q Gen TYR - 11q Gen TYRP1 - 9p Gen MATP - 5p
Heterogeneidad gentica

Herencia ligada a X
XX XY

XX ? XY ? ? XY XY XY ?

XY

MUCOPOLISACARIDOSIS IISINDROME DE HUNTER

Defecto en el metabolismo de los glicosaminoglicanos, con acmulo de sustancias no degradadas en todos los tejidos, curso progresivo
Visceromegalia, cardiomiopata, facies tosca Rigidez articular Sordera Retardo Ligada a X

Victor McKusick

http://www.nc bi.nlm.nih.gov/omim/

OMIM: 20369 entradas, 13308 genes con secuencia conocida, otros fenotipos mendelianos, locus, etc
1----- (1000 00- ) Autosom al domin ant loc i or pheno types (entri es creat ed before May 15, 199 4) 2----- (2000 00- ) Autosom al recessi ve loci or pheno ty pes (entri es creat ed before May 15, 199 4) 3----- (3000 00- ) X-linke d loci or phenot ypes 4----- (4000 00- ) Y-linke d loci or phenot ypes 5----- (5000 00- ) Mitoch ond rial loci or phen otyp es 6----- (6000 00- ) Autosom al loci or phen oty pes (entries creat ed after May 15, 19 94)

#100 800 ACHOND ROP LASIA ; A C H

Gene m ap locus 4p16.3

Gen FGFR3
Cambio de G por A en el nucletido 1138 del cADN

G380R
(cambia arginina por glicina en la proteina)

#154500 TREACHER COLLINS SYNDROME Disostosis Mandbulo Facial Gen TCOF1 locus 5q32
Casi siempre mutaciones nuevas

162200 NEUROFIBROMATOSIS, TYPE I; NF1

NEUROFIBROMIN, INCLUDED Gene map locus 17q11.2

+261600 PHENY LKETONUR I A

PHENYLALA NINE HYDROX YLA SE, INCL UDED; PAH, INCL UDED Gene m ap locus 12q24.1

Fenilalanina
PAH

Tirosina

melanina

FENILCETONURIA

Hiperplasia Suprarrenal Congnita MIM ID +201910

Deficiencia de 21OH. Locus 6q21 Autosmica recesiva Es la causa ms frecuente de genitales ambiguos en feto

Cromosoma X

Los varones son hemicigotos para los genes situados en el cromosoma X

#300 322 LESCH-N YHAN SYND ROM E; L NS

HPRT DEFI CIENCY, NEUROL OGI C VARI ANT, INCL UDED Gene m ap locus Xq26-q27.2

S. Lesch- Nyhan

Herencia ligada a X

? N

+309900 MUCOPO LYSA CCHA RIDOS IS TYPE I I

IDURONA TE 2-S ULFA TAS E, INCL UDED; IDS, INCL UDED Gene m ap locus Xq28

HEMOFILIA en las casas reales de Europa Familia de la Reina Victoria

Genealogia: Reina Victoria

Hemofilia A
Mutacin del gen F8, que codifica el factor VIII de coagulacin Locus Xq28. Mutaciones muy variables Relacin con la severidad del fenotipo 10% de portadoras tiene manifestaciones leves Prueba molecular para deteccin de portadoras, prenatal, PGD, asesora gentica

Distrofia muscular de Duchenne-Becker

Distrofinopatas Gen DMD Locus Xp21 Variabilidad fenotpica 1/3 mutaciones nuevas 2/3 heredadas de portadoras sanas

De los dos cromosomas X en cada clula femenina, uno ser parcialmente inactivado por mecanismos epigenticos

XIST

El cromosoma X inactivado por el fenmeno de lyonizacin forma el corpsculo de Barr o cromatina sexual, visible en un porcentaje variable de las clulas femeninas

 La inactivacin es al azar en cada clula. En unas se inactivar el X de origen paterno. En otras, el de origen materno.
La inactivacin no altera la secuencia de ADN, slo impide que se expresen los genes. Se mantiene en las descendientes clonales

Consecuencias de la inactivacin del segundo cromosoma X

La mayora de los genes del cromosoma X tienen expresin monoallica, an en las mujeres. Las mujeres son mosaicos para la expresin de la mayora de los genes del cromosoma X. Influencia en el fenotipo

Inactivacin sesgada de X
Inactivacin preferencial del X paterno o materno en proporciones que difieren significativamente del 50/50 Mutaciones de XIST o de otros genes Translocacin X/autosoma Influye en la expresin del fenotipo patolgico en caso de herencia de enfermedades ligadas a X.

Sindrome de Rett
Ligado a X dominante

Slo en mujeres
Regresin a los 18 meses Cuadro neurolgico degenerativo Mutacin del gen MeCP2
(regulador de otros genes en el SNC) Raras portadoras sanas Ocasional: Varones afectados con cuadros severos atpicos

Herencia Holndrica
Ligada a Y

425500 HAIRY EARS

Gene map locus Yq

Homocigoto Heterocigoto Portador sano Hemicigoto Mutacin nueva (de novo) Locus, loci Alelo

Riesgo (probabilidad) de ocurrencia Riesgo (probabilidad) de recurrencia Diagnstico molecular

POR QUE ALGUNOS FENOTIPOS SON DOMINANTES Y OTROS SON RECESIVOS

Dominancia y recesividad
Trmino relativo
SEMIDOMINANCIA
Anemia de clulas falciformes (sickle)

CODOMINANCIA
Grupos A/B/O

Mecanismo de accin del producto

Anemia de clulas falciformes AR ?

Mutacin en el codn 6 del gen de la beta globina Normal: CTC -> cido glutmico (HbA) Mutacin: CAC -> valina (HbS)

SEMIDOMINANCIA
Expresin parcial en el heterocigoto Ej: Anemia de clulas falciformes Homocigoto: anemia severa, hemlisis, isquemia y dolor, muerte precoz
Heterocigoto: hemlisis por stress, hipoxia, fenotipo bioqumico (presencia de HbS)

S. De OpitzBBB

Hipertelorismo, hipospadias, defecto de linea media

Ligado a X, expresin parcial en las mujeres

Mecanismo de accin del producto gnico

DOMINANTE Protena estructural anmala Ganancia de funcin (txicidad, interferencia) Insuficiencia haploide RECESIVO Deficiencia (cuantitativa) del producto normal La protena anmala NO interfiere con el producto normal

Herencia dominante

Protena estructural anmala

S. DE MARFAN Gen: Fibrilina
Aracnodactilia Anom. esquelticas Vlvulas cardiacas Aorta Luxacin cristalino

ACONDROPLASIA
FGFR3: Modulacin del crecimiento seo Regulacin negativa (frena) Mutacin: activa el gen Ganancia de funcin (Ratones knock-out: huesos largos)

Ganancia de funcin
COREA DE HUNTINGTON
HD

cag-cag-cag-cag

Inicio: 2->90 aos. Promedio: 40 Herencia autosmica dominante Gen HD en 4p : Huntingtina Expansin del triplete CAG Nmero de copias normal: 10-35 Nmero de copias en HD: 40-120

COREA DE HUNTINGTON
Mutacin: Protena anmala
Efecto txico Acumulable

Insuficiencia haploide
Neurofibromatosis 1
AD 1/3000 Gen NF-1 (350 kb) Fibromina Cromosoma 17q Manchas y tumores benignos Riesgo de malignizacin

Neurofibromatosis 1
(Enfermedad de Von Recklinghouse)
Producto normal del gen: neurofibromina Regula indirectamente un gen productor de tumores (ras) Mutacin heterocigota: menos cantidad de fibromina: Tumores benignos
(Mutacin somtica homocigota: Tumores malignos)

Fenotipos patolgicos recesivos

El producto del gen normal generalmente es una enzima u otra protena no estructural La mutacin heterocigota : menor cantidad de dicho polipptido, +/- una protena anmala que no interfiere con la funcin del producto normal; no hay sntomas La mutacin homocigota: Ausencia del polipptido funcional

FENILCETONURIA
(PKU)

Fenilalanina
PAH

Tirosina melanina

CDG-1a

Deficiencia de ADA
50% de familias con SCID no ligado a X

ADA

Cromosoma 20

TERAPIA GENICA EN INMUNODEFICIENCIA CONGENITA

El bebe enfermo no produce anticuerpos. Muerte precoz infecciones por

Introduccin de clulas madre con informacin gentica correcta en mdula sea cura definitivamente la enfermedad.
BMJ- Julio 6, 2002

MPS II- Herencia ligada a X

XX XY

XX ? XY ? ? XY XY XY ?

XY

Consecuencias de la inactivacin del segundo cromosoma X

La mayora de los genes del cromosoma X tienen expresin monoallica, an en las mujeres. Las mujeres son mosaicos para la expresin de la mayora de los genes del cromosoma X. Influencia en el fenotipo

Inactivacin sesgada de X
Inactivacin preferencial del X paterno o materno en proporciones que difieren significativamente del 50/50 Mutaciones de XIST o de otros genes Translocacin X/autosoma Influye en la expresin del fenotipo patolgico en caso de herencia de enfermedades ligadas a X.

Sindrome de Rett
Slo en mujeres Desarrollo inicial normal

Regresin a los 18 meses

Movimientos estereotipados No uso de las manos Bruxismo, Ataxia Cuadros atpicos

Mutacin del gen MeCP2

(regulador de otros genes en el SNC)

 DOMINANCIA Y RECESIVIDAD SON TERMINOS RELATIVOS.

Semidominancia Codominancia Insuficiencia haploide Ganancia de funcin

Factores que influyen en los fenotipos mendelianos

EXPRESIVIDAD PENETRANCIA PLEIOTROPISMO EPISTASIS MOSAICISMO GONADAL MECANISMOS EPIGENETICOS CAMBIOS EN LA INACTIVACION DEL X HETEROGENEIDAD GENETICA ALELISMO

EXPRESIVIDAD
Severidad o intensidad con que se manifiesta un fenotipo Depende de muchos factores: influencia de otros genes, factores epigenticos, factores ambientales, etc

Expresividad variable
ESCLEROSIS TUBEROSA Genes TS1 y TS2 Lesiones drmicas Lesiones en SNC Convulsiones Retardo mental

Expresividad variable
Neurofibromatosis 1
Manchas caf con leche Tumores benignos Malignizacin Alteraciones esquelticas Compresin de nervios

Sindrome de Holt- Oram (cardio digital)- AD

Mutacin del gen TBX5.

Defectos variables de extremidades superiores, especialmente radiales. Defectos cardiacos congnitos

Expresividad variable
A veces depende del tipo de mutacin, ej. En fibrosis qustica (FQ) gen CFTR en 7q21.
Ms de 700 mutaciones conocidas Manifestaciones pulmonares, pancreticas, digestivas, hepticas y otras

Variacin del fenotipo segn la mutacin en CFTR

PHE508DEL: Delta-F508 la ms comn ASP110HIS: fenotipo leve ARG117HIS: Ausencia del conducto deferente, azoospermia, infertilidad masculina FRECUENTES HETEROCIGOTOS COMPUESTOS

Expresividad variable
Intervienen otros genes, modificadores, reguladores
Herencia triallica en algunos fenotipos

Factores epigenticos

Alteraciones epigenticas
Cambios en la expresin de los genes sin modificacin de la secuencia del ADN

Metilacin de la citosina Modificacin de la cromatina (histonas):

Acetilacin Fosforilacin Metilacin

Sindrome de BeckwittWiedeman
Talla grande, onfalocele, macroglosia, tendencia a tumores
Diferentes alteraciones genticas y epigenticas en 11p15 9 veces ms frecuente en productos de fertilizacin asistida (AJHG-Abril 2004 y Set. 2004) Discrepancia en gemelos monocigotos

PENETRANCIA
Presencia del fenotipo en relacin al genotipo Penetrancia completa/ incompleta En las enfermedades dominantes la presencia del gen mutado sin que haya manifestaciones fenotpicas se llama FALTA DE PENETRANCIA
La frecuencia de coincidencia de genotipo/fenotipo se expresa en porcentaje

Falta de penetrancia

Distona de torsin.
Locus: DYT1 9q34

Algunos fenotipos con penetrancia reducida y expresividad variable

126900- Contractura de Dupuytren

113650 Sindrome Branquio-oto-renal (BOR), sordera, fistulas braquiales, malformacion renal

607060 Parkinson 8

PLEIOTROPIASindrome de Townes-Brocks AD Penetrancia completa Expresividad Variable

S. Townes- Brocks
Ano imperforado Orejas anmalas Pulgar bfido o hipoplsico
Malformacin cardiaca Defecto renal Dedos de pie superpuestos
SALL1

16q12.1

EPISTASIS
Fenotipo Bombay
O AB

Falta del antgeno precursor H impide que se forme el antgeno B

Fenotipo Bombay
La sustancia precursora H es una glicoprotena que genA ser modificada por el producto del gen (enzima) enzimaA para transformarse en antgeno A o B segn el alelo presente. Antgeno H Fenotipo hh no tiene H y eso impide que se exprese el Antgeno A alelo ABO

Fenotipo Bombay
H es codificado por el gen FUT1 Locus en cromosoma 19q Mutacin homocigota Genotipo hh

Influencia de la epistasis en la expresin del fenotipo

Albinismo culo-cutneo Mutacin en el gen de la tirosinasa (TYR) en 11q impide que se forme melanina y que se expresen los genes relacionados con pigmentacin de piel, pelo y ojos

Mosaicismo gonadal

Padres sanos tienen ms de un hijo afectado con un fenotipo DOMINANTE

Factores que influyen en los fenotipos mendelianos

EXPRESIVIDAD PENETRANCIA PLEIOTROPISMO EPISTASIS MOSAICISMO GONADAL MECANISMOS EPIGENETICOS CAMBIOS EN LA INACTIVACION DEL X HETEROGENEIDAD GENETICA ALELISMO