Lactoferrina y

prevención del
cáncer
Alumna: Erica Pitaro
Hoffman
 Lactoferrina
(LF):
• Glicoproteína multifuncional que
presenta la capacidad de unir
hierro.
• Compuesto de la familia
transferrina.
• Encontrada predominantemente
en los productos de las glándulas
exocrinas localizadas en las
entradas de los sistemas
digestivos, respiratorios, y
reproductivos, teniendo un papel
en la defensa no específica contra
• Varios papeles fisiológicos han sido
atribuidos a LF:
– Regula la homeostasis del hierro
– Recibe la defensa contra la infección
y la inflamación.
– Regula el crecimiento celular y la
protección contra el desarrollo de
cáncer y la metástasis.
– Transporta metales.
– Actúa como proteína de defensa no
específica
– Componente abundante de los
neutrófilos y puede ser liberada al
 Introducción:
• Varios compuestos provenientes de los alimentos
que comemos están entre los agentes
quimiopreventivos más prometedores que están
siendo evaluados.
• “Quimioprevención” :
– Utilización de sustancias químicas con el objetivo de
prevenir, interrumpir, o invertir el proceso cancerígeno.
• La carcinogénesis es un proceso gradual, que por lo
general lleva años en los individuos, hay una gran
oportunidad de intervenir y prevenir el desarrollo
de cáncer.
• Se espera que el uso de los agentes
quimiopreventivos esté extendido por toda la
población en general.
• Por lo tanto, ellos tienen que ser:
– No tóxicos
Lactoferrina:
• Forma parte de una proteína de la leche
que podría prevenir el cáncer.
• Es conocida por su acción inhibitoria sobre
la proliferación de las células, además de
su poder antiinflamatorio y capacidad
antioxidante.
• En estudios in vivo e in Vitro han sido
descritos sus poderes anticancerígenos.
• Sin embargo, no se sabe si su
administración provoca absorción
intestinal, y si esto ejerce su efecto
protector en el sitio donde se espera,
sobre todo en el caso de enfermedades
• Muchos componentes de alimentos
biológicamente activos como proteínas, péptidos,
lípidos, y otras sustancias, sobreviven los procesos
digestivos y pueden entrar en la circulación. Así,
es posible que al absorberse péptidos intactos
puedan ejercer actividades biológicas durante la
salud y la enfermedad.
• Lactoferricina (LFCIN) es un fragmento de péptido
producido por la hidrólisis ácida de LF. Aunque
LFCIN ha atraído un interés considerable debido a
su actividad antimicrobiana, pruebas recientes
indican que LFCIN administrado oralmente o
subcutáneamente, posee una potente actividad in
vivo contra células del cáncer, inhibiendo la
metástasis, angiogenesis, y el crecimiento de
tumor.
• Los mecanismos por los cuales LFCIN ejerce su
acción son todavía desconocidos.
 Presencia de Lactoferrina y
estructura
• Los miembros de la familia transferrina son:
– LF
– Suero transferrina
– Ovotransferrina.
• Estas proteínas son glicoproteínas que tienen un 50-
70 % de identidad de la secuencia. Entre LF y suero
transferrina la identidad de secuencia está alrededor
del 60 % y entre LF diferentes especies está alrededor
del 70 %, por ejemplo LF bovina (bLF) comparte un
69% de amino-ácido identidad con LF humana (hLF).
• Diversos estudios muestran que no existe diferencia
entre la actividad antibacteriana de la lactoferrina
humana (hLF) y la lactoferrina bovina (bLF). Es por ello
que la principal fuente comercial de LF es la leche
bovina.
• La tabla muestra una
selección de las
cantidades de LF en
varios fluidos
biológicos:
• Es en la leche y particularmente en su calostro,
donde se encuentra en mayor concentración (7
g/L en calostro humano). La lactoferrina se
encuentra también en los neutrófilos y en
pequeñas cantidades en el plasma sanguíneo (0.2
μg/L).

• Se piensa que la LF plasmática tiene dos

orígenes, el primero es la liberación por parte de
los neutrófilos, en respuesta al ataque
microbiano. Por otro lado, la LF que ha cumplido
su vida media, es transportada a través de la
sangre hacia el hígado, donde es reconocida por
receptores específicos que la retiran de la
circulación.
• La molécula de LF está integrada por una
cadena polipeptídica simple, plegada en
dos lóbulos globulares simétricos (lóbulos
N y C) conectados por una región
bisagra.
• Cada lóbulo es capaz de unir un átomo
de Fe+2 o Fe+3, aunque también puede
unirse a iones Cu+2, Zn+2 y Mn+.
 Expresión génica y
regulación

• LF se encuentra en la superficie
de la mucosa.
• LF es un estrógeno inducible en
el tejido uterino.
• Se corrobora la presencia de LF
en la extensión reproductiva
humana ya que ha sido
localizada en la próstata y la
vesícula seminal de machos y es
una proteína principal del
• Hay pocos estudios sobre la
regulación de la expresión génica de
LF mediada por hormonas.
• Múltiples caminos y diversas
proteínas reguladoras regulan la
expresión génica de LF en una
manera positiva o en negativa.
• Aunque el mecanismo de regulación
sea todavía desconocido, los factores
implicados en la expresión génica de
LF podrían proporcionar pistas en
cuanto a donde es necesaria LF y
 Lactoferrina:
metabolismo y
receptores
• En adultos humanos y animales,
parte de la lactoferrina administrada
oralmente se degrada en péptidos
bioactivos, debido a la acción de la
pepsina. Adicionalmente, la
absorción intestinal de LF que
permanece intacta es muy pequeña.
• Se cree en estos casos, que el
mecanismo de protección de la LF
sea el de activar al sistema inmune.
• La lactoferrina es capaz de influir en
la respuesta inmune sistémica de
diferentes maneras a través de:
• Regulación de la actividad de los
macrófagos y proliferación de
linfocitos, mediante mecanismos aún
no elucidados.
• Su acción más importante se relaciona
con los neutrófilos polimorfonucleares;
estas células, además de actuar como
fagocitos, son capaces de descargar
gránulos de lactoferrina en el plasma
sanguíneo, poniéndolas en contacto
con los microorganismos invasores
• Los gránulos de los neutrófilos de LF
pueden ser secretados en los tejidos
circundantes o en la sangre, o
pueden fundirse con fagosomas.
• Los niveles de LF en el plasma
generalmente aumentan en la
sobrecarga de hierro, la inflamación,
enfermedades infecciosas, y durante
el desarrollo de tumor, demostrando
ser un estimulador multifactor en el
mecanismo para la liberación de
neutrófilos de LF.
• Retiro de la circulación de LF:
– LF puede ser quitada de la circulación,
así como de los espacios intersticiales,
mediado por un receptor en células
fagocitarias como macrófagos,
monocitos, y otras células R (del sistema
reticuloendotelial), con la transferencia
subsecuente del hierro a ferritina.
– Sin embargo, hay un modelo alternativo
que dice que las células de LF son
limpiadas de la circulación por células
del hígado y bazo.
– Todavía no se estableció si LF, como
transferrina, es reciclada.
• La superficie de la molécula LF tiene
varias regiones con altas
concentraciones de carga positiva,
este es uno de los rasgos que
distingue LF de otra transferrina.
• Otras transferrinas no comparten la
actividad bactericida, porque ellas
carecen de los rasgos superficiales
necesarios. Otra concentración
principal de carga positiva está en la
región de interlóbulo, asociada con la
hélice que une los dos lóbulos
 Lactoferrina:
funciones
Rol fisiológico Mecanismo

Absorción del hierro Incremento de la solubilidad y de la respuesta mediada por receptores.

Antioxidante Limpiador de hierro

LF tiene la habilidad de mejorar las membranas de las células,
esta habilidad previene de la peroxidación lipídica mediada por hierro.

Antimicrobiano LF tiene una poderosa capacidad de unir hierro y muestra una fuerte
interacción con otras moléculas de la superficie de la célula.

Antiviral Previene del ataque de virus, inhibe la replicación de los mismos

Bloquea la interacción célula-virus

Anti-inflamatorio LF modula la migración, maduración y función de las células inmunes

Inmuno modulación a nivel molecular y a nivel celular.
Actúa sobre capa de LPS y estimulación de células NK.
Reduce las citoquinas proinflamatorias.

Anti cancer Regula la actividad de células NK (Natural Killer).

Modula la expresión de las proteínas G1
Inhibe el mediador de angiogenesis VEGF(165).
• LF además:
– Colabora a elevar el número y aumentar
la actividad de linfocitos T, B (además
de asegurar su maduración) y células
NK
– Estimula la liberación de citoquinas
– Aumenta la actividad fagocitaria y
citotoxicidad de monocitos/macrófagos
– Eleva la expresión de varios tipos de
receptores celulares.
• La habilidad de LF de adherirse a la
superficie de la célula podría
aumentar la alterada respuesta
inmune.
Lactoferrina y el Metabolismo de hierro

• No hay pruebas específicas de que LF

juegue un papel como una molécula de
transporte de hierro o esté implicada en el
metabolismo de hierro. Sin embargo, es
consensual que LF influye en la
disponibilidad de hierro.
• El hierro es un elemento necesario para
muchas funciones metabólicas de las
células incluyendo la proliferación de la
misma.
• Células y organismos:
– Desarrollaron mecanismos implicados en la respuesta y
almacenaje de hierro para facilitar la utilización de este
elemento en procesos metabólicos y en la proliferación
de célula y al mismo tiempo mantener las
concentraciones de hierro libres a mínimo.
– En procesos fisiológicos normales, la respuesta de
hierro, el almacenaje, y la utilización son regulados con
cuidado.
• El daño celular que proviene de radicales libres,
generados por el hierro disponible, es mantenido
en un nivel bajo por las defensas celulares y
sistemas de reparación de ADN.
• Aunque son aceptados la suplementación de
hierro y el enriquecimiento con hierro de
productos alimenticios, existen preocupaciones
persistentes sobre efectos potenciales colaterales
ya que:
– El hierro realza la carcinogénesis mamario y de colon en
roedores.
– Las cantidades elevadas de hierro en el cuerpo
aumentan el riesgo de varios tipos de cáncer porque la
proliferación del tumor requiere hierro, y por lo tanto en
Lactoferrina y cáncer humano

• Las propiedades de ligar hierro de LF

pueden contribuir a sus capacidad de
ser “antitumor”, el hierro libre se
puede interpretar como un promotor
mutagénico por inducir daño
oxidativo en la estructura del ácido
nucleico.
• Se piensa que LF puede unirse al
hierro en los tejidos, reduciendo el
riesgo de oxidación. Además, las
hormonas estrogénicas parecen
regular la respuesta de hierro y su
utilización en procesos es
proliferativo.
• Se necesitan investigaciones mas
detalladas acerca de la regulación del
metabolismo de hierro mediado por
estrógenos.
• Los tumores así pueden surgir en células,
que son dañadas por tales procesos y que
al mismo tiempo son estimuladas para
proliferar por la hormona en mecanismos
mediados por receptor.
• La contribución posible de hierro a
lesiones genéticas y a la proliferación de
célula indica que este elemento juega un
papel crucial en el desarrollo de
neoplasmas dependientes del estrógeno
como cánceres mamarios o uterinos.
• Tal desarrollo de tumor hormono-
responsable puede ser prevenido por la
quelación del hierro.
• Otra posibilidad es la restricción de
entrada en la dieta de hierro y
suplementos dietéticos con hierro, o la
suplementación de dieta con LF, como la
parte de una estrategia de reducir el
desarrollo de tumor.
• Según diversos estudios la administración
oral de LF aparece ser de interés potencial
como una modalidad de tratamiento anti-
angiogenesis.
LF además:
• Colabora a elevar el número y
aumentar la actividad de linfocitos T,
B (además de asegurar su
maduración) y células NK.
• Estimula la liberación de citoquinas.
• Aumenta la actividad fagocitaria y
citotoxicidad de
monocitos/macrófagos
• Eleva la expresión de varios tipos de
receptores celulares.
 Lactoferrina como
agente
quimiopreventivo
• El empleo de agentes quimiopreventivos,
debería seguir indicaciones apropiadas
basadas en la información confiable en
cuanto a una beneficiosa promoción
preventiva teniendo en cuenta los efectos
adversos o tóxicos.
• Una continuación cuidadosa de pacientes
o poblaciones durante y después de la
administración de agentes
quimiopreventivos es necesaria para la
evaluación eficaz.
• Para el empleo masivo, los agentes
requieren una aprobación segura basada
• El empleo natural de este tipo de
compuestos son ventajosos porque la
mayor parte de ellos son ingeridos
rutinariamente como componentes de
alimentos tales como la fibra, los ácidos
grasos insaturados, carotenoides,
flavonoides, compuestos fenólicos, sobre
todo polifenoles, y ahora bLF.-bLF como un
ingrediente de alimentos, porque hay una
historia larga dietética de su empleo.
• El efecto protector de LF contra
carcinogénesis químicamente inducido, el
crecimiento de tumor, y/o la metástasis ha
sido demostrado en un número creciente
de experimentos en animales, dirigido a
órganos específicos, como el esófago, la
lengua, el pulmón, el hígado, el colon, y la
• A pesar de pruebas que se realizaron
acerca de LF poco se conoce acerca de:
 Su actividad de anticáncer contra tumores
establecidos.
 Su capacidad de resistir a una quimioterapia.
 Los mecanismos inmunes por los cuales es
mediada su actividad de antitumor.
• LF también fue encontrado para estimular
la producción y la activación de varias
células inmunes, incluyendo linfocitos y
células NK, además del aumento de la
sensibilidad de célula objetivo frente a la
lisis de NK.
 La producción de
lactoferrina y sus
derivados:
• Es muy difícil lograr una producción
industrial de LF.
• Hay muchos problemas implicados en la
fabricación de LF de alta pureza,
incluyendo:
– La necesidad de la fabricación en serie.
– La reutilización de los materiales de leche
residuales después del aislamiento de LF.
– Un proceso relativamente simple de la
fabricación.
– Altos niveles de estabilidad y saneamiento del
equipo de planta.
• Hoy día, LF de alta pureza es fácil de
conseguir utilizando cromatografía y
microfiltración, entre otras técnicas.
• LF existe como una proteína
catiónica en la leche y el suero,
fácilmente es adsorbida a una resina
y luego es diluida usando soluciones
salinas. La dilución cruda de LF es
entonces desalada y concentrada
usando ultrafiltración y membranas
de diálisis, luego es sometida a
pasteurización.
• Mientras se realizan esfuerzos para
desarrollar la fabricación de la
método práctico para la
pasteurización de LF, Abe et. Al
encontraron que LF es estable al
tratamiento térmico en condiciones
ácidas, mientras el tratamiento
térmico en un pH neutro causa
desnaturalización de la proteína.
• La suplementación de LF es utilizada
y comercializada en:
– Fórmulas infantiles
– Leche
– Leche desnatada
– Yogur
– Chicles
– Suplementos alimenticios
 Conclusiones
:
• Existen evidencias de que la dieta es un
factor exógeno clave que afecta la
incidencia de muchas enfermedades
crónicas.
• Existen varios compuestos que comemos
están entre los agentes quimiopreventivos
más prometedores que están siendo
evaluados.
• El empleo natural de compuestos, como
por ejemplo LF, es ventajoso porque la
mayor parte de ellos son ingeridos
rutinariamente como componentes de
alimentos y por lo tanto ellos son seguros.
• Gran cantidad de aspectos
interesantes de LF, a saber su papel
sobre la homeostasis del hierro y la
defensa de contra infecciones,
inflamaciones y cáncer, ha conducido
a una amplia gama de usos
potenciales en el campo médico.
• El efecto protector de LF contra
carcinogénesis químicamente
inducido, el crecimiento de tumor,
y/o la metástasis ha sido demostrado
en un gran número de estudios en
animales, sugiriendo así su potencial
gran empleo terapéutico en la
• Sin embargo, muchos datos disponibles
han sido sacados de estudios donde
fueron usadas altas dosis de LF no
homólogo de pureza desconocida y a las
cuales los tejidos en nuestros cuerpos
nunca podrían ser expuestos, por lo tanto
todas las extrapolaciones requieren una
interpretación cuidadosa de los resultados.
• A pesar de las pruebas de que LF posee
actividad quimiopreventiva, su actividad
de anticáncer contra tumores
establecidos, capacidad a la potencial
quimioterapia, y los mecanismos inmunes
por los que su actividad de antitumor es
mediada, todavía son en gran parte
desconocidos.
MUCHAS GRACIAS!!!