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Neue Therapieanstze der

diabetischen Retinopathie
Randomisierte, kontrollierte Studien bei
diabetischer Retinopathie

Diabetic Retinopathy Study (DRS) 1971-78
Photokoagulation vermindert Risiko schweren Sehverlustes

Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) 1980-89
Fokale Photokoagulation verbessert Prognose der diabetischen
Makulopathie

Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study (DRVS) 1976-83
frhe Vitrektomie (<1 J.) bei GK-Hmorrhagie / schwerer PDR
verbessert Visusprognose
Diabetischer Fundus
normaler Fundus
Nicht-proliferative diabetische Retinopathie &
Makulopathie
Fluoreszenzangiographie
Randomisierte, kontrollierte Studien bei
diabetischer Retinopathie

Diabetic Retinopathy Study (DRS) 1971-78
Photokoagulation vermindert Risiko schweren Sehverlustes

Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) 1980-89
Fokale Photokoagulation verbessert Prognose der diabetischen
Makulopathie

Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study (DRVS) 1976-83
frhe Vitrektomie (<1 J.) bei GK-Hmorrhagie / schwerer PDR
verbessert Visusprognose
Biotech/Life Sciences Portal Baden-Wrttemberg
Proteinkinase C|-Inhibition bei diabetischer
Retinopathie
Problematik der diabetischen Retinopathie
hufigste Erblindungsursache im Erwerbsfhigenalter (14/100.000)

3. hufigste Ursache schwerer Sehbehinderung

gesellschaftliche Kosten fr Erblindung in den USA: <65 J. ~ 13000 US$
>65 J. ~ 800 US$*

soziale Bedeutung: hhere Scheidungsrate, Arbeitslosigkeit
* Chiang YP, et al. Millbank Quarterly 1990; 70:319-40
Prvalenz des Diabetes mellitus
0
1
2
3
4
5
6
7
8
15
370
180
Jahr 2030
http://www.who.int/ncd/dia/databases4.htm
http://www.worldrover.com/vital/
Diabetiker in Millionen
Raten jhrlicher Augenuntersuchungen bei Diabetikern
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Roper Starch Survey Report 2000
Stadien der diabetischen Retinopathie
Makulopathie
keine Retinopathie NPDR PDR
mild mig schwer
Klinik

Patho-
physio-
logie

biochem. Strung, Perizyten Gefpermeabilitt Ischmie
-verlust, Leukozytenadhsion -abnormalitten Neovaskularisation
Basalmembranverdickung
verminderte Perfusion


NPDR = nicht proliferative diabetische Retinopathie
PDR = proliferative diabetische Retinopathie
4-2-1 Regel
Schweregrad
Panphotokoagulation bei schwerer NPDR / PDR
90%ige Risikoreduktion des Sehverlustes
nicht-invasiv, ambulante Behandlung
Nebenwirkungen:
Makuladem
gestrtes Farb-, Dmmerungssehen
Gesichtsfeldeinschrnkung
verminderte Akkommodation
atrophic creep
Panphotokoagulation bei schwerer NPDR / PDR
Komplikationen der Photokoagulation
Koagulationsherde in der Linse Ruptur der Bruch`Membran/Aderhaut
Koagulation einer Netzhautblutung
Koagulation der Makula
fokale/grid- Photokoagulation bei
diabetischer Makulopathie
Resorption harter Exsudate
nach fokaler Photokoagulation
fokal-dematse
diabetische Makulopathie
50%ige Risikoreduktion des schweren Sehverlustes
Pars plana-Vitrektomie bei Glaskrperhmorrhagie/
fortgeschrittener PDR
Blutzucker:
Nchtern-BZ 80-120mg/dL
HbA
1c
<7%
RR: systolisch <130mmHg
diastolisch <80mmHg
Dyslipidmie:
LDL-Cholesterin <115 mg/dl
Thrombozytenaggreationshemmer
Medikametse Prvention der diabetischen Retinopathie
Aktivierung zellulrer Signalbertragungswege
Pathomechanismen diabetischer Komplikationen
Chronische Hyperglykmie
Polyol-Weg
Bildung von advanced glycation
end products (AGE)
Oxidativer Stress
Proteinkinase C-
Aktivierung
Bildung reaktiver Metabolite / Stoffwechseldysbalance
(O
2
-
, AGE, NADH, NADPH,...)
vernderte Genexpression gestrte Proteinfunktion
mod. nach Sheets MJ, et al. JAMA 2002; 288:2579-88
Inhibitoren von
Wachstumsfaktoren
/ Endostatin, Angiostatin
Zellschaden / Dysfunktion
gestrte Hmodynamik / Permeabilit
Gefverschluss, Angiogenese
Aldose-
Reduktase
Inhibitoren
Antioxidanzien
Proteinkinase C-
Inhibitoren
Inhibitoren von
Integrinen/Metallo-
Proteinasen
Kortikosteroide
Aminoguanidin
Polyol-Weg
Glukose Sorbit Fruktose
NADPH NADP

NAD

NADH
Aldosereduktase (AR) Sorbitdehydrogenase
Advanced glycation end products (AGE)
Stitt AW. Exp Mol Pathol 2003; 75:95108
Oxidativer Stress durch reaktive Sauerstoffspezies
(Reactive Oxygen Species)

Hammes HP. Journal of Diabetes and Its Complications 2003; 17:1619
ROS
Aktivierung zellulrer Signalbertragungswege
Pathomechanismen diabetischer Komplikationen
Chronische Hyperglykmie
Polyol-Weg
Bildung von advanced glycation
end products (AGE)
Oxidativer Stress
Proteinkinase C-
Aktivierung
Bildung reaktiver Metabolite / Stoffwechseldysbalance
(O
2
-
, AGE, NADH, NADPH,...)
vernderte Genexpression gestrte Proteinfunktion
mod. nach Sheets MJ, et al. JAMA 2002; 288:2579-88
Inhibitoren von
Wachstumsfaktoren
/ Endostatin, Angiostatin
Zellschaden / Dysfunktion
gestrte Hmodynamik / Permeabilit
Gefverschluss, Angiogenese
Aldose-
Reduktase
Inhibitoren
Antioxidanzien
Proteinkinase C-
Inhibitoren
Inhibitoren von
Integrinen/Metallo-
Proteinasen
Kortikosteroide
Aminoguanidin
Effekte der PKC|-Aktivierung
Steigerung von:
Basalmembran- / Extrazellulrmatrix-Synthese
Leukozytenadhsion
Zytokinproduktion (VEGF, TGF|, CTGF, ET-1, ICAM)
Gefkontraktilitt, -permeabilitt,
Angiogenese
PIP
2
= Phosphatidylinositbiphosphat
IP
3
= Inosittriphosphat
DAG = Diacylglycerin

PIP
2
DAG
IP
3

Substratphosporylierung
(z.B. Transkriptionsfaktoren)
o-Glycerolphosphat
Phophatidsure
Phospholipase C
Proteinkinase C
Hormonrezeptor
G-Protein
Hyperglykmie
Rezeptor-Tyrosinkinase
Aktivierung der Proteinkinase C
Zellmembran
Cytosol
Endoplasmatisches Retikulum
Ca
2+
NH COOH
konventionelle PKC
(o, |I, |II,)
NH COOH
neue PKC
(o, c, q, u)
atypische PKC
(,, i, )
NH COOH
regulatorische Domne katalytische Domne
V1 V2 V3 V4 C1 C2 C3 C4 V4
ATP-
bindend
Substrat-
bindend
Ca
2+
-
bindend
C2-
hnlich
ATP-
bindend
Substrat-
bindend
ATP-
bindend
Substrat-
bindend
C2-
hnlich
Way KJ, et l. TIPS 2000; 21:181-87
PKC-
Aktivatoren
PKC-
Inhibitoren
Proteinkinase C Isoformen
PKC| im Mausmodell 0
2
-induzierter,
ischmischer Retinopathie
Kontrolle
Kontrolle
PKC|II-
berexpression
PKC|-
Nullmutation
Suzuma K, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:7216
retinale Neo-
vaskularisationen
PKC-Inhibitor: Ruboxystaurin-Mesylate (RBX, LY333531)
Staurosporin Ruboxystaurin
Kinase IC
50
* (nM)

Ruboxystaurin

Staurosporin

PKCo 360 45

PKC|1 4,7 23

PKC|2 5,9 19

PKC 300 110

PKCo 250 28

PKCc 600 18

PKC, >10
5
1,5 x 10
3


PKCq 52 5

Zyklische AMP Kinase >10
5
100

Ca
2+
-calmodulin Kinase 8 x 10
3


4

Casein Kinase >10
5
1,4 x 10
4


Src Tyrosin Kinase >10
5
1

Isoenzym-Selektivitt
Jirousek MR, et al. J Med Chem 1996; 39:2664-71
* Inhibitorische Konzentration 50% Enzymaktivitt
Zunahme der retinalen Perfusion nach RBX-Gabe im
diabetischen Rattenmodell
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
Kontrolle 10mg/Kg/d
RBX
nicht-diabetische Ratte
STZ-diabetische Ratte
retinale Perfusionszeit (Sek.)
Ishii H, et al. Science 1996; 272:728-31
Inhibiton retinaler Neovaskularisation durch RBX
nach Zentralvenenthrombose im Schweinemodell
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
Placebo
RBX 1mg/kg/d
Neovaskularisations-
Score
Danis RP, et al. IOVS 1998; 39:171-79
Wachstumsfaktoren bei ischmischer Retinopathie
VEGF, FGF, PDGF, IGF-I,
TNFo , HGF, GH, ...
NVI = Irisneovaskularisationen
NVE = retinale Neovaskularisationen
NVD = Neovaskularisationen der Papille
VEGF in Kammerwasser & Glaskrper bei ischmischer
Retinopathie beim Menschen
NVI = Irisneovaskularisationen
Aiello LP, et al. N Eng J Med 1994; 331:1480-87
Zunahme der Gefpermeabilitt nach intravitrealer
VEGF-Injektion im Rattenmodell
0
5
10
15
20
Kontrolle VEGF-Injektion
Fluoresceinleckage
arb. units
Aiello LP, et al. Diabetes 1997; 46:1473-80
Inhibition retinaler Neovaskularisation durch
VEGF-Antikrper im Mausmodell 0
2
-induzierter,
ischmischer Retinopathie
Kontrolle
VEGF Inhibitor
Aiello LP, et al. Proc Natl Acad Sci 1995; 92:10457-61
retinale Neovaskularisationen
PIP
2
= Phosphatidylinositbiphosphat
IP
3
= Inosittriphosphat
DAG = Diacylglycerin

PIP
2
DAG
IP
3

Substratphosporylierung
(z.B. Transkriptionsfaktoren)
Phospholipase C
Proteinkinase C|
Rezeptor-Tyrosinkinase
Zellmembran
cytosol
VEGF
Endoplasmatisches Retikulum
Ca
2
mod. n. Xia P, et al. J Clin Invest 1996; 98:2018-26
VEGF-Signalweg
1989 erste Berichte ber DAG/PKC-Aktivierung im Endothel
bei Diabetes
1992 selektive Aktivierung der PKC|-Isoform
1994 okulre VEGF-Konzentration bei PDR erhht
1994-95 LY333531 synthetisiert (Fa. Lilly)
1996 Normalisierung retinaler und renaler Funktion
im diabetischen Tiermodell nach LY333531
1997 Phase I Studien begonnen
1998 Phase II / III Studien begonnen
2003 erste Ergebnisse
Entwicklung des PKC-Inhibitors
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
Placebo 16mg/d 32mg/d
Diabetiker
Strung der retinalen Perfusion
Verbesserung der retinalen Perfusion
nach RBX beim Diabetiker
Aiello LP, et al. Diabetes 1999; 48:A19
Erste Ergebnisse der PKC Inhibitor Diabetic
Retinopathy Study (PKC-DRS)
Methode
252 Patienten mit schwerer NPDR (ETDRS 47B-53E)
Behandlungsgruppen: Placebo, 8mg, 16mg, 32mg RBX/d
Behandlungsdauer: 36-48 Monate
Erfolgsma: >3-Stufenprogression auf ETDRS Skala oder Panphotokoagulation
Ergebnisse:
1. Ereignisraten n. 42 Monaten



2. Patienten mit nachhaltigem Visusverlust n. 36 Monaten


3. Ereignisraten n. Untergruppenanalyse
(>2-Stufenprogression auf ETDRS Skala)
32% Risikoreduktion (p=0,048)


Placebo 8mg 16mg 32mg
55% 57% 72% 52%
Placebo 32mg
30% 19%
Placebo 32mg
72% 49%
Milton RC, et al. Diabetologica 2003; 46:A42
Erste Ergebnisse der PKC Inhibitor Diabetic Macular
Edema Study (PKC-DMES)
Methode
686 Patienten mit nicht klinisch signifikantem Makuladem (CSME)
Behandlungsgruppen: Placebo, 4mg, 16mg, 32mg RBX/d
Behandlungsdauer: 30-36 Monate
Erfolgsma: CSME oder fokale/grid Photokoagulation
Ergebnisse
1. Ereignisraten n. 36 Monaten



2. Ereignisraten n. Untergruppenanalyse (HbA
1c
<10%)
31% Risikoreduktion (p=0,019)




Placebo 4mg 16mg 32mg
55% 51% 53% 47%
Placebo 32mg
45% 31%
Aiello LP, et al. Diabetologica 2003; 46:A42
Schlufolgerung der PKC Inhibitor-Studien
RBX = oral verabreichbarer, vertrglicher Wirkstoff

kein signifikanter Effekt bezogen auf Zielvorgabe

Trend eines protektiven Effektes
Pharmakologische Behandlungsanstze der
diabetischen Retinopathie
Modulation von Wachstumsfaktoren
VEGF Inhibition (Macugen (Pegaptanib), Lucentis (Ranibizumab, rhuFab V2))
IGF-1 Inhibition (Sandostatin LAR (Ocreotide))
Prvention
Aldose-Reduktase Inhibition (Sorbinil, Ponarestat, Tolrestat)
Inhibition von AGE (Aminoguanidin, AGE-Rezeptoranatgonisten)
Antioxidanzien (o-Tocopherol)
ACE-Hemmer (Lisinopril); Angiotensin II Rezeptorantagonist (Candesartan)
Modulation des Extrazellulrmileus
V3 / V5 Integrin Inhibition (Cilengitide)
Matrixmetalloproteinase-Inhibition (Prinomastat)
Kortikosteroide (Triamcinolon, Anecortave, Fluocinolon)

Inhibition intrazellulrer Signalwege
PKC | Inhibition (Ruboxystaurin)
MAPK Inhibition (raf-1 Kinase Inhibitor)
Zusammenfassung
verschiedene pharmakologische Anstze, die in verschiedene
Stadien / Pathomechanismen der diabetischen Retinopathie eingreifen

bisherige Anstze entweder wenig wirksam oder mit Nachteil
der intraokularen Applikation verbunden
Live, so you can profit of some new discovery.
Elliot P. Joslin, 1898