BIOMARCADORES

Israel Ramos
Protemica y gnomica Junio 2011

Introduccin
El entendimiento global de la naturaleza de una enfermedad o de la respuesta a un frmaco depende de la integracin de diferentes disciplinas El uso de la gentica, protemica, epidemiologa y clnica para poder definir un fenotipo que nos de el perfil molecular de un proceso biolgico o de su modificacin por agentes externos es necesario. Los biomarcadores pueden ayudar al entendimiento de los procesos mencionados anteriormente y son el resultado de las investigaciones en las diferentes disciplinas mencionadas.

xito vs fracaso de la investigacin en nuevos frmacos

Existe un alto porcentaje de fracaso en las fases de desarrollo de nuevos frmacos. El xito depende de las predicciones que se hagan en el proceso de investigacin:
Seguridad Eficacia ADME .

Uno de los grandes avances en el proceso de investigacin fue la introduccin en fases tempranas de las determinaciones PK/PD. Qu ms podemos hacer?

Qu podemos hacer?
Buscar y ofrecer nuevas medidas que hagan que el proceso sea ms predictivo:

Alcanza la droga la diana teraputica?

Se traduce el tratamiento en un efecto clnico deseado?

Es la droga vlida solo para un sector de la poblacin (raza, sexo, ambiente, individuos)

Es txica, no segura

BIOMARCADOR:
Caracterstica que puede ser objetivamente medida y evaluada como un indicador de un proceso biolgico, patognico o de respuesta biolgica a una intervencin teraputica (frmaco, ciruga)

Definicones
BIOMARCADOR: Caracterstica que puede ser objetivamente medida y evaluada como un indicador de un proceso biolgico, patognico o de respuesta biolgica a una intervencin teraputica (frmaco, ciruga)

CLINICAL ENDPOINT: Una caracterstica o variable que refleja como el paciente se siente, funciona o sobrevive.

SURROGATE ENDPOINT: Es una medida de laboratorio o seal fsica que est directamente relacionada con como el paciente funciona, se siente o sobrevive y que sustituye a un clinical endpoint.

BIOMARCADORES EN INVESTIGACIN
El desarrollo de un biomarcador debe hacerse en paralelo con la bsqueda de nuevas drogas.

Se puede usar para elegir entre diferentes dianas teraputicas o descubrir nuevas as como predecir en fases tempranas seguridad, eficacia y alcance de la diana teraputica

BIOMARCADORES EN CLNICA
Seleccin de pacientes Seguimiento del efecto

Requisitos de un biomarcador
Preciso, con medidas repetibles y disponible a un coste aceptable

Fuerte asociacin con la enfermedad. Debe mejorar las medidas actuales

Su medicin debe ayudar a la toma de decisiones clnicas

Biomarcadores farmacogneticos o farmacogenmicos

Existen polimorfismos clnicamente significativos en el cdigo gentico que afectan a exones, promotores.que se traducen en diferencias entre individuos. Los SNPs pueden servir como biomarcadores de fenotipo para identificar pacientes con riesgo de tener una enfermedad o que puedan se beneficiados por una terapia frente a otra en cuanto no solo a eficacia si no seguridad. Cuantos ms SNPs estn definidos en un haplotipo ms precisa ser la definicin de la poblacin de pacientes.

Metabonmica y protemica
El uso de estas dos disciplinas tiene utilidad en diferentes mbitos:
Fenotipado diferencial de pacientes. Visin sobre enfermedades de necesidad no cubierta.

Deteccin de efectos txicos y beneficiosos.

En enfermos de artritis reumatoide (20 individuos) se han encontrado diferentes marcadores en comparacin con una muestra de poblacin sana (20).
Los enfermos presentaban:
Aumento de: Granulocitos, 1-antitripsina, 1-glicoprotena cida, ceruloplasmina Disminucin de: clulas CD8T , trasferrina

Biomarcadores en insuficiencia cardiaca

Estrs del miocito Inflamacin Proteina C reactiva TNF- Pptido natriurtico cerebral (BNP NT-proBNP Proadrenomedulina ST2 Nuevos biomarcadores Cromogranina

Fas (Apo-1)
Interleucinas 1,6,18 Estrs oxidativo Lipoprotenas

Adiponectina
Factor de crecimiento-diferenciacin 15 Osteoprotegerina Remodelado de la matriz extracelular Metaloproteinasas

Mieloperixidasa
Isoprostanos Dao miocrdico Troponinas T, I CK-MB Protenas especificas Miosin-Kinasa tipo I

Inhibidores tisulares de las metaloproteinasas

Pptidos procolgeno (PIP I, PIP III) Otros Cistatina C Amplio de distribucin de los Hemates

Nefrotoxicidad
Estudio piloto de la FDA y la EMA para encontrar biomarcadores de nefrotoxicidad. De 23 biomarcadores propuestos se seleccionaron 7 para estudios preclnicos de nefrotoxicidad.

Conclusiones
La necesidad de la introduccin de biomarcadores en la investigacin de nuevos frmacos ha quedado plasmada. El acceso a las nuevas metodologas desarrolladas por la genmica y protemica est haciendo posible avanzar rpidamente hacia un futuro mejor de medicina personalizada y xito en la liberacin de nuevos frmacos. A pesar de los grandes avances realizados en este campo todava queda mucho por hacer para encontrar biomarcadores que cumplan todos los requisitos necesarios para sustituir a los clinical endpoints.

Bibliografa
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